Производные 2-( @ -хлорэтилтио)-3-хлор-3-(3 @ - @ - хлорэтилтио-4 @ -хлор-4 @ -метилциклогексил)-пропановой кислоты, обладающие противоопухолевой активностью

Производные 2-( @ -хлорэтилтио)-3-хлор-3-(3 @ - @ - хлорэтилтио-4 @ -хлор-4 @ -метилциклогексил)-пропановой кислоты, обладающие противоопухолевой активностью

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Производные 2- р-хлорэтилтио)З-ХЛОР-З-

„Я1.) „„100733

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТЬНЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н АВТОРСИОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 3274512/04 (22) 16.02.Р1 (46) 23.04.92. Бюл. " 15 (71) Институт. биохимии АН ЛитССР .(72) Л.П. Растейкене, Л.В. Валавичене и В.И. Видугирене (53) 547.2?9 (08Р .Р) (56) Я.В. Валавичене и Л.П. Растейкене. Противоопухолевая активность и токсичность карбоксильных производных дихлорэтилсульфидов, Труды

АН ЛитССР, сер. В, 1974, т. 3.67. (54) ПРОИЗВОДНЫЕ 2-(P"ÕIIÎÐÝTÈJITÈO)3-хлОР-3-(3 -р-хлОРэтилтиО-4 -хлОР-

Изобретение относится к способу получения новых производних 2- (Pхлорэтилтио) -3-хлор-3- (3 -P-хлорэтилтио-4 -хлор-4 -метилциклогексил)"пропановой кислоты формулы Т

С СН СК1 CHCl — СН(СН СН1С1}-.КХ .

СН3

С1 где Х вЂ” 08, NHC611 èëè ОСН,, которые обладают противоопухолевой активностью и .могут найти примение в медицине.

Известные соединения из класса сульфидов, являюциеся ближайшими структурными аналогами соединений формулы I, например производные алкилтиохлорпропановой кислоты обц ей формулы К)R CC1-СН($СН СН С1)-СОХ где К, - Н, СН, К вЂ” СН, С И ;

Х вЂ” OH, ОС Я, NHC +COOC H, обла(jg)g С 07 С 323/22) А 61 К 31/095

I4 -МЕТИЛЦИКЛОГЕКСИЛ)-ПРОПАНОВОЙ

КИСЛОТЫэ ОБЛАДА)ОЩИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕ

Вой AKTIIIBHOCTblo (57) Производные 2"(P-хлорэтилтио)3-хпоо-3-(3 -Ь-хлорэтилтио-4) -хлорt

4 -метилциклогексил)-пропановой кис. лоты формулы

С СН СН1И СНП вЂ” СН(ЗСН СН С )-СОХ сн

Cl. где Х - ОН, УНС61-1. или ОСНОВ, обладаюц|ие противоопухолевой актив" ностью.

I дают недостаточно высокой противо" опухолевой активностью (торможение роста опухоли 3-5?ь) . Целью изобретения является расширение арсенала противоопухолевых средств.

Соединения формулы I получают взаимодействием соответствуюцего производного 3-(4 -метилциклогексен)

3)-ил)-акриловой кислоты с fb -хлор" этилсульфенхлоридом в дихлорметане при комнатной температуре. Выход це-. левых продуктов 93,5 " 97,24.

Пример 1. 0,01 моль 3 (4 " метилциклогексен"3 "ил)акриловой кислоты, полученной конденсацией

I малоновой кислоты с 4 -метилциклогексен-3 "овым альдегидом, растворяют в 40 мл дихлорметана и при комнатной температуре по каплям прибав- ляют 0,02 моль Р -хлорэтилсульфен3

10 хлорида в 10 мл дихлорметана. Реакционную смесь оставляют Hà 16 ч при комнатной температуре. По окончании реакции (исчезновение характерной окраски сульфенхпорида) растворитель упаривают в вакууме при комнат" ной температуре.

Получают 4, t6 г (97,2/) 2-(P-хлорэтилтио)-3-хлор-3-(3 -Pr-хлорэтилтиоl

4 -хлор-4 -метилциклогексил)-пропановой кислоты, Найдено,:, : С 39,40; Н 5,30. 14 27 4 2 2

Вычислено,1: С 39,27; Н 5,18.

П р и и е р 2, Анилид 2-(P-хлор" этилтио)-3-хлор-3-(3 -P-хлорэтилтио)4 -хлор-4 -метилциклогексил)-пропановой кислоты получают из анилида 3-! (4 -ме-илциклогексен-3 -ил)-акриловой кислоты аналогично примеру 1 в виде масла, которое при высушивании превращается в порошок. Выход

7,2 г (93,5Ъ).

