Способ получения фенилпиперазинпроизводных 1,3,4- оксадиазолилфенола или их кислотно-аддитивных солей

Патент 1001856

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОПИ.САНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советски к

Социаиистйчесиик рес ублни (11), 100! 856

{61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 12.02. 81(21) 3241898/23-04 (5!) М. Кл.

C 07 D 413/12

С 07 0 271/10 (23) Приоритет - (32) 13.02.80

Ьеудвретвеикый кемитет

СССР гв делам изееретеиий и открытий (31) P 3005287.0 (33) ФРГ (53) САДК 547. 793. . 4 (088. 8), Опубликовано 28.02.83. Бюллетень М 8

Дата опубликования описания 28.02 .83

Иностранцы

Петер К.Тиме, Альбрехт Франке

Леманн и Иозеф Грис (ФРГ) тт.,, итер Метткй;:;.:Ханс с ф.»»

»., (72) Авторы изобретения тер

Иностранная Фирма

"БАСФ А " (ФРГ) {7! ) Заявитель. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕНИЛПИПЕРАЗИНПРОИЗВОДНЫХ

1,3,4-0КСАДИАЗОЛИЛФЕНОЛА ИЛИ ИХ КИСЛОТНОАДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых фенилпиперазинпроизводных 1,3,4-оксадиазолилфенола общей формулы

3 вЂ” Ж

p3 - р

/ ц / II} о,,» вЂ” ъ7 у и2 1о

0Н где R - водород или низший С -С -ал. кил, R вЂ” водород, галоген, низший

С -С,1-алкил или низший С "

4 М

С -алкокси, или их,кислотно-аддитивных солей, которые могут найти применение для лечения гипертонии, 1, 3,4-0ксадиазолил-2-остаток может находиться относительно эфирной, группы в положении о, м или и, при-. чем предпочитается положение м.

В качестве алкильных-остатков

R с 1-4 атомами углерода, которые могут быть неразветвленными или разветвленными, следует назвать метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил и трет".бутил. Предпочитаемыми зла» чениями для R являются водород и метил.

Заместитель R может находиться относительно заместителя пипераэина в фенильном кольце фенилпипераэина в положении о, м или и.

В качестве атомов галогена применяют фтор,,хлор, бром и йод, причем фтор и хлор предпочитают ц положении и или м.В качестве низших алкоксиостатков следует назвать метокси-, этокси-, пропокси- и иэопропоксиос таток, причем предпочитают метокси- и этоксиостаток в. положении о.

Известен способ получения аминопроизводных 2-метил-5-(2-оксистирил)

- 1,3,4-тиадиазола взаимодействием 2"

-метил-5-1,2-(2,3-апокси-пропокси)-стирил (- 1,3,4-тиадиазола с амином

56 4 ческого углеводорода, такого как бензол > или алкилбензола, такого как толуол или ксилол, или насыщенного алифатического углеводорода, такого как гексан, гептан или октан, низшего алифатического кетона, такого как ацетон, метилэтилкетон или метилиэобутилкетон, диалкилформамида, такого как ди метил- или диэтилформамид, диметилсульфоксида, или в присутствии воды, или в смесях названных растворителей.

Предпочитаемыми растворителями при реакции взаимодействия эпоксида формулы (11), например 2,3-эпоксипропоксифенил- 1,3,4-.оксадиаэолов, с фенилпиперазином формулы (W) являются низшие спирты, в частности этанол или изопропанол, при чем реакцию вэаимодей ствия 6 предпочтительно проводят при 50-120 С и нормальном давлении.

Полная реакция взаимодействия зависит от температуры реакции и обычно завершается в течение 2-15 ч, Про дукт реакции можно получить известным образом, например путем фильтрации ипи отгонки разбавителя или растворителя из реакционной смеси. Очистку полученного соединения осуществляют обычным образом, например путем перекристаллизации из растворителя, перевода в кислотно-аддитивное соединение яяи колоночной хроматографии.

