Трициклические органические монопероксиды и способ их получения
Иллюстрации
Показать всеНастоящее изобретение относится к области химии органических пероксидов, производных кетонов, конкретно к новому классу трициклических органических монопероксидов общей формулы I, где R1=алкил или 4-метоксифенил; R2=водород, бензил, незамещенный или замещенный алкил, при этом заместителями могут быть CN либо COOR3, где R3=алкил, и к способу их получения, заключающемуся во взаимодействии β,δ-трикетонов общей формулы II, где R1 и R2 имеют вышеуказанные значения, с пероксидом водорода в присутствии трифторида бора в среде диэтилового эфира. Полученные соединения содержат в своем составе один O-O фрагмент, один ацетальный и два монопероксиацетальных фрагмента. Они могут найти применение как инициаторы радикальной полимеризации непредельных мономеров, а также в медицине и фармакологии в качестве антипаразитарных средств. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 4 пр.
Реферат
Изобретение относится к области химии органических пероксидов, производных кетонов, конкретно к новому классу трициклических органических монопероксидов и к способу их получения.
Химия органических пероксидов насчитывает уже более ста лет (Baeyer, A; Villiger, V. Einwirkung des Caro'schen Reagens auf Ketone. Chemische Berichte, 1899, 32, 3625-3633; Baeyer, A; Villiger, V. Ueber die Einwirkung des Caro'schen Reagens auf Ketone. Chemische Berichte, 1900, 33, 858-864). На протяжении этого периода времени кетоны являются ключевыми реагентами в синтезе пероксидов благодаря своей доступности и легкости протекания реакции между углеродным атомом карбонильной группы и высоконуклеофильным атомом кислорода гидропероксидной группы (например, в пероксиде водорода). Пероксиды, полученные из кетонов, производятся в многотоннажном количестве и широко используются как инициаторы радикальной полимеризации непредельных мономеров (Ullman's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Elvers, В., Hawkins, S., and Russey, W., Eds., VCH: New York, 1995, 5th ed.).
В последние десятилетия к химии органических пероксидов, в особенности циклического строения, наблюдается значительный всплеск интереса со стороны медицины и фармакологии вследствие обнаружения у них высокой антималярийной (Jefford, C.W. Peroxidic antimalarials. Adv. Drug Res. 1997, 29, 271-325; O'Neil, P.M.; Posner, G.H. A medicinal chemistry perspective on artemisinin and related endoperoxides. J. Med. Chem. 2004, 47, 2945-2964; Dong, Y. Synthesis and Antimalarial Activity of 1,2,4,5-Tetraoxanes. Mini-Reviews in Med. Chem. 2002, 2, 113-123) и антигельминтной активности (Keiser, J.; Xiao, S.H.; Tanner, M.; Utzinger, J. Artesunate and artemether are effective fasciolicides in the rat model and in vitro. J. Antimicrob. Chemother. 2006, 57, 1139-1145; Keiser, J.; Utzinger, J.; Tanner, M.; Dong, Y.; Vennerstrom, J. L. The synthetic peroxide OZ78 is effective against Echinostoma caproni and Fasciola hepatica. J. Antimicrob. Chemother. 2006, 55, 1193-1197; Keiser, J.; Xiao, S.-H.; Dong, Y.; Utzinger, J.; Vennerstrom, J. L. Clonorchicidal properties of the synthetic trioxolane OZ78. J. Parasitol. 2007, 93, 1208-1213). Интерес к получению инициаторов радикальной полимеризации и лекарственных препаратов стимулирует развитие методов синтеза пероксидов, в которых карбонильные соединения, их производные и пероксид водорода (Н2О2) играют ведущую роль как стартовые реагенты.
