Способ получения производных 5/6-тиобензимидазола

Способ получения производных 5/6-тиобензимидазола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

xs1) С 07 О 235/30

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

« п.Р

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ

k ПАТЕНТУ » М ь 1 1« 1,, „.„ р,, е, ФЧ И

% — R1

НН

ВН вЂ” R

Еза (21) 2615450/23-04 (22) 10.05,78 (31) С1-1759/77 (32) 29.07.77 (33) BHP (46) 23.04.83. Бюл. и 15 (72) Чаба Генци, Деже Корбонитш, Пал Кишш, Эндре Палоши, Гергей Хейа, Дьердьнь Свобода, Габорне Чер, Тиборне Сомор, Дьердь Кермеци и Андраш Келемен (ВНР) (71) Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети

Термекек Дьяра PT (BHP) (53) 547.785.5.07(088.8) (56) 1. Патент США И 3929821, кл. 260-309.2, опублик. 1968. .(54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

5(6)-ТИОБЕНЗИМИДАЗОЛА общей формулы

R Ж

I где К - водород, или алкоксикарбонильная группа, в которой алкил с 1-4 атомами углерода; - водород, галоид, алкил с

1-6 атомами углерода, трифторметил или группа 0R, „„SU„„1014473 А где R - алкил с 1-4 атомами углерода, фенил или бензил;

R — алкил с 1-4 атомами углерода, циклоалкил с 5-7 атомами углерода, алкенил или алкинил с 3-5 атомами углерода, бензил, незамещенный фенил или замещенный одной или двуму нитрогруппами, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, дисульфид общей формулы где Р, и К имеют указанные значения, восстанавливают комплексным гидридом C металла возможно в присутствии кислоты Льюиса или щелочным металлом: в спирте, или сульфидом щелочного ме" талла в щелочной среде, или металлом, например цинком, в присутствии кислоты с последующими алкилированием соединением формулы R> Х, где R име- " ет указанные значения, Х вЂ” галоген, ««фЬ и выделением целевого продукта. «ф««

1014473

МНСЮОСН, 25

35

R2 где R, 50

Изобретение. относится к улучшенному способу получения производных

5(6 )-тиобензимидаэола, которые находят применение в качестве противогельминтных средств.

Известен способ (1 J получения производных 5(6 )-тиобензимидазола, таких как 5(6)-пропилтиобензимидазолил-2-метилкарбамат, 5(6)-фенилтиобензимидаэолил-2-метилкарбамат, взаимодействием

1„2-диамино-4-пропил- или 1.,2-диамино-4-фенилтиобензола с 1,3-бис (алкоксикарбонил)-S-алкилизотиомочевинами по Схеме

Недостатками способа являются многостадийность (7 стадий) синтеза исходных соединений, образование высокотоксичных продуктов (цианистый водород) в синтезе этих исходных соединений

Цель изобретения - упрощение процесса получения производных 5(6)-тио бензимидазола за счет использования более доступных исходных продуктов, синтез которых не сопровождается образованием высокотоксичных продуктов.

Поставленная цель достигается согласно способу получения производных 5(6)-тиобензимидазола общей формулы

:КН-R) ()

МН

45 водород или алкоксикарбо,нильная группа, в которой алкил с 1-4 атомами углерода; водород, галоид, алкил с

1-6 атомами углерода, трифторметил или группа 0R, где R - алкил с 1-4 атомами углерода, фенил или бензил; алкил с 1-4 атомами углерода, циклоалкил с 5-7 атомами углерода, алкенил или алкинил с 3-5 атомами углерода, бензил, незамещенный фенил или замещенный одной или двумя нитрогруппами, заключающемуся в том, что дисульфид общей формулы г >-ян-к1 ()

S МН где R и R> имеют укаэанные значения, восстанавливают комплексным гидридом

5 металла возможно в присутствии кислоты Льюиса, или щелочным металлом в . спирте, или сульфидом щелочного металла в щелочной среде или металлом, например цинком, в присутствии кислоты с последующими алкилированием соединением формулы К Х, где R3 имеет указанные значения, а Х - галоген, и выделением целевого продукта.

D р и м е р 1. 44,4 г 2-(метоксикарбониламино)бензимидазол-5(6)-илдисульфида растворяют в 800 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты. К полученному раствору добавляют при энергичном перемешивании в течение 1о

1,5 ч при 20-25 С в атмосфере азота

8 г боргидрида натрия. При добавлении первой порции восстановителя окраска раствора меняется на коричневую.