Соединения-формулы (1 ) по изобретению имеют у второго углерода алифатической боковой цепи центр хиральности и их получают в виде рацематов, которые можно разделить известными методами, например путем образования диастереомерных солей посредством оптически активных вспомогательных кислот, таких,как дибензоилвинная кислота, камфер-10-сульфоновая кислота, дитолилвинная кислота или 3-бром-камфер-8-сульфоновая кислота, на оптически активные антиподы.

3 10018 в среде растворителя при температуре от комнатной до 100 С 1).

Цель изобретения - получение новых производных 1,3,4-оксадиазола, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения фенилпиперазинпроизводных 1,3,4-оксадиазолилфенола общей формулы (1 ) производ- 1В ное 1,3,4-оксадиазолил-2-фенила обшей формулы

О вЂ” OH вЂ” А где R имеет указанные значения, 36 в присутствии растворителя при температуре кипения реакционной смеси с последующим выделением целевого про-, дукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.

Реакцию взаимодействия проводят при температурах от 10 до 120 С, т.е. при комнатных или повышенных температурах, предпочтительно от 50 до 12(f С в частности от 90 до 120 С. Реакцию взаимодействия можно провести при атмосферном давлении или в закрытом сосуде при повышенном давлении.

Исходные соединения можно непосредственно подвергать реакции взаимодействия, т.е. без прибавления разбавителя или растворителя.

Однако реакции взаимодействия це" лесообразно проводить в присутствии инертного разбавителя или раствори- . теля, например низшего спирта с 1-4

$0 атомами углерода, такого как метанол„ этанол или пропанол, предпочтительно иэопропанол или этанол, низшего насыщенного диалкиловсго эфира, простого диапкилгликолевого эфира или проСтого циклического эфира, такого как диэтиловый эфир 1,2-.диметоксиэтан, тетрагидрофуран или. диоксан, аромати где R" имеет указанные значения, А - остаток -СН-СН

x I )

О под вер гают взаимодей ст вию с фенилпиперазином общей формулы

Полученные соединения переводят в кислотно-аддитивную соль физиологически совместимой кислоты. Обычно в качестве физиологически совместимых неорганических кислот применяют, например, соляную, бромистоводородную фосфорную или серную кислоты, а в качестве органических кислот - щавелевую, малеиновую, фумаровую, молочную, винную,"яблочную, лимонную, аа лициловую, адипиновую или бензойную кислоты, 5 10018

Кислотно-аддитивные соли получают, как правило, путем перемешивания свободного основания или его раствора с соответствующей кислотой или ее растворами в оргайическом растворителе, например, низшем спирте, таком как метанол, этанол или пропанол, или низшем кетоне, такам как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон, или простом эфире, таком как ди. 40 этиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, Для лучшего выделения кристаллов можно применять и смеси названных растворителей; кроме того, можно полу :ить фармацевтически совмести- И мые водные растворы кислотно-аддитивных соединений -производных фенилпиперазинила общей формулы (1) путем растворения свободного основания общей формулы (1 ) в водном кислотном щ растворе.

Предлагаемые соединения и их физиологически совместимые кислотноаддитивные соли. пригодны в качестве лекарств с понижающим кровяное дав- 25 ление действием .для лечения гипертониии.

Понйжающее кровяное давление действие испытывают на крысах. В качестве вещества для сравнения служит Зв

Токсичность

M 50

° - Я

О.д.

Терапевти ческая широта

Понижающее кровяное дав ление действием ЭД

203

Соединение

Предлагаемое

8,55

0,022 I

0,0754

0,00840

0«0333

0 0195

0,0716

2540

56,2

2850

215

2,51

25600

215

22,50

6730

224

8300

2490 12

178 .

2,64

19 20

О, 189

362

1,00

Урапидил

На;:крысах, уретановый наркоз, введение; внутрибркыинно.

Относительное действие, урапидил 1,00.

Мышь, введение: внутрибрюшинно.

ЛД 50

ЭД 203

2., 34.

Примечание: 1.

56 d гипотензивное средство урапидил (6- 3- 4- (2-метоксифенил}-1-пиперазинил)-лропил -1,3 диметилурацил.

