Способ получения производных метаболитов витамина а

Способ получения производных метаболитов витамина а

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Саеез Советских

Социалистических

Республик

« >3 004350

{61)Дополнительное к авт. свид-ву—

{22) Заявлено 23 12 80 (?1) 3220212/23-04 сприсоединением заявки М{23) Приоритет—

Опубликовано 1ЫЗЯЗ ° Бюллетень М 10

Дата опубликования описания 15-03 ° 83

Р М К з

С 07 С 69/145

С 07 С 175/00

Государственный комнтет СССР ао дедам изобретений н открытнй (53)УДК 577.161 ° .1.07(088.8) (7?) Авторы изобретения

И. М. Яковлева, Л. А ° Вакулова, В. М. Жу

T. М. Филиппова, A. A. Жаров и Г. (7! ) Заявитель

Научнопроизводственное объединение "Вит (54) СПОСОБ НОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНБХ

ИКТАБОЛИТОВ ВИТАМИНА А (т.} Изобретение относитоя: к усовершенствованному способу "получения биологически активных веществ, структурно близких метаболитам витамина А, общей формулы где и означает СН ОСОСН3, СН2ОСН> или СООС Н5.

Витамин А широко используется в ждицинской практике и в сельском хозяйстве. Указаннтте соединения с где к СН20СОСН3, СН10СНЗ ° СООС2" 5 б

Z > K=35 s 65, Вьйсоды целевых продуктов не превышают 39-42% 11.

Недостатком известного способа является низкий выход целевых проокисленным циклогексеновым кольцом, структурно близкие метаболитам витамина А, могут найти применение в медицине и биологии.

Известен способ получения соединений ряда витамина A с модифициро.ванным циклогексеновым кольцом общей

Формулы (I) путем конденсации 4-(2.,6 0 диметил-6-этоксикарбонил-3-оксо-1циклогексен-1-ил)-3-бутен-2-трифенилфосфоний броьыда с соответствующим изопреноидным эфироальдегидом общей

Формулы (Й ), где R имеет указанные значения, в присутствии бутиллития

5 в каче ве конденсирущго агентами в среде высушенного тетрагидрофурана при 40 С в токе инертного газа. Процесс осуществляют по схеме:.0 . дуктов. Кроме того, в качестве конденсирующего агента в реакции Виттига используется сильно-щелочной .-агент - бутиллитий, что приводит к осмолению и распаду целевых соединений и протеканию побочных процессов.

1004350

Целью изобретения является повышение выхода целевых продуктов.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения произ водных метаболитов витамина A обшей формулы (!) путем конденсации

4-(2,б-диметил-б-этоксикарбонил-3оксо-1-циклогексен-1-ил)-3-бутен-2трифенилфосфоний бромида с соответствующим изопреноидным эфироальдеги дом общей формулы (I!) в среде орга10 нического растворителя в присутствии конденсирующего агента, процесс проводят при давлении 5000 — 14000 атм и температуре 60-80ОС с использованием в качестве конденсирующего аген-15 та окиси бутилена или окиси пропилена. кого растворителя используют тетрагиррофуран, хлористый метилен или окись 0 бутилена, или пропилена, или их смеси. Продукт реакции выделяют хроматосоединений достигает в этих условиях 82-94%.

Структура полученных соединений подтверждена методами УФ, ИК, ПМРи масс-спектроскопии, Пример 1. К раствору 0,296

4-(2,б-диметил-б-этоксикарбонил-3оксо-1-циклогексен-1-ил)-3-бутен-2трифенилфосфоний бромида в 3 мп окиси пропилена прибавляют 0,084 r

2Е, 4Е-б-ацетокси-4-метил-2,4-гексадиеналя (II) и выдерживают в тефлоновой и свинцовой ампулах при давлении 5000 атм и температуре 80 С 5 ч. о

Растворитель удаляют, остаток хроматографируют на колонке с 45 r силикаКак правило, в качестве органичесграфией на силикагеле, Выход целевых

25 г

35 геля. Элюируют системой гексан:эфир1г1. Получают 0,164 г (82%) ацетата 40

9Е, 92-9,13-диметил-7-(1,5-диметил1-этоксикарбонил-4-оксо-5-циклогексен-б-ил)-7,9,11,13-нонатетраен-15ола в виде смеси цис-транс-изомеров (35:65). 45

П р к м е р 2. Раствор 0,236 г

4-(2,б-диметил-б-этоксикарбонил-3оксо-1-циклогексен-1-ил)-3-бутеи-2трифенилфосфоний бромида и 0,056 r

2Е, 4Е-б-метокси-4-метил-2,4-гексадиеналя в 3 мл окиси пропилена выдерживают в тефлоновой и свинцовой ампулах при 5000 атм и 80"С 5 ч.

