1014474 - Способ получения октагидро- @ -пирроло-/2,3- @ /- изохинолинов в виде их рацемической смеси,циси транс- изомеров,в свободном виде или в виде соли

Способ получения октагидро- @ -пирроло-/2,3- @ /- изохинолинов в виде их рацемической смеси,циси транс- изомеров,в свободном виде или в виде соли

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Способ получения октагидро-1Н-пирроло 2 ,3 3изохинолинов общей формулы С& rs н RI где R - водород; . RI водород; (С -С }-апкип, пропенил , ацетил.или бензил; ЁЗ водород, ( )-алкил, циклопропил или фенил; 4 (C.f-C4)-aлкил, окси () -алкил, фенил, и-хлорфенил, п-( Сд ) -алкилфеноксиили Ki -хлорфенокси- ( )-оксиалкил,И -фторбензоил-()-алкил , ( )-алкоксикарбонилалкил , фенил- -И-метоксифенил-и-хлорфенилили дифенил- ( 0 7-алкил, пропенил, Сд- С -циклоалкилалкил , |М-фторфенилкарбоксамидэтил, Сэ -алканоилалкил, трицикло-3,3 .1f1 ,7 декан-1-ил-

СО103 СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСА ЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЙ

Фч с ц 1 и МФ

К ПАТЕНТУ свободном . виде о тличаюе,транс- изомеров, в или в виде соли, о шийся тем, что формулы соединение общей

С:

Ry 2

R4-У

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬГПФ (21) 2819251/ 3250149/23-04 (22.) 02 03.81 (23) 08.10.79 (31) 950947; 73813 (32) 13.10.78; t0.09.79 (33) 011А (46) 23.04.83. Бюл. и 15 (72) Лео Бергер и Гэри Ли Олсн (СВА) (71) Ф. Хоффманн-Ля Рош унд Ко, АГ (Швейцария) (53) 547.833 7.07 (088.8) (563 1. Вейганд К., Хильгетаг Г. Методы эксперимента в органической химии. И., "Химия", 1968, с. 413. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОКТАГИДРО-1Н-IlHPP0Jl052, 3-д)-ИЗОМИНОЛИНОВ В

ВИДЕ ИХ РАЦЕИИЧЕСКОЙ СМЕСИ, ЦИСИ.ТРАНС-ИЗОИЕРОВ, В СВОБОДНОИ

ВИДЕ ИЛИ В ВИДЕ СОЛИ. (57) Способ получения октагидро- 1Н-пирроло(2,3-ц)изохинолинов общей формулы где В„- водород, . В - водород; (С, вЂ”.С )-алкил, про.пенил, ацетил.или бензил;

Rg - водород, (С,,-С )-алкил, циклопропил или фенил, R4 - (C -С1)-алкил, окси (С -С )

-алкил, фенил, и -хлорфенил, и -(3g )вЂ”

-алкилфенокси- или и -хлорфенокси-(С2„.SU„„1014474 А зло С 07 D 471/04 // А 61 К 31/47

С ) -оксиапкил, и -фторбензоил-(С -С )-алкил, (С4-C ) -алкоксикарбонилалкил, фенил- -й-метоксифенил-И-хлорфенил- или дифенил- (C - )-алкил, пропенил, С4- С- -циклоалкилалкил, ,т1-фторфенилкарбоксамидэтил, С -алканоилалкил, трицикло-3,3,1,1вЂ” 3,7)-декан-1-ил-(2-оксоэтил)- С4-алкенилоксиалкил, фенилпропенил, феноксипропил, Й -метилпирролидинэтил, диметиламиноэтил,(4"морфолинил)этил, диоксипропил или(2,2"диметил- 1,3-диоксолан-4-ил)метил,"

Х - кислород или сера в виде их рацемической смеси, цис- и где R,<, R, И и Х имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где У - хлор или бром, R4 - имеет указанные значения и целевой продукт выделяют в виде их рацемической смеси, цис- и транс-изо. меров, в свободном виде или в виде соли.