Для исследования применяют самцов крыс штамма Sprague-Йан1еу весом

220-280 r, находящихся под уретановым наркозом (1,78 г/кг внутрибрюшинно). Кровяное давление измеряют в крови в сонной артерии. Введение вещества осуществляют внутривенно в яремную вену..

В качестве ЭД 203 исследуют дозы, (мг/кг), которые содействуют 203-оиу понижению кровяного давления.

Кроме понижающего кровяное давление действия, исследуют острую токсичность (ЛД 50, мг/кг) у групп 10 самок мышей ЯМРИ весом 22-27 r npu внутрибрюшинном введении. Терапев" тической широтой .является частное от деления ЛД 50 на ЭД 203.

Предлагаемые соединения обладают сильным понижающим кровяное давление действием (см. таблицу).

Из таблицы следует, что действие предлагаемых соединений в 2,5-22,5 раз выше, чем действие сравнительного вещества - урапидила. Терапевтическая ширина в 13 раз больше, чем ширина урапидила

7 1001856 8

Новь!е соединения можно применять в виде обычных галеновых препаратов в твердом или жидком виде, например, в виде таблеток, капсул, порошка, гранулятов, драже или растворов. Их можно получить известным образом.

При этом действующие начала можно перерабатывать с пригодными галеновыми вспомогательными веществами, такими как тальк, гуммиарабик, сахароза, лактоза, крахмал хлебных злаков или кукурузный крахмал, стеарат магния, альгинаты, трагант, каррагенаты, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, водными или безводными носителями, смачивателями, диспергаторами, эмульгаторами и/или консервирующими средствами. Полученные таким образом препараты содержат действующее начало обычно в количестве

0,001-99 "вес.3.

Предпочитаемые составы представляют собой препараты, пригодные для орального введения. Такими видами

10 препаратов являются, например, таблет 2з ки, пленочные таблетки, драже, капсулы, пилюли, порошки, растворы, суспензии или препараты с замедленным выделением действующего начала в течение длительного периода времени. щ

Применяют также парентеральные составы, такие как растворы для инъекции. Далее в качестве составов следует назвать, например, и суппозитории.

Соответствующие таблетки можно получить, например, посредством перемешивания действующего начала с известными вспомогательными средствами, например инертными разбавителями, такими как глюкоза, сахар сорбит, „ маннит, поливинилпирролидон, карбонат кальция, фосфат кальция или молочный сахар, средствами набухания, например, кукурузным крахмалом или альгиновой кислотой, связывающими средствами, такими как крахмал или желатина, веществами придающими скользкость, например стеаратом магния или тальком, и/или средствами для достижения описанного замедления действия препарата, такими как карбоксиполиметилен, карбоксиметилцеллюлоза, ацетатфталат или поливинилацетат.

Таблетки могут также состоять из нескольких слоев.

Соответственно этому можно получить драже путем покрытия полученных аналогично таблеткам ядер обычно применяемыми для покрытия драже средствами, такими как коллидон или шеллак, гуммиарабик, тальк, окись титана, сахар. При этом оболочка драже может состоять из нескольких слоев, причем мож но употреблять вышеупомянутые в связи с таблетками вспомогательные вещества.

Растворы или суспензии с действующими началами могут дополнительно содержать улучшающие вкус средства, такие как ванилин или апельсиновый экстракт. Кроме того, они могут содержать суспендирующие вещества, содержащие карбооксиметилцеллюлозу натрия, или консервирующие средства, например и-оксибензоаты. Капсулы, содержащие действующие начала, можно получить,. например, перемешиванием последних с инертным носителем, таким как молочный сахар или сорбит, и за ключением в желатиновые капсулы. Пригодные суппозитории можно получить, например, посредством перемешивания с предвиденными для этого носителями, например нейтральными жирами или полиэтиленгликолем, или их производными е

Дозировка предлагаемых соединений зависит от возраста, состояния и веса пациента, а также от вида препарата. Как правило, суточная доза действующего начала составляет 5-100, предпочтительно 10-80 мг, Получение исходных соединений.

Пример 1. Орто-1,3,4-оксадиазолил-2-фенол.