Анализ научно-технической и патентной литературы за последние сто лет демонстрирует, что количество публикаций, связанных с получением пероксидов в реакции H2O2 с монокетонами исчисляется тысячами (Žmitek, К.; Zupan, M.; Iskra, J. α-Substituted organic peroxides: synthetic strategies for a biologically important class of gem-dihydroperoxide and perketal derivatives. Org. Biomol. Chem. 2007, 5, 3895-3908). Так, например, известны моноциклические дипероксидные соединения, содержащие в молекуле два пероксидных О-О фрагмента и/или моноциклический трипероксид, содержащий в молекуле три пероксидных О-О фрагмента, которые получают взаимодействием монокетонов с Н2О2 (Kharasch, M.; Sosnovsky, G. Structure of Peroxides Derived from Cyclohexanone and Hydrogen Peroxide. J. Org. Chem. 1958, 23, 1322-1324) и трипероксиды (Story, P.; Lee, В.; Bishop, С.; Denson, D.; Busch, P. Macrocyclic synthesis. II. Cyclohexanone peroxides. J. Org. Chem. 1970, 35, 3059-3061) по следующей схеме (1):
Публикаций, связанных с получением пероксидов в реакции Н2О2 с дикетонами, насчитывается несколько. Например, известны бициклические органические дипероксиды, содержащие в своей молекуле два пероксидных O-O фрагмента, которые получают взаимодействием дикетона с H2O2 в присутствии серной кислоты (Terent'ev, A.O.; Borisov, D.A.; Chernyshev, V.V.; Nikishin. G.I. Facile and Selective Procedure for the Synthesis of Bridged 1,2,4,5-Tetraoxanes; Strong Acids As Cosolvents and Catalysts for Addition of Hydrogen Peroxide to β-Diketones. J. Org. Chem. 2009, 74, 3335-3340) по следующей схеме (2):
В литературе описан всего один пример трициклического органического пероксида, содержащего в своей молекуле три пероксидных O-O фрагмента и который получают взаимодействием триацетилметана с Н2О2 в присутствии в качестве катализатора серной кислоты (Rieche, A.; Bischoff, С.; Prescher, D. Alkylperoxyde, XXXV. Peroxyde des Triacetylmethans „Triacetylmethanperoxyd" Chemische Berichte, 1964, 97, 3071-3075) с выходом 18% по следующей схеме (3):
Сложность использования ди-, три- и поликарбонильных соединений в реакциях пероксидирования обусловлена фундаментальной проблемой синтеза пероксидов из карбонильных соединений и Н2О2 -селективностью этих реакций (образуется смесь различных пероксидов).
Задачей настоящего изобретения является создание новых трициклических органических пероксидов и разработка способа их получения.
Поставленная задача достигается новым классом трициклических органических монопероксидов общей формулы (I):
,
где R1=алкил или 4-метоксифенил; R2=водород, бензил, незамещенный или замещенный алкил, при этом заместителями могут быть CN либо COOR3, где R3=алкил, содержащих в своем составе один O-O фрагмент, один ацетальный и два монопероксиацетальных фрагмента, и способом их получения, заключающимся во взаимодействии β, δ-трикетонов общей формулы II:
,
где R1 и R2 имеют вышеуказанные значения,
с пероксидом водорода в присутствии трифторида бора в качестве катализатора в среде диэтилового эфира.
Процесс получения трициклических органических монопероксидов (I) проводят в при комнатной температуре (15-25°С) в течение 0.5-2 часов и мольном соотношении β, δ-трикетон II:трифторид бора:пероксид водорода 1:(5-20):(1-5).
Процесс протекает по следующей схеме (4):
В результате реакции трициклические пероксиды I получают с выходами от 30 до 80%.
До настоящего времени новый класс трициклических органических монопероксидов общей формулы I не был описан в литературе и не был получен.
В настоящем изобретении удалось показать, что фундаментальные органические соединения - β, δ-трикетоны могут реагировать с Н2О2; в результате происходит селективная сборка нестандартных трициклических пероксидов, содержащих в своем составе всего один O-O фрагмент (а не два, как следовало ожидать на основании данных работы Terent'ev, A.O.; Borisov, D.A.; Chernyshev, V.V.; Nikishin. G.I. Facile and Selective Procedure for the Synthesis of Bridged 1,2,4,5-Tetraoxanes; Strong Acids As Cosolvents and Catalysts for Addition of Hydrogen Peroxide to β-Diketones. J. Org. Chem. 2009, 74, 3335-3340; схема 2). Полученные трициклы по своему строению (в отличие от приведенных в схемах 1-3 структур) необычны также тем, что содержат один ацетальный и два монопероксиацетальных фрагмента. По своим химическим свойствам предлагаемые в заявке трициклы отличаются от соединений с родственными структурными фрагментами (ацетали и монопероксикетали) тем, что в водном спирте в кислых условиях в присутствии Н2О2 они являются стабильными; не подвергаются дальнейшему пероксидированию, гидролизу или алкоголизу.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами, не ограничивающими его объем.