Через 2 ч к смеси добавляют раствор

24,6 r пропилбромида в 600 мл абсо лютного спирта и смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем реакционную смесь разбавляют 1 л воды, выпадающий в осадок продукт отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из н-пропанола. В результате получают 40,7 г (773) 5(6)-пройилтиобенэимидаэолил-2-метилкарбамата с т.пл. 214-215 С.

Пример 2. 4,4 г 2-(метоксикарбониламино)бевзимидаэол-5(6)-илдисульфида растворяют в 60 мл диметилформамида при нагревании. Затем раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют к нему в течение получаса в атмосфере азота при энергичном перемешивании порциями 0,8 г боргидрида натрия. Пропускание азота и перемешивание продолжают еще в течение полутора часа, а затем добавляют к смеси раствор 2,5 r пропилбромида в 50 мл спирта и перемешивают ее при комнатной температуре в течение 3 ч.

1П14ИЗ отстаивания выпадающий в осадок продукт отфильтровывают, промывают и высушивают. В результате получают

3,9 г (73,5i) 5(6)-пропилтиобензимидазолил-2-метилкарбамата с т.пл. 21221> С.

Il р и и е р 6. Готовят суспензию.

2,2 г 2-(метоксикарбониламино)бенз" имидазол-5(6)-илдисульфида в 20 мл спирта и добавляют к ней 1,2 мл триэтиламина, а затем 0,8 г меркапто- этанола, Смесь перемешивают в. атмос.-. фере азота в течение 5 ч.

Затем растворяют 0,56 г гидроокиси калия в 1О мл абсолютного спирта, добавляют 1,3 r пропилбромида и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение ?-3 ч, после чего разбавляют ее водой. В результате получают 1,4 r (534) 5(6)-пропилтиобензимидазолил-2-метилкарбамата,. т.пл. 211-213О С.

Пример 7. К суспензии 4,4 г

2-{метоксикарбониламино)бензимидазол-5(6)-илдисульфида в 100 мл горячего спирта добавляют раствор

11,2 r гидроокиси калия s 15 мл воды, а затем .в атмосфере азота добавляют порциями раствор 12 г кристаллического сульфида натрия в.15 мл воды. Продолжительность операции

30-45 мин. Затем к горячей реакционной смеси добавляют в течение 1015 мин приготовленный из 1,9 г анилина раствор хлорида фенилдиазония с добавкой ацетата натрия в качестве буфера. При этом происходит энергичное вспенивание, прекращающееся через 15-20 мин. Устанавливают рН смеси 6,5. Выпадающий в осадок продукт отфильтровывают, промывают и высушивают. В результате получают 3,2 г

60 5(6)-фенилтиобензимидазолил" .-2-метилкарбамата, т.пл. 243"С(разл,j..Il р и м е р 8. 2,2 г 2-{метоксикарбониламино) бензимидазол-5 (6) -илдисульфида растворяют в 60 мл горячей уксусной кислоты. Затем добавляют.к раствору в атмосфере азота порциями 0,8 г порошка цинка. После полного растворения цинка смесь спаривают в вакууме досуха. Остаток перемешивают в течение 1 ч в атмосфере азота с спиртовым раствором гидроокиси калия, Смесь фильтруют и к спиртовому раствору добавляют 1,3-пропилбромида. Смесь оставляют стоять в течение 2 и при комнатной

После этого смесь разбавляют 120 мл воды. Выпадающий в осадок продукт отфильтровывают, тщательно промывают водой и высушивают. В результате получают 4,9 г (92,53) 5(6) -пропилтиобензимидазолил-2-метилкарбамата с т.пл. 208-211 С. После перекристало лизации из н-пропанола т. пл. 2142«.Г с.

Il р и м е р 3. Процесс проводят аналогично примерам 1 и 2, но вместо и-пропилбромида используют аллилбромид, пропаргилбромид, бензилхлорид, 4-нитробензол или 2,4-динитрохлорбензол. В результате получают

5(6)-аллилтиобензимидазолил-2-метилкарбамат; 5(6)- 1пропин-2-илтио)бенз-. имидазолил-2-метилкарбамат; 5(6)-(бензилтио)бензимидазолил-2-метилкарбамат; 5(6)-(4-нитрофенилтио)- ю бензимидазолил-2-метилкарбамат; 5(6)†(2,4-динитрофенилтио}бензимидазолил-2-метилкарбамат.