90 г (0,6 моль) гидразида салициловой кислоты и 355,2 г (2,4 моль) этилового эфира ортомуравъиной кислоты нагревают 22 ч при температуре дефлегмации. Избыточный этиловый эфир ортомуравьиной кислоты. отгоняют, и твердый остаток перекристаллизовывают из этанола. Получают 62,9 г бесцветного кристалла (64,71 от теории); т.пл, 112- 113о С.

Пример II. Орто-(5-метил- 1,3,4

-оксадиазолил-2)-фенол.

90 r (0,6 моль) Гидразида салициловой кислоты и 388,8 r (2,4 моль) триэтилового эфира ортоуксусной кислоты нагревают в 500 мп н-пропанола

84 ч при температуре дефлегмации.

После охлаждения осадок отсасывают и перекристаллизовывают из толуола (петролейного эфира). Получают 47 г бесцветных кристаллов (26,7 от теории) т.пл. 74-76 С.

9 1001

Пример й. Мета-1,3,4-0ксадиазолил-2-фенол получают аналогично примеру 1. Получают 83 г бесцветных кристаллов (86 ь от теории); т.пл. 2152160 С

Пример lV. Иета-(5-метил-1, 3, 4-,оксадиазолил-2) -фенол получают аналогично примеру ll. Получают 94 г бесцветных кристаллов (89 ь от теории); т.пл. 174-17 С. io

Пример V. Пара-1,3,4-оксадиазолил-2-фенол получают аналогично примеру 1. Получают 87г бесцветных кристаллов (89,5 ь от теории); т.пл. 215ОС.

Пример Vl . Пара-(5-метил- 1, 15

3,4-оксадиазолил-2)-фенол получают аналогично примеру П. Получают 101 r бесцветных.кристаллов (964 от теории) т.пл. 232ОС.

П р и а е р VI.!. 2,3-Эпоксипропок- 26 си-2-(1,3,4-оксадиазолил-2)-бензол.

Аналогично примеру Vill получают

4,3 (554 от теории) светло-желтого масла, которое показывает ожидаемый

ЯИР-спектр: "Н-ЯИР (СОС1 ): d =8,5 2S (1 Н, оксадиазол-протон); К =7,08,0 (4 Н ь ароматические протоны);

3=4,2 (1 ill, сГ=3,4 (1 Н )Д =2,85 (2 Н4)для эпоксипропилпротонов.

П р и и е р Vill. 2,3-Эпоксипропок- зв си-2-(5-метил-1,3,4-оксадиазолил-2)-бензол.

Применяют 1,6 r гидрида натрия в .виде 554-ной суспензии в парафиновом масле (0,036 моль)в 70 мл безводного тетрагидрофурана и прибавляют по каплям 6,3 г (0,036 моль) орто-(5-метил-1,3,4-оксадиазолил-2)-фенола, растворенного в 50 мл тетрагидрофурана. Затем прибавляют по каплям 5 г (0,036 моль) эпибромгидрина, к реакционной смеси прибавляют 10 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты и перемешивают 32 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают

43 на 500 мл водного раствора хлористого натрия и несколько раз встряхивают диэтиловым эфиром, Соединенные эфирные экстракты высушивают безводным сульфатом натрия и концентрируют на

50 ротационном испарителе в желтое масло.

Посредством толуола/гексана получают

5,5 г (664 от теории) бесцветных кристаллов, т.пл. 38-40оС.

Вычислено, 4: С 62,1; Н 5,2, N12 1

Щ,М,О (232)

Йайдено, .- : С 61,6, Н 5,3, N .12,1

Пример 1Х. 2,3-Эпоксипропокси-3(1,3,4-оксадиазолил-2)-бензол.

856 10

Аналогично примеру Vill получают

4,2 г (533 от теории) бесцветных кристаллов, т.пл. 80-82 С.

lt р и м е р Х. 2,3-Эпоксипропокси-3-(5-метил-1,3,4-оксадиазолил-2)-бенI зол.

Аналогично примеру Vill получают

5,7 г (68 от теории) бесцветных кристаллов, т.пл. 56 С.

Пример Х1. 2,3-Эпоксипропокси-4-(1,3,4-оксадиазолил-2)-бензол.