Пример 1. Получение 3а-бензил-3,6,7а-триметилгексагидро-3,6-эпокси[1,2]диоксоло[3,4-b]пирана (I).
К раствору 3-ацетил-3-бензилгептан-2,6-диона (II) (0.3 г, 1.15 ммоль) в Et2O (4 мл) при перемешивании и температуре 10-15°С прибавляют эфирный (с=1.547 моль/л) раствор H2O2 (1.0 моль Н2О2/1 моль II) и раствор BF3·Et2O (2.0 г, 0.014 моль) в Et2O (1 мл). Перемешивают при 20-25°С в течение 1 часа. К реакционной массе добавляли смесь CH2Cl2:петролейный эфир=1:1 (10 мл), затем добавляли NaHCO3 до рН 7.0. Осадок отфильтровывают. Фильтрат сушат над Na2SO4, фильтруют, удаляют растворитель в вакууме водоструйного насоса. Продукт 3а-бензил-3,6,7а-триметилгексагидро-3,6-эпокси[1,2]диоксоло[3,4-b]пиран I выделяют хроматографией на SiO2 с использованием элюента петролейный эфир - этилацетат с увеличением доли последнего от 0 до 40 объемных процентов. Получают белые кристаллы 3а-бензил-3,6,7а-триметилгексагидро-3,6-эпокси[1,2]диоксоло[3,4-b]пирана I с выходом 65% (0.207 г, 0.75 ммоль). Тпл=94-95°С. Rf=0.37 (ТСХ, ПЭ:ЭА, 5:1). 1Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl3), δ: 1.38 (с, 3Н, СН3ССН2), 1.42 (с, 6Н, СН3), 1.61-1.90 (м, 4Н, CCH2CH2C), 2.86 (с, 2Н, CH2Capoм), 7.15-7.32 (м, 5Н, СНаром). 13С ЯМР (75.48 МГц, CDCl3), δ: 16.1 (СН3), 18.9 (СН3СС), 24.7 (СН3ССН2), 30.9 (СН2ССН3), 36.8 (CH2Capoм), 51.7 (СН2ССН2), 93.7 (ОС(СН2)O), 107.5 (ОС(СН3)О), 126.8, 128.1, 131.2 (СН), 136.4 (СН2Саром). Вычислено (%): С, 69.54; Н, 7.30. Найдено (%): С, 69.64; Н, 7.25; C16H20O4.
Пример 2. Получение 3-(4-метоксифенил)-6,7-а-диметилгексагидро-3,6-эпокси[1,2]диоксоло[3,4-b]пирана (I).