1014474

10.09.79 при Я - ацетил;

Ц- фенил, Приоритет по признакам:

13. 10 78 при 9 -водород, (C< - C>)-ал .кил, пропенил, бензил;

Rq-водород,(С„-С )алкил,циклопропил;

Q- (C- -С, )-алкил, окси-(С - С6)-, -алкил, фенил, h "хлорфенил, И -(Q)-алкилфенокси, л -хлорфенокси-(С -С оксилалкил, и -фторбензоил-(C -С ) -ал кил, (С -С )-алкоксикарбонилалкил, фенил-и- ме то кс ифе нил-й- хлорфенил, дифенил- (С„-С4) -алкил, пропенйл- (С4-С ) -циклоалкилалкил, ХО;

Я4- фторфенилкарбоксамидзтил, (С )-алканоилалкил, трицикло-3,3,1,1-(3, 7 "декан-1-ил-2-оксоэтил-(C4)-алке" нилоксиалкил, фенилпропенил, феноксипропил, М -метилпирролидинилэтил, диметиламиноэтил,(:.4 морфолинил ) этил, диоксипропил и-(2,2-диметил- 1,3-диоксалон-4-ил)-метил, Х =5

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных соединений - октагидро-1Н-пирроло(2, 3- 1)изохинолинов, которые могут найти применение в медицине. 5

Известен способ алкилирования вто. ричных аминов галоидпроизводными алкилов t 1)

Цель изобретения - способ получения новых соединений - октагидро-1Н- 10

-пирроло(2, 3- ф)изохинолинов, обладающих фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается способом получения октагидро .1Н-пирроло(2,3. изохинолинов общей форму" 15 лы

R (Ц 2

Rg где Фq - водород, . 25

Rg - водород, (С -С ) -алкил, пропенил, ацетил, или бензил,"

Ry - водород, (С1-С )-алкил, циклопропил или фенил, 30

Ry - (С1-Cp)-алкил, oKGH-(С -Q-алкил, фенил, q -хлорфенил, И -. (С )

-алкилфенокси- или И -хлорфенокси- (С - С ) оксиапкил, и -фторбензоил- (С - С ) -алкил, (С1-С ) -алкоксика рбонилалкил, фенил-и-метоксифенил-и-хлор 35 фенил- или дифенил (С„-С4)-авкил, пропенил, (С4-С )-цилоалкилалкил, я-фторфенилкарбоксамидэтил, (C> )-anканоилалкил, (трицикло)-3,3,1,1-(3,7)

-декан- 1-ил(2-оксоэтил)-(С )-алкенилоксиалкил, фенилпропенил, феноксипропил, Н-метилпирролидйнэтил, диметиламиноэтил, (4-морфолинил )этил, диоксиропил или(2,2-диметил-1,3- ди,оксолан-4-ил)метил;

Х - кислород или сера, в виде их рацемической смеси, циси транс- изомеров, в свободном виде или в виде соли, заключающимся в том, что соединение общей формулы

3.,()

Ezi где R R R и Х имеют указанные

Фэ 2.Ф Э значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы (10 )

4 где Y - -хлор или бром, R - имеет указанные значения, и целевой продукт выделяют в виде рацемической смеси, цис- и трансизомеров, в свободном виде или в виде соли.

Пример 1 . Получение 3-этил-2-метил-6-(2-пропенил)-4,4а,5,6,7, 8,8а,9-октагидро-4а,8а -транс-1Н-пирроло(2,3-у)изохинолин-4-она, 3 101

Смесь из 0,470 r !2,03 моль) 3-этил-2-метил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-IH-пирроло1.2,3 - )изохинолин-4-она, 0,5 г (4,13 ммоль) аллилбромида и 0,85 г (6, 16 ммоль ) карбоната калия в 35 мл ацетона перемешивают при комнатной температуре в течение

2 ч и фильтруют. Фильтрат концентриру. ют и остаток (0,53 г)хроматографируют на колонке с окисью алюминия И степени активности с получением 0,40 г продукта, который обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода и получают гидрохлорид. Последний перекристаллизовывают из этанола-этилацетата с получением гидрохлорида названного соединения в виде белого вещества с т.пл. 214-217 С.

Элементный анализ:

Вычислено,i: С 64,24; Н 8,25;

N 8,81; С1 11,15.

С - Н 1М О НС1 0 5 НхО

Найдено, i: С 64,50; Н 8,48;

N8,,96,,Cl 11,37.

Пример ы 1а-22. Согласно способу, описанному в примере 1, из указанных 4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н-пирроло1 2,3g) изохинолин-4-она и галогенида получают соединения, приведенные в табл. 1. Данные спектрального анализа, полученные от каждого соединения, соответствуют их структуре. Точки плавления соответствуют свободному основанию или указанному гидрохлориду. Выделенные соединения представляют собой 4а, 8а-,транс-.изомеры.