Аналогично примеру Vill получают

5,4 г (694 от теории) бесцветных кристаллов, т.пл. 81-82 С. Вычислено, 4: С 60,6; Н 4,6; М 12,8

С„Н с! .! М (218)

Найдено, 3: С 61,2; Н 5,2; N 12,4

Пример Xll. 2,3-Эпоксипропокси.

-4- (5-метил-1, 3, 4-оксадиазолил-2)-бензол, о

Аналогично примеру Ч1!1 получают

5,9 г (714 от теории) бесцветных крис. таллов, т.пл. 65-67 С.

Получение предлагаемых соединений.

Пример 1. 1-! 2-(1,3,4-0ксадиазолил-2 )-феноксиД-3-14-(2-метоксифенил)-пиперазинил-1)-пропанол-2.

7,3 г (0,033 моль) 2,3-эпоксипропокои-2(1,3,4-оксадиазолил-2)-бензола из примера Vll и 6,4 г (0.,033 моль)

2-метоксифенилпиперазина нагревают в 50 мп этанола 17 ч при температуре дефлегмациы. Растворитель отгоняют на ротационном испарителе, и маслянистый остаток растBopRQT в хлористом метилене. Раствор три раза промывают

50 мп воды, высушивают сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют.

Получают 12,6 r (93 от теории) светло-желтого масла.

Из этанола/диэтилового эфира осаждают посредством эфирной соляной кислоты гидрохлорид (гигроскопический), . промывают изопропанолом и высушивают при 80 С в вакууме. Получают 49 r (293) бесцветных кристаллов; т.пл.129130 С.

Вычислено, Ф: С 54,7", Н 6„1, С1 10,9 .М 11,6; О 16,6

С Н2 !404 1 5 НС1 Н О (482 )

Найдено, ь: С 54,8, Н 6,7; С! 10,0>

N 11,8; О 16,5

Пример 2. 1- 2-(5-Иетил-1,3,4.

-оксадиазолил-2) -фенокси (-3!2-метоксифенил) -пиперазинил-1$-пропанол-2 получают аналогично примеру 1. Получают

3,1 г (201 от теории) бесцветных кристаллов, т.пл. 248-249оС.

856 12

Вычислено, 4: С 53>7» H 6,2, N11,4

« NpQ ° 1,5 НС!»1,5 Н О (492) аидено, i: С 53,2; Н 6,5, N !1,0

Пример 8. 1-«3-(1,3,4-0ксади азолил-2 ) -фенокси!- 3-(4- (3- мет оксифенил)-пиперазинил- 11-пропанол-2 получают аналогично примеру 1 в изопропаноле в качестве растворителв. Получают 6,6 г (40< от теории) бесцветных кристалов, т.пл. 208-209юС.

Вычислено, Ф: С 53,7, Н 6,2; N 11,4 N>q ° 1,5 НС! 1,5 Н О (492)

Найдено, 4: С 53,4; Н 6,4; N 11,3

Пример 9. 1- 13-(1,3,4-0ксадиазолил-2)-фенокси)-3-) 4-(2-этоксифенил)-пиперазинил- 1-пропанол-2 получают аналогично примеру 1 в изопропаноле в качестве растворителя.

Получают l3,4 г (79 . от теории) бесцветных кристаллов, т.пл..211-212 С.

Вычислено, Ф: С 55,4; Н 6,0, N11,3

Ц И„О, 2 НС! (497) найдено, 4: С 54,7; Н 6,3; N 11,0

Пример 10. 1-! 3-(5-Метил-1,3, 4- оксадиазолил-2)-фенокси 1-3.- C4-(2мето ксифенил -пи пер аз инил-1 )- пропа,нол-2 получают аналогично примеру

1 в изопропаноле в качестве растворителя. Получают ll,2 г (68,6ã. от теории) бесцветных кристаллов; т.пл. 205-206 С.