Пример 4. Готовят суспензию

4,4 г 2-(метоксикарбониламино)бенз- 25 имидазол-5(6)-илдисульфида в 30 мл метанола и добавляет к ней раствор

1,12 г гидроокиси калия в 15 мл метанола. К приготовленному раствору в атмосфере азота при постоянном пе- зв ремешивании при 25 С добавляют в течение 30 мин порциями 2,5 г пропил. бромида и 0,6 г боргидрида натрия.

Смесь перемешивают в течение 3 ч, а затем разбавляют 50 мл воды. Выпада35 ющии в осадок продукт после отстаивания отфильтровывают, промывает и высушивает. В результате .получают 3 г сырого 5(6 )-пропилтиобензимидазолил-2-метилкарбамата с т.пл. 206208 С. Выход 574, после перекристал-о о о лизации из н-пропанола т.пл. 214215 С. Полученный продукт. идентичен продукту, полученному в соответствии с примерами 1 и 2.

I 45

П р и и е р 5. Готовят суспензию

4,4 r 2-(метоксикарбониламино)бензимидазол-5{6)-илдисульфида в 30,л метанола и добавляют к ней в атмосфере азота горячий раствор 1,2 r гидро50 окиси калия в 15 мл метанола. К полученному раствору добавляют в тече-. ние 30-40 мин 0,8 г боргидрида натрия. После 30 мин перемешивания к смеси добавляют 1,2 мл уксусной кислоты, а затем раствор 2,5 г пропилбромида в 10 мл метанола и перемешивание продолжают в течение еще 2 ч. Затем смесь разбавляют 50 мл воды. После

Т. па., С

Пример Й

11 Фтор

12 Хлор

13 Хлор

14 Хлор

15 Хлор

16 Хлор н "Пропил н-Пропил

Бензил

Аллил

Пропинил

Этил

17 Хлор .18 Бром

Циклогексил н-Пропил

19 Метил

20 Метокси

21 Бутил н-Пропил н-Пропил н-Пропил

252

22 Трифторметил н-Пропил

ВНИИПИ Заказ $044/68 Тираж 416 Подписное

Филиал ППП Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

5 1 температуре, разбавляют водой, выпадающий в осадок продукт отфильтровы" вают, промывают и высушивают. В результате получают 1,8 г (683) 5(6)

-пропилтиобензимидазолил-2-метилкарбамата, т.пл. 211-214 С.

Пример 9. 2,2 г 2-(метоксикарбониламино)бензимидаэол-5(6)-иядисульфида растворяют в 40 мл спирта содержащего 0,6 г гидроокиси калия, и к горячему раствору добавляют в течение 1 ч раствор 1 r глюкозы в

15 мл воды. Смесь выдерживают в течение 15 мин при температуре кипения, а затем фильтруют в атмосфере азота через друк-фильтр. Спиртовой раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют к нему 1„3 r пропилбромида. Через 3 ч смесь разбавляют 40 мл воды. Выпадающий в осадок продукт отфильтровывают, про-. мывают и высушивают, В результате получают 1,6 г (603) 5(6)-пропилтиобензимидазолил-2-метилкарбамата, т.пл. 210-213 С.

014473 6

Пример 10. Готовят суспензию 2,2 г 2т(метилкарбониламино)бензимидазол-5(6)-илдисульфида в 10 мл этанола, содержащего 1,6 г гидрооки% си калия, и добавляют к ней 2 r аминоиминометансульфиновой кислоты и

1 каплю спиртового раствора цетилпиридинийбромида (или гексадецилтрибутилфосфонийхлорида). Смесь выдерживают в течение 2-3 ч в атмосфере азота при температуре кипения, затем охлаждают до комнатной температуры и добавляют к ней 1,3 г пропилбромида.

Через 3 ч смесь разбавляют 40 мл во1З ды и устанавливают рН, равный 6. Выпадающий в осадок продукт отфильтровывают, промывают и высушивают. В результате получают 2,1 г (793) 5(6)-пропилтиобенэимидазолил-2-метилкар20 бамата, т.пл. 210-212 С ., Пример ы 11-22 ° Аналогично примерам 1-10 с использованием соответствующих исходных веществ получают соединения общей формулы Х (— метокси25 карбонил).

Данные приведены в таблице.

252-253

266-269

234-236

203-205

305-307

237-238

294-295

191-193

230-232 (.раэл.)

296-298

202-204.