Пример 2 . Получение 3-этил-2-метил-6-(2-окси-2-фенилэтил)-4, 4а,5,6,7,8,8а,,9-октагидро-4а,8а-транс- 1Н-пирроло(2,3-ф)изохинолин-4-она.

° . 0,83 г (3,58 ммоль) смеси 3-этил2-метил-4,4а,5,6,7,8;8а,9-октагидро-1H-пирроло 2,3-ф)изохинолин-4-она и 0,51 г (4,22 ммоль)окиси стирола в 25 мл метанола нагревают до температуры дефлегмации в течение 2,5ч, охлаждают и фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток хроматографируют на колонке из А лп п,а с получением 0,69 г сырого продукта. Перекристаллизацией иэ этилацетатаэтанола получают 0,195 г названного продукта в виде белого ",вердого вещества с т.пл. 218,5-220 С.

Элементный анализ:

Вычислено,<: С 74,97; Н 8,01; ч 7,95

4474

i22 Hg q 1 0

Найдено, : С 74,87; Н 7,92; 7,95

П р и и е р ы 2а-е. Согласно способу, описанному с примере 2, из указанных 3-этил-2-метил-4,4а 5, 6,7,8,8а,9-октагидро-1Н-пирроло $ 2, 3- изохинолин-4-она и эпоксида получают соединения, приведенные в

io табл. 2. Данные спектрального анализа, полученные от каждого соединения, соответствуют их структуре.

Точки плавления соответствуют свобод.---ному основанию или указанному гидроis хлориду. Выделенные соединения представляют собой 4а,8а-транс-изомеры.

Пример 3 . Разделение рацемического 3-этил-2,6-диметил-4,4а, 5,6,7,8,8а,9-октагидро-4а,8а-транс2о -1Н-пирроло(2,3-9) изохинолин-".-она.

1,20 r рацемического свободного основания, полученного по примеру

4, растворяют в метаноле и добавляют 0,74 г раствора d-(+)-винной

25 кислоты в метаноле. Затем раствор концентрируют и два раза перекристаллизовывают из метанола. Потом кристаллический d-(+)-тартрат обрабатывают гидроокисью аммония с освобождеgg нием свободного основания, которое затем обрабатывают безводным эфирным хлористым водородом с получением гидрохлорида. После двухкратной перекристаллизации из этанола и высушива35 ния при 80 С и под давлением 0,005 мм получают 0,15 г (-)-энантиомера в виде белого кристаллического вещества с т.пл. 240-245 С.

Вращение: /д. / " - 120,78 (с 0,81, о вода ) .

Элементный анализ:

Вычислено,1: С 62,70, Н 8,24; 9,75. - и".т2. " -" 0,25 НкО

Найдено,х: С 62,44; Й 8,33

1 9,67.

Иаточные растворы после кристаллизации «d.--(+)-тартрата обрабатывают гидроокисью аммония с освобождением свободного основания, которое затем

50 обрабатывают 0,46 г раствора Й-(-)-винной кислоты в метаноле. Раствор затем концентрируют и два раза перекристгплизовывают из метанола, превращают в свободное основание и гидрохло. рид описанным образом с.получением 0,10r (+)-энан;иомера в виде белого крис" таллического вещества с т.пл. ?40244 С. снабженную ответным рычагом, стальным решетчатым дном для нанесения ударов электрическим током и громкоговорителем для передачи слуховых раздражителей. Каждое испытание состоит из 15 секундного предупреждающе го сигнала (условный раздражитель), после которого следует сигнал такой же длительности, который сопровождается электрическим ударом (безусловный раздражитель: 1,0 мА 350 Ч.А.С).

Крысы могут прекратить испытание в любой момент нажатием на ответный .рычаг. Поступление ответа во время первоначального 15 секундного предупредительного сигнала заканчивает испытание до нанесения электрического удара и рассматривается как реакция избежания, в то время как ответ, поступающий во время нанесения удара рассматривается как реакция бегства.

Испытания повторяются через каждые

2 мин в течение 1-часового испытательного сеанса (30 испытаний на сеанс).

Дрессированные крысы надежно сохраняют свое исходное поведение, йаправленное на избежание электрических ударов (0-3 промахов на сенс). Соединения вводят крысам за определенное время до проведения испытаний, а именименно минимум 3-4 крысам на каждую дозу целой сериии доз. Во время проверочных сеансов крысам вводят только индифферентную основу препарата. Проверочный и испытательный сеансы чере" дуются в течение каждой недели, при-. чем каждое животное служит контролем для самого себя.