Вычислено, 4: С 55,5; Н 6,1; М 11,3>

С! 14,3

Г «Ц440д ° 2 НС! (497)

Райдено, Ф: С 55,4, Н 6,2", М 11,4

Cl 14,0

l1 1001

Вычислен.о, 4: С 59,9", H 6,3; С! j,6, М 12,2, 0 13,9

Щ,М®О„ЙС! (461)

Найдено, 3: С 59,0; Н 6,2, С! 7,7;

М 12,14 О 14,7 5

Пример 3. ll-(2-(1,3,4-0ксади азолил-2 ) -фенокси) -3- !(4-метоксифенил ) - пи пер ази нил-1 j- пропа нол-2, 8,1 г (0,037 моль) эпоксипропокси-2 (1, 3,4-оксадиазолил-2) -GeH3oaa из 1в примера Vll нагревают с,,7,1 г (0,037 моль) 3-метоксифенилпиперазинила в 100 мп изобутанола 1р ч при температуре дефлегмации. Переработку осуществляют аналогично примеру 1. И

Получают 11,1 г (624 от теории бесцветных кристаллов, т.пл. 126=128 С.

Вычислено, Ф: С 54,7; Н 5,8

С! 14,7, М 11,6

С Н О, Ц 2 НС! (438) 2о

Наидено, /: С 54,4, Н 6,2 Cl 12,2

М 11,9

Пример 4. 1- 2-(5-Метил-l,3;

4-оксадиазолил-2) -фенокси3-3-14-(3-ме-, таксифенил) -пиперазинил-1«-пропа- И нол-2 получают аналогично примеру 1. ,Получают 11,6 г (663 от теории) бесцветных кристаллов, т.пл. 201-202 С.

Вычислено, 4: С 5 1,8", Н 6,4; М !0,5

ЩщМ40„ 2 НС!" 2 Н О (533) зе

Найдено, 4: С 52,6; Н 6,4>N 10,6

Пример 5. 1-! 2-(5-Метил-1,3, 4-оксадиазолил-2)-фенокси)-3-(4-(3-хлорфенил)-пиперазинил- 1)-пропанол-2 получают аналогично примеру 3 ° Получают 6,6. г (403 от теории) бесцветных кристаллов т.пл. 115-117 С.

Вычислено, 4: С 52,7, Н 5,4, М 11,2

С! С1М, Од, 2 НСl (501)

Наидено, 3: С 52,4; Н 5,5, М 11,1

fl р и м е р 6. 1-$2-(5-Метил-1,3, 4-оксадиааолил-2) -»аиокси)-3 -(4 фторфенил) - пи пер ази нил-1)- пропанол-2 получают аналогично примеру 1 в изопропаноле в качестве растворителя °

Получают 6,6 r (413 от теории) бесцветных кристаллов, т.пл. 212-213оС

Вычислено, 3: С 54,4 Н 5,4; М 11, С! 14,6

С ЩАМ О 2 НСl (485)

Найдено, 3: С 54,1; Н 5,8; М 11,4

С! 14,3

Пример 7. 1-«.3-(1,3,4-0ксадиазолил-2)-фенокси)-3-«4-(2-метоксифенил)-пиперазинил-1«-пропанол-2 получают аналогично примеру 1 в этаИ ноле в качестве растворителя. Получают 3,6 r (223 от теории) бесцветных кристаллов, т.пл. 208-210 С.

Пример 11. 1-(3-(5-Метил-1, 3, 4-о ксадиазолил-2 ) -фено кси1-3-1 4- (3-метоксифен ил) - пиперази нил-Ц- пропвнол-2 получают аналогично примеру 1 в этаноле, свободное производное пиперазина выкристаллизовывают из реакционного раствора и отсасывают. Получают 10,1 г (724 от теории) бесцветных кристаллов, т.пл. 125- 127ОС.

Вычислено, Ф: С 65,1, Н 6,6; N13,2 < 04 (424) айдено, 4: С 64,9; Н 6,6; М 13,3

Пример 12. 1-! 3-(5-Метил-1,3, 4-оксадиазолил-2)-фенокси)-3-Р4-(2-это ксифенил) -пиперазинил-1Д-пропанол-2 получают аналогично примеру 1

B изопропаноле в качестве растворителя. Получают 14,6 (873 от теории) бесцветных кристаллов° т.пл. 200-202 С.