К раствору 3-(4-метоксибензоил)гептан-2,6-диона (II) (0.3 г, 1.14 ммоль) Et2O (4 мл) при перемешивании и температуре 10-15°С прибавляют эфирный (с=1.547 моль/л) раствор Н2О2 (5.0 моль H2O2/1 моль II) и раствор BF3·Et2O (0.9 г, 0.006 моль) в Et2O (1 мл). Перемешивают при 20-25°С в течение 2 часов. К реакционной массе добавляли смесь CH2Cl2:петролейный эфир=1:1 (10 мл), затем добавляли КаНСО3 до рН 7.0. Осадок отфильтровывают. Фильтрат сушат над Na2SO4, фильтруют, удаляют растворитель в вакууме водоструйного насоса. Продукт 3-(4-метоксифенил)-6,7-а-диметилгексагидро-3,6-эпокси[1,2]диоксоло[3,4-b]пиран I выделяют хроматографией на SiO2 с использованием элюента петролейный эфир - этилацетат с увеличением доли последнего от 0 до 40 объемных процентов. Получают белые кристаллы 3-(4-метоксифенил)-6,7-а-диметилгексагидро-3,6-эпокси[1,2]диоксоло[3,4-b]пирана I с выходом 30% (0.095 г, 0.34 ммоль). Тпл=89-90°С.Rf=0.52 (ТСХ, ПЭ:ЭА, 2:1). 1Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl3), δ: 1.55 (с, 3Н, СН3ССН2), 1.61 (с, 3Н, СН3ССН), 1.68-1.82 (м, 4Н, ССН2СН2С), 2.64 (с, Н, СН), 3.80 (с, 3Н, ОСН3), 6.90 (д, 2Н, СНаром, J=8.8 Гц), 7.49 (д, 2Н, СНаром, J=8.8 Гц) 13С ЯМР (75.48 МГц, CDCl3), δ: 12.5 (СНСН2), 17.9 (СН3), 24.8 (СН3ССН2), 29.3 (СН3ССН2), 50.5 (ОСН3), 55.3 (СН), 95.8 (ОС(СН2)O), 105.6 (ОС(Саром)О), 106.5 (ОС(СН3)О), 113.9 (СНаром), 124.7 (Саром), 128.1 (СНаром), 160.5 (СаромОСН3). Вычислено (%): С, 64.74; Н, 6.52. Найдено (%): С, 64.73; Н, 6.75; C15H18O5.
Пример 3. Получение этил 3-(3,6,7а-триметилгексагидро-3,6-эпокси[1,2]диоксоло[3,4-b]пиран-3а-ил)пропаноата (I).
К раствору 3 этил 4,4-диацетил-7-оксооктаноата (II) (0.3 г, 1.11 ммоль) Et2O (4 мл) при перемешивании и температуре 10-15°С прибавляют эфирный (с=1.547 моль/л) раствор H2O2 (2.5 моль H2O2/1 моль II) и раствор BF3·Et2O (3.2 г, 0.022 моль) в Et2O (1 мл). Перемешивают при 20-25°С в течение 0.5 часа. К реакционной массе добавляют смесь CH2Cl2:петролейный эфир=1:1 (10 мл), затем добавляют NaHCO3 до рН 7.0. Осадок отфильтровывают. Фильтрат сушат над Na2SO4, фильтруют, удаляют растворитель в вакууме водоструйного насоса. Продукт этил 3-(3,6,7а-триметилгексагидро-3,6-эпокси[1,2]диоксоло[3,4-b]пиран-3а-ил)пропаноат I выделяют хроматографией на SiO2 с использованием элюента петролейный эфир - этилацетат с увеличением доли последнего от 0 до 40 объемных процентов. Получают белые кристаллы этил 3-(3,6,7а-триметилгексагидро-3,6-эпокси[1,2]диоксоло[3,4-b]пиран-3а-ил)пропаноата I с выходом 54% (0.172 г, 0.60 ммоль). Тпл=57-58°С.Rf=0.45 (ТСХ, ПЭ:ЭА, 2:1). 1Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl3), δ: 1.23 (т, 3Н, СН3СН2, J=7.0 Гц), 1.38 (с, 3Н, СН3ССН2), 1.46 (с, 6Н, СН3), 1.68 (с, 4Н, CCH2CH2C), 1.80 (т, 2Н, CCH2CH2COOEt), J=8.8 Гц), 2.50 (т, 2Н, CH2COOEt, J=8.4 Гц), 4.1 (кв, 2Н, OCH2, J=7.3 Гц). 13C ЯМР (75.48 МГц, CDCl3), δ: 14.2 (СН3СН2), 15.7 (СН3), 20.0 (CCH2CH2C(O)OEt), 24.6 (CH2CC), 26.5 (СН3ССН2), 29.4 (CCH2CH2C(O)OEt), 30.7 (CH3CCH2), 50.2 (CH2CCH2), 60.6 (ОСН2), 94.1 (ОС(СН2)O), 106.8 (ОС(СН3)О), 173.3 (C(O)OEt). Вычислено (%): С, 58.73; Н, 7.74. Найдено (%): С, 58.52; Н, 7.62; C14H22O6.