Сеанс разделяют на три последовательных 20-минутных отрезка (по 10 испытаний). В каждом отрезке подсчитывают сумму ответов, полученных от всех животных при заданной дозе.

Для каждого отрезка определяют число испытаний, в которых крысы

I не показывали реакции избежания (блокировка реакции избежания - БРИ ) или реакции бегства (блокировка реакции бегства - БРБ) с указанием максимального числа каждой реакции на дозу.

Это число выражается в процентах от общего числа испытаний в одном отрезке, Доза, необходимая для 50>-ой блокировки реакции избежания (БРИ 50), определяется с помощью линии perpecсии дозы по действию, составленной по методу наименьших квадратов. Самую низкую дозу, которой получают

20 -ную блокировку реакции бегства

S 1014474

Вращение: /с(! + 121,38О(с 0,44ь,1 вода ) °

Элементный анализ:

Вычислено,Ф: С 62,70, Н 8,24;

9,75 5

С gH @N O-НС1 0,25 HgO

Найдено, ь: С 63,02; H 8,20

9,88.

Пример 4 . Получение и -(2,3-этил- 4,4a,5,6,7,8,8а,9-октагидро2-метил"4-оксо-4à,8а-транс- 1Н-пирролоГ2,3-ф)изохинолин-б-ил(этил)-4-фторбензамида.

Названный продукт получают двухчасовым нагреванием 3-этил-2-метил-4;4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н-пирроло 2,3-ф)изохинолин-4-она и 1-(4-фторбензоил -азиридина в смеси бензола и метанола. Сырой продукт крис-. таплизуют из этанола с получением 20 белого твердого вещества с т.пл. 252253 С. Исходный азиридин получают из азиридина и хлористого и-фторбензоила и бикарбоната натрия в воде.

l1 р и м е р 5 . Ингредиенты для 25 изготовления капсул приведены в табл. 3 °

Прием изготовления. Действующее начало, лактозу и крахмал смесить в подходящем смесителе, измельчить щ в подходящей мельнице, смешать с тальком и стеаратом магния и подать в машину, изготовляющую капсулы.

Пример 6 . Ингредиенты для изготовления таблеток (прямое прессование) приведены в тал. 4.

Прием изготовления, Действующее наI чало, лактозу, авицель и модифициро-..ванный крахмал смешать 10- 15 мин в подходящем смесителе, добавить предва40 рительно смешанный стеарат магния и смешивать еще 4 мин и спрессовать в прессе.

Пример 7 . Ингредиенты для изготовления таблеток (влажное гранулирование) приведены в табл. 5.

Прием изготовления. Действующее начало, лактозу, модифицированный крахмал и предварительно желатиниро ванный крахмал смешать в подходящем смесителе, гранулировать с водой, высушить и измельчить, смешать со стеаратом магния и спрессовать в подходящем прессе.

Проведены биологические испытания полученных октагидро-1Н-пирроло (2, 3- )изохинолинов.

Например, дрессированных крыс помещают в экспериментальную камеру, 7 10144

1БРБ 20), считывают с диаграммы доза - действие. С помощью полученных значений составляют диаграмму, определяя процентное действие против логарифмического значения дозы. S

Предлагаемые антипсихотические вещества можно отличить от других видов лекарственных средств, действующих на поведение крыс в .описанных испытаниях, по более широкому рас- io стоянию между дозами, блокирующими реакцию избежания, и дозами, блокирующими реакцию бегства. Имеется существенная и весьма значительная . взаимосвязь между клинической действенностью антипсихотических лекарств с известными терапевтическими назна. чением и свойствами и их действенностью .в этих испытаниях. Следовательно, предлагаемые соединения формулы щ (I) можно применить для терапевтических целей дозами в пределах, соответствующих их действенности в указанных испытаниях

Если в качестве испытуемого вещест-у ва применяют гидрохлорид З-этил-2,6-диметил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро;-4а,8а-транс-1Н-пирроло1,2,3- )изохинолин-4-она, который показывает 0Л,, например, у мышей при дозе в 350 мг/

/кг перорально нейролептическая активность наблюдается при БРИ5ов

0,7 мк/кг перорально и 0,095 мг/кг подкожно. У (- 1-энантиом ра названного соединения нейролептическая активность наблюдается при БРИССО в

0,48 мг/кг перорально.

Аналогично, если в- качестве испытуемого вещества применяется гидрохлорид 2,3,6-триметил-4,4а,5,6,7,8, ю

8а,9-октагидро-4а,8а-транс-1Н-пирро(2, 3-ф) изохинолин-4-она, нейролептическая активность наблюдается при

БРИув 0,48 мг/кг перорально.