Вычислено, Ф: С 56,4; Н 6,3," N l l, С

С! 13 9

C g0p 2 НС! (511) 20

178

20 ,2

13 10018

Найдено, Ж: С 56,3; Н 6,3; М 11,1;

Cl 13,8

Пример 13. 1- 4-(1,3,4-0ксадиаэолил-2) фенокси)-3-$4- (3-метоксифенил)-пиперазинил-13-пропанол-2 полу- 3 чают аналогично примеру 1 в изопропаноле в качестве растворителя, причем свободное производное пиперазина непосредственно выкристаллиэовываот из реакционного раствора и отсасывают. 1в

Получают 12 г (98Ф от теории) бесцветных кристаллов, т.пл. 149-150 С.

Вычислено, 4: С 64,4, Н 6,4, и 13,6 (,Щ ) О (419)

Наидгно, i: С 64,1, Н 6 5; N 13,4 15

П р и ме р 14. 1-14- (1,3,4-0ксадиазолил-2)-фенокси)-3g-(4-фторфенил)-пиперазинил- 1)-пропанол-2 получают аналогично примеру 1 в изопропаноле в качестве растворителя, причем сво- 20 бедное .производное пиперазина непосредств(нно выкристаллизовывают из реакционного раствора и отсасывают. Получают ll,l r (813 от теории) бесцветных кристаллов» т,.пл, 226-228 С. 2З о

Вычислено, Ж: С 60,6, Н 6,1, М13,4

Гыфо Н20 (416)

1Гайдено, 4: С 60 ° 8> Н 6 4" и 1 2 4

Кроме того, получают следующие соединения по изобретению: 30

П р,и м е р I5. 1-13-(5-Метил-1,3, 4-оксади азолил-2 )-фено кси )- 3-1 4- (3 -хлорфенил)-пиперазинил-11-пропанол-2 (° 2 НС1); т.пл. I72-173ОС.

Пример 16. 1-) 3-(5-Метил-1,3, 4-оксадиазолил-2)-фенокси 1-3- !4- (2-хлорфенил)-пиперазинил-13-пропанол"2 (2 HCI» Н О}; т.пл, 216-218ОС.

Пример 17. l-f3-(I,3,4-0ксадиазолил-2) - фенокси !-3- 4- (2-хлорфенил}-пиперазинил-11-пропанол-2; т.пл. 130-132 С.

П р и м е- р !8. 1-! 3- (1,3,4-0ксадиазолил-2) -фенокси)-3-Г 4 (2,6-диметилфенил ) - пи пер ази нил-1 )-пропанол-2 (НС1}, т.пл . 222-223РС.

П р и и е р 19. 1- 3-(5-Метил-1,3, 4-оксадиазолил-2) -фенокси -3-(4- (2,6-диметилфенил) -пипераэинил-1)-пропанол-.2 (4HCI )," т.пл. 187-188вС.

Пример 20. 1$3 (5-Метил-1,34-оксадиазолил-2)-фенокси -3-14- (2,4 -ди мето ксифенйл )- пи перазинил-1 j-npona. нол-2 (2,5 НС14 0, Н 0); т пл. !95198 С.

Пример 21, 1-(3-(1,3,4-0ксадиазолил-2)-фенокси)-3-(4-(2,4-диметоксифенил}-пиперазинил- 1)-пропа" нол-2, т,пл. 144-147 С.

56 14

Пример 22. l-f3-(1,3,4-0ксади азолил-2 ) -фена кси - 3- (4-фенил- пи перазинил" 1)-пропанол 2, т.пл, 136"

138 С.

Пример 23. 1-13-(3-Метил-1,3, 4-ок садиазолил-2)-феноксиf-3 4-фе" нилпи пераэинил- - пропанол-2.

Пример 24. 1-Р-(5-Метил -1,3,4-оксадиазолил-2) -фенокси3-3-1,.4-ме- токсифенил)-пиперазинил-13-пропанол-2 т.пл. 166" 168оС.

Il р и м е р 25. 1- 4-(1,3,4-0ксадиазолил-2) -фенокси 3-3- 14- (2-метоксифенил}пиперазинил-1 j -пропанол-2 (2 НСI. Н,20), т.пл. 225ОС.