Растворитель удаляют, остаток хроматографируют на колонке с 40 r силикагеля. Элюируют системой reKcaH:ýÔèð5г4. Получают 0,126 r (85%) 9Е, 9215-метокси-9,13-диметил-7-(1,5-диметил-1-этоксикарбонил-4-оксо-5-циклогексен-6-ил) 7,9,11,13-нонатетраена в виде смеси цис-транс-изомеров (34гбб).

Пример 3. Раствор 0 590 r

4-(2,б-диметил-б-этоксикарбонил-3оксо-1-циклогексен-1-ил)-3-бутен-2трифенилфосфоний бромида и 0,186 r 65

2Е, 4F. — 5-этоксикарбонил-4-метил-2,4пентадиеналя в 3 мл окиси бутилена нагревают в тефлоновой и свинцовых ампулах при SO C и давлении 5000 атм

5 ч. Растворитель удаляют, остаток хроматографируют на колонке с 60 r силикагеля ° Элюируют системой гексан: эфир-4:5. Получают 0,332 r (83,2%)

9Е, 92-15-этоксикарбонил-9,13-диметил-7-(1,5-диметил-1-этоксикарбонил4-оксо-5-циклогексен-б-ил)-7,9,11, 13-октатетраена в виде смеси цистранс-изомеров (27:73).

Пример 4. Раствор 0,178 г

4-(2,6-диметил-б-этоксикарбонил-3оксо-1-диклогексен-1-ил)-3-бутен-2трифенилфосфоний бромида и 0,051 г

2Е, 4Е-5-этоксикарбонил-4-метил-2,4пентадиеналя в 1 мл смеси 1г1 окиси пропилена и хлористого метилена нагревают при 80 С и давлении 10000 атм в тефлоновой и свинцовой ампулах

30 мин. Растворитель удаляют, остаток хроматографируют на колонке с 18 r силикагеля. Элюируют системой гексан: эфир-4 5, Получают 0,113 r (94%)

9Е, 92-15-этоксикарбонил-9,13-диметил-7-(1,5-диметил-1-этоксикарбонил4-оксо-5-циклогексен-б-ил)-7,9,11, 13-октатетраена.

П.р и м е р 5. Раствор 0,535 г

4-(2,б-диметил-б-этоксикарбонил-3оксо-1-циклогексен-1-ил)-3-бутен-2трифенилфосфоний бромида и 0,150 r

2Е, 4Е-5-этоксикарбонил-4-метил-2„4пентадиеналя в 3,5 мл окиси пропилена нагревают в тефлоновой и свинцовых ампулах при 60 С и давлении о

14000 атм 15 мин. Растворитель удаляют, остаток хроматографируют на колонке с 50 г силикагеля. Элюируют системой гексангэфир-4г5. Получают

0,342 r (95,2%) 9Е, 92-15-этоксикарбонил-9,13-диметил-7-(1,5-диметил-1-этоксикарбонил-4-оксо-5-циклогексен-б-ил)-7,9,11-13-октатетраена.

Пример 6. Раствор 0,267 r

4-.(2,б-диметил-б-этоксикарбонил-3оксо-1-циклогексен-1-ил)-3-бутен-2трифенилфосфоний бромида и 0,076 г

2Е, 4Е-б-ацетокси-4-метил-2,4-гексадиеналя в 3 мп окиси пропилена нагревают в тефлоновой и свинцовых ампулах при 80 С и давлении 10000 атм

15 мин. Растворитель удаляют, остаток хроматографируют иа колонке с 40 r силикагеля, элюируют системой гексангэфир-1г1. Получают 0,169 r (94%) ацетата 9Е, 92-9,13-диметил7-(1,5-диметил-1-этоксикарбонил-4оксо-5-циклогексен-б-ил)-7,9,11,13нонатетраен-15-ола.

П р и-м е р 7. Раствор 0,200 г

4-{2,6-диметил-б-этоксикарбонил-3оксо-1-циклогексен-1-ил)-3-бутен-2трифенилфосфоний бромида и 0,048 r

2Е, 4Е-б-метоксикарбонил-4-метил-2Е, 4Е-гексадиеналя в 3 мл окиси пропиле1004350

30 О где и означает СН ОСОСН 3, СН20СН3 или СООСуН5, путем конденсации 4-(2,6-диметил;б-этоксикарбонил-3-оксо-,1-циклогексен-1-ил)-3-бутен-2-трифенилфосфоний бромида с соответствующим изопреноидным эфироальдегидом общей формулы

ОНО

40 где Н имеет указанные значения, rs среде органического растворителя в присутствии конденсирующего агента, отличающийся тем, что, с целью повнаения выхода целе45 вого продукта, процесс проводят при давлении 5000-14000 атм и темперамл туре 60-80 С с использованием в качестве конденсирующего агента окиси бутилена или окиси пропилена. ь50 2. Способпоп. 1, отличаю шийся тем, что в качестве органического растворителя используют тетрагидрофуран или хлористый метилен, или окись пропилена; или окись бутилена, .или их смеси, 55 Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Яковлева И. И. и др. XLV.