Пример 4. Получение 3-(3,6,7а-триметилгексагидро-3,6-эпокси[1,2]диоксоло[3,4-b]пиран-3а-ил)пропионитрила (I).
К раствору 4,4-диацетил-7-оксооктанонитрила (II) (0.3 г, 1.34 ммоль) Et2O (4 мл) при перемешивании и температуре 10-15°С прибавляют эфирный (с=1.547 моль/л) раствор Н2O2 (1.5 моль H2O2/1 моль II) и раствор BF3·Et2O (2.0 г, 0.014 моль) в Et2O (1 мл). Перемешивают при 20-25°С в течение 1.0 часа. К реакционной массе добавляют смесь CH2Cl2:петролейный эфир=1:1 (10 мл), затем добавляют NaHCO3 до рН 7.0. Осадок отфильтровывают. Фильтрат сушат над Na2SO4, фильтруют, удаляют растворитель в вакууме водоструйного насоса. Продукт 3-(3,6,7а-триметилгексагидро-3,6-эпокси[1,2]диоксоло[3,4-b]пиран-3а-ил)пропионитрил I выделяют хроматографией на SiO2 с использованием элюента петролейный эфир -этилацетат с увеличением доли последнего от 0 до 40 объемных процентов. Получают белые кристаллы этил 3-(3,6,7а-триметилгексагидро-3,6-эпокси[1,2]диоксоло[3,4-b]пиран-3а-ил)пропионитрила I с выходом 80.0% (0.26 г, 1.10 ммоль). Тпл=114-115°С. Rf=0.13 (ТСХ, ПЭ:ЭА, 5:1). 1H ЯМР (300.13 МГц, CDCl3), δ: 1.38 (с, 3Н, СН3ССН2), 1.47 (с, 6Н, СН3), 1.70 (с, 4Н, ССН2СН2С), 1.79-1.90 (м, 2Н, CCH2CH2CN), 2.55-2.65 (м, 2Н, CH2CN). 13С ЯМР (75.48 МГц, CDCl3), δ: 12.9 (CH2CN), 15.6 (СН3), 20.5 (СН2СС), 24.5 (CH2CH2CN), 28.1 (СН3ССН2), 30.5 (СН3ССН2), 50.2 (СН2ССН2), 94.3 (ОС(СН2)O), 106.2 (ОС(СН3)О), 119.5 (CN). Вычислено (%): С, 60.24; Н, 7.16; N, 5.85. Найдено (%): С, 60.36; Н, 7.22; N, 5.87; C12H17NO4.
Предлагаемые в настоящем изобретении трициклические органические монопероксиды содержат в своей структуре циклический пероксидный фрагмент, который обеспечивает антипаразитарную активность этого класса соединений, которые в дальнейшем могут найти применение в медицине в качестве антипаразитарных средств.
Кроме этого, трициклические органические монопероксиды являются эффективными инициаторами полимеризации виниловых мономеров, поскольку содержат пероксидный фрагмент, и были испытаны для полимеризации в массе метилметакрилата, метилвинилкетона и стирола при температуре от 50 до 140°С для получения полимеров с количественным выходом по следующей схеме (на примере стирола):
1. Трициклические органические монопероксиды общей формулы I: ,где R1=алкил или 4-метоксифенил; R2=водород, бензил, незамещенный или замещенный алкил, при этом заместителями могут быть CN либо COOR3, где R3=алкил.
2. Способ получения трициклических органических монопероксидов общей формулы I по п.1, заключающийся во взаимодействии β,δ-трикетонов общей формулы II: ,где R1 и R2 имеют вышеуказанные значения с пероксидом водорода в присутствии трифторида бора в среде диэтилового эфира.
3. Способ получения трициклических органических монопероксидов общей формулы I по п.2, отличающийся тем, что процесс проводят при комнатной температуре и мольном соотношении β,δ-трикетон (II): трифторид бора: пероксид водорода 1:(5-20):(1-5).