Пример 26. I-(4-(,3,4-0ксадиазолил-2 } -фено кси)- 3- (4- (2" хлорфенил) - пиперазинил- 13-пропанол-2 (2 HCI), т.пл. 249-251 С.

П р и и е р 27. 1-(4-(5-Метил-1,3, 4-о к сади азолил-2 ) -фено кси - 3 "P4- (2"

-метоксифенил) -пипераэинил -пропанол-2 (»соль щавелевой кислоты» Н О), т.пл. 162-163 С.

Пример 28. 1-$4-(5-Метил-1,3, 4-оксадиазолил-2) -фенокси1-3- !4-(3-метоксифенил ) -пи перази нил-1)-. пропаиол-2 (2,3 HC1> М 0) т.лл. 230 233 С

П р и и е р 23. I-f4-(1.,3,4-0хсадиаеолил-2)-Оеиоиси)-3-с4- (2,4-диметоксифенил) -пиперазинил-1)-пропанол-2 т.пл. 161ОС.

Препараты, которые получают обычным образом

l . Таблетки, содержащие, мг: а) Действующее начало фор.-„ мулы (I ) 5

Лактоза 200

Метилцеллюлоза 15

Кукурузный крахмал 50

Тальк 11

Стеарат магния 4 б) Действующее начало формулы Д), Лактоза

Авицель

Поливиниловый воск 6000

Стеарат магния

e) Дайствующее начало формулы (I ) 50

Поли вин илпирролидон 170

Полиэтиленгликоль !4

Оксипропилметилцеллюлоза . 40

Тал ьк 4

Стеарат магния 2

Действующее начало смачивают поливинилпирролидоном s 103-ном водном растворе продавливают через сито с отверстиями просветом 1,0 мм и высу1l 1001856 шивают при 50©С. Этот гранулят перемешивают с полиэтиленгликолем (средний мол. вес 4000), оксипропилметил. 1 1 р1 целлюлозой, тальком и стеаратом магния и прессуют таблетки по 280 мг.

2. Драже, содержащее, мг: т

О-daz-А

25 где и имеет укаэанные значения

А - остаток

Г вЂ” Н бН2

До нужного ко. личества

1,0 мл

Формула изобретения

Составитель Т.Раевская

Редактор Л.филь Техред Т. Фанта Корректор И.Шулла

Заказ 1462/78 Тираж 416 Подписное

8НИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Иосква„ Ж-35, Раушская наб., д ° 4/5

Филиал ППП "Патент". г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Действующее начало формулы g) 60

Лактоза 90

Кукурузный крахмал 60 16

Поли ви нилпирролидон 6

Стеарат магния 1

Сме с ь веще ст ва дей ст вующе го н а чала с лактозой и кукурузным крахмалом гранулируют с 84-ным водным раствором >s поливинилпирролидона через сито с отверстиями 1,5 мм высушивают при

50 С и еще раз продавливают через сито с отверстиями 1,0 мм. Полученный таким образом гранулят переме- zв шивают со стеаратом .магния и прессуют в ядра драже. Полученные ядра дра. же покрывают обычным образом оболочкой, которая главным образом состоит из сахара и талька.

3. Капсулы, содержащие, мг:

Действующее начало форму.лы (tj 5

Стеарат магния 2,0, Молочный сахар 19 3 зв

4. Раствор для инъекций, содержащий:

Действующее начало, мг 10

Хлорид натрия, мг 9

Дистиллированная во-, да, мп

Способ получения фенилпиперазин45 произ водны х 1, 3, 4-о ксадивзолилфе иола общей формулы (I ) где R - водород или низший С -С -алкил, 4

Рк - водород, галоген, низший

Q -Сд-алкил или низший С "С -алкокси, или их кислотно-аддитивных солей, эа ключающийся в том, что производное

1, 3, 4-оксади азолил-2-фенила общей формулы (П ) подвергают взаимодействию с фенилпиперазином общей формулы (l5) 1 где В имеет указанные значения, в присутствии растворителя при температуре кипения реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР Г" 816402, кл. С 07 D 285/121 1978.