Синтез аналогов витамина A структурно близких его метаболитам.-Журнал

60 органической химии, 1980, т. 16, Р 11, с. 2289-2296 (прототип). с

ВНИИПИ Заказ 1788/29

Тираж 416 . Подписное

Филиал ППП "Патент",г.ужгород,ул,Проектная,4 на нагревают в 3 мп смеси 1:1 окиси бутилена и высушенного ТЕФ в тефлоновой и свинцовых ампулах при 80 С и давлении 10000 атм 10 мнн. Растворитель удаляют, остаток хроматографируют на колонке с 30 r силикагеля.

Элюируют системой гексан-эфир-5:4.

Получают 0,120 г 9Е, 92-15-метокси9,13-диметил-7-(1,5-диметил-1-этоксикарбонил-4-оксо-5-циклогексен-б-ил)—

7,9,11,13-нонатетраена °

Пример 8 (сравнительный).

Раствор 0,350 г 4-(2,6-диметил6-этоксикарбонил-3-оксо-1-циклогексен-1-ил)-3-бутен-2-трифенилфосфо ний бромида и 0,100 г 2Е, 4Е-б-ацетокси-4-метил-2,4-гексадиеналя в Змп окиси пропилена выдерживают в тефлоновой и свинцовой ампулах при 20ОC и давлении 5000 атм 5 ч. Растворитель удаляют, остаток хроматографируют на 80 r силикагеля. Элюируют системой гексан:эфир-1:1. Получают

0,120 r (51%) ацетата 9Е, 9Z-9,13диметил-7-(1,5-диметил-1-этоксикарбонил-4-оксо-5-циклогексен-б-ил)-7, 9,11,13-нонатетраен-15-ола.

Пример 9 (сравнительный).

Раствор 0,250 г 4-(2,б-диметил-бэтоксикарбонил-3-оксо-1-циклогексен1-ил)-3-бутен-2-трифенилфосфоний бромида и 0,059 г 2Е,4Е-б-метокси4-метил-2,4-гексадйейаля в 3 мл окиси пропилена выдерживают в те@лоновой и свинцовой ампулах при 20 С и о давлении 5000 атм 5 ч. Растворитель удаляют, остаток хроматографируют на 60 r силикагеля..Элюируют системой гексан:эфир-5:4. Получают 0,076 г (48%) 9Е,91-15-метокси-9,13-диметил7-(1,5-диметил-,1-этоксикарбонил-4оксо-5-циклогексен-б-ил)-7,9,11,13нонатетраена.

Пример 10 (сравнительный).

Раствор 0,420 r 4-(2,б-диметил-бэтоксикарбонил-3-оксо-1-циклогексен1-ил)-3-бутен-2-трифенилфосфоний бромида и 0,120 r 2Е,4Е-5-этоксикарбонил-4-метил-2,4-пентадиеналя в 3 окиси пропилена выдерживают в тефлоовой и свинцовых ампулах при 30 С давлении 5000 атм 5 ч. Растворител удаляют, остаток хроматографируют на колонке с 90 г силикагеля. Элюируют системой гексан:эфир-4:5. Получают

0,133 r (47%) 9Е,9Z-15-этоксикарбонйл-9,13-диметил-7-(1,5-диметил-1этоксикарбонил-4-рксо-5-циклогексенб-ил)-7,9,11,13-октатетраена.

Пример 11. Раствор 10,8 г

4-(2,б-диметил-б-этоксикарбонил-3оксо-1-циклогексен-1-ил)-3-бутен-2трифенилфосфоний бромида и 3,0 г

2Е,4Е-б-ацетокси-4-метил-2,4-гексади е еналя в 8 мл окиси пропилена нагревают в тефлоновой и свинцовых ампулах при 80 С н давлении 5000 атм 6 ч.

Растворитель удаляют, остаток хрома .тографируют на колонке с 200 г силикагеля, Элюируют системой гексан: эфир-1:1. Получают 6,8 r (93%) ацетата 9Е,9Z-9,13-диметил-7-(1,5-диметил-1-этоксикарбонил-4-оксо-5-циклогексен-б-ил)-7,9,11,13-нонатетраен10 15-ола.

Таким образом, преимуществами предлагаемого способа получения производ- ных метаболитов витамина A общей формулы (I) являются повышение выхода целевого продукта на 43-54%, возможность замены сильнощелочного конденсирующего агента на нейтральную алкилокись, что способствует большей устойчивости лабильных полиеновых соединений и практически позволяет исключить побочные продукты реакции..

Формула изобретения

1. Способ получения производных метаболитов витамина A общей формулы

25 СОСq

2 (X).