Найдено,4: С 47,61; Н 5,16;

S 12,43; С1 ?7,50.

С °, Н27С14ИОЯ2

Вь= ислено,i: С 47,72; Н 5,40;

S 12,75; С1 28,17.

Спектр ПИР, м.д. 4,53 (СНС1)

1,73 (CH >), химические сдвиги протонов СН!> перекрываются химическими сдвигами протонов хлорэтилтиогрупп.

Пример 3. Иетиловый эфир

2-((-хлорэтилтио)-3-хлор-3-(3 -Pхлорэтилтио-4 -хлор-4 -метилциклогексил.l-пропановой кислоты получают из 3- (t -метилциклогексен-3 -ил) -ак-! риловой кислоты аналогично примеру Т в виде масла. Выход 5,6 r (96,6r).

Найдено,б: С 43,06; Н 5,21;

S 15,55; С1 32,49.

С 1 11 С140зБ g, Вычислено,/: C 40,74; Н 5,47;

S 14,50; С1 32,06.

Спектр ПМР, м.д.: 4,13 (СНС1), 3,77 (ОСН ) 1,75 (СН ), химические сдвиги протонов CHS перекрываются химическими сдвигами протонов хлорэтилтиогрупп.

Предлагаемые производные хлорэтилтиохлорпропановой кислоты, конк0733Я

Экспериментальные данные показывают, что более высокой токсичностью при введении однократных доз облада" ет кислота формулы I, а Жолее низкой ее анилид.

По отношению к карциносаркоме

Уокера все соединения формулы I проявляют почти одинаковую активность (торможение роста опухоли 97,99Р,9i, р<0,001). По отношению к саркоме 45 .более активной была кислота формулы I. На привитую РС-1 одинаково активно действуют анилид и метиловый эфир и менее активно сама кислотаi, формулы I. Все соединения достоверно уменьшают количество лейкоцитов.

Таким образом, новые соединения обладают высокой противоопухолевой активностью и могут. быть применены для лечения экспериментальных опухо" лей.

4 ре™о 2- (/5-хлорэтилтио) -3 хлор-3 (3 (- - хлорэтилтио 4 xslop-4 метилцикло»

I !! гексил) пропановвя кислота, ее анилид и метиловый эфир, в эксперименте на крысах показывают противоопухолевую активность °

Токсичность соединений определялась в опытах на интактных беспородных крысах-самках весом 100-120 r

Соединения нерастворимы в воде и вводились суспендированными в растительном масле внутрибрюшинно, Противоопухолевая активность новых соединений определялась на крысах с привитой карциносаркомой YDKe" ра, саркомой 45, саркомой N-1, лимфосаркомой Плисса и альвеолярным раком печени РС-1. Всего использоващ но 600 крыс.

Для прививки опухоли каждой крысе вводилось по 0,5 смз ?01-ной взвеси опухолевых клеток в физиологическом растворе. Лечение начинали

25 через 3-7 дней после прививки и продолжали ежедневно. в течение 10 дней, 0 действии препарата судили по весу опухоли в конце опыта. Результаты биологических испытаний приведены в таблице.

1007338

Терапевтическая

Изменение показателвй крови, Опухоль

Торможение роста

МПП мг/кг лл мг/кг лоза. лейко- гемоглоКиты бин

onvxoли, 0 эритроциты

98,8 (р(0,001) 50

-41,7 +18,1

) (pC0,001 ) (pC0,2) 0Н

-37,1 (p

М-1

Лимфосар" кома

Плисса

66,2 +42,3 -5?,8 (pC0,001)(pC0,ОО1) (pC0,О2) +39.7 (р(0, 001) 31,0

I5 (р(0,5) -4, 7

-9,7

9R,0 (pC0, 001)150 100 15

Карциносар кома

Уокера

Саркома 45

-59,4 -9,7 (ра0,001) 11НС,Н

10

97,9

100 . 70 . 10

Карциносаркома

Уокера

-52,7 -4,4 (рСО, 01) ОСН

Саркома 45

PC-1.П р и м е ч а н и е. МПД - максимальная переносимая доза

СоставительН. Данилович

Техред М.Nopгeнтaл Корректор А. Абру 1ар

Редактор Т. Йарганова

Заказ 2310 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, iK-ЗS, Раушская наб., д. 4/5!

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óærîðoö, ул. Гагарина,101

Кар Кино" саркона

Уокера

Саркоча 45

Альвеолярный рак печени гС-1

74,7 +25,7 (pc0,ОО1) (рс0,01

77,4 О (pC0, 001) 58.,0. -15,3 (pcn,nn1) )

65,5 (р(0, 01) (pC0,001)

54,0 -5,5 (pC0,О1)

67,8 (pcn,О1)