Аналогично, если в качестве испытуемого вещества применяется И-(2

3-этил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-2-метил-4-оксо-4а,8а-транс-1Н-пирро - ло(2,3-фиэохинолин-б-ил(зтил)-4-фторбензамид, нейролептическая активность

И наблюдается при БРИ, в 3,5 мг/кг перорально.

Аналогично, если в качестве испытуемого вещества применяется 3-зтил-2-метил"6-(4-)4-фторфенил-(4-оксобутил)-4,6а,5,6 7 8,8а,9-октагидро-4а,8а=транс-1Н-пирроло(2,3-р) изохинолин-4-он, нейролептическая актив74 8 ность наблюдается при БРИ, в

0,19 мг/кг перорально.

Аналогично, если в качестве испытуемого вещества применяется 3-этил2,6-диметил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-4а,8а-транс-1Н-пирроло(2,3- ) иэохинолин-4-тион, нейролептическая активность наблюдается при БРИ в

0,94 мг/кг перорально.

Соединения формулы (I) и их фармакологически совместимые соли обладают антипСихотическим действием,которое по своему качеству соответствует действиюгалоперидола, трифторперазина и молиндона, известных своими терапевтическими назначениями и свойствами. Таким образом, соединения формулы (1) в сочетании с антипсихотическими лекарствами известной действенности и надежности проявляют специфический тип активности.

Соединения формулы (1) и их фариакологически совместимые соли можно применять в виде обычных фармацевтических препаратов. Подходящие оральные единичные дозы колеблются в пределах 0,05-50 мг и подходящие суточные оральные дозы для теплокровных ,животных-0,001-10 мг/кг в сутки. Для каждого теплокровного животного, однако, специфические дозы и частота их приема могуть быть разными и определяются в зависимости от индивидуальной потребности и по профессиональному опыту лица, применяющего формулы (I1 или его фармакологически совместимую соль или следящего за их применением. Кроме того, . частота приема любой формы дозировки будет варьировать в зависимости от количества активного вещества, содержащегося в лекарстве, и от требований фармако. логической ситуации.

Для предлагаемого применения соединения формулы ($,.и их фармакологически совместимые соли перерабатывают в препараты, пригодные для орального или парентерального введения, причем применяют обычные инертные вспо" могательные лекарственные вещества, например в таблетки, суспензии, растворы и т.п. Кроме того, соединения формулы И) могут быть переработаны и введены в виде подходящих твердых или мягких капсул. Инертные вспомогательные лекарственные вещества, грименяемые для переработки соединений формулы (1 1 и их фармакологически совместимых солей а

9 1014474 l0 препараты, пригодные для орального растительные масла, камеди, полии парентерального введения, известны. алкиленгликоли и т.д.

К таким вспомогательным лекарствен" Кроме того, в состав препаратов ным веществам неорганического или ор можно включить еще и консерванты, ста ганического происхождения относятся, у билизаторы, смачиватели, эмульгаторы, например, вода, желатина, лактоза, соли, изменяющие осмотическоедавлекрахмал, стеарат магния, тальк,. ние, буферы и т.п.

1014474

1! е

lg I

:Т !

X 1

1 (1

IO 1

Е I

t- 1

1 а 1

1 g, 1

1 Х 1

Ф З а

I (О I

1 !

1 е а

Ф с е

С>.

Ф О> !

- 11

1- 1 е о

Ф Ф ах аз(с (хОХ

lg Е Д!

zmvz ((> (II

z х о о (m

z s

Х о с

О»

1 (() с х х о сС х о z (Ф

Z о

1Ф

:Г е е Ф с о е х с е е z

I-. I- Е

CO (! 11

m е и е с (" 0

Ф (C с е х

Q. Z

Ф >) Ф (Iм

СЧ

C) а ° л (-1 о

О м а М о л

I о

S I Х

1 .Ф

lg I ц О

Х t >S

lg I Е

I Z:

>X l

z ее вЂ” е (-1 Ф

Z 1 (Ф 1 v

E 1 S 0%0

Ф У

С> ЗО (О

I ,1

4»

t !

1 (М (»I ln а М

\О а

>.О CO (> т д

00 (n е (:>

С>! (ч Ln (>o

Я) а е, iО СО (>O (е> о

Ж (4 о х о

1 !

I а

I .Ф

1 X

1 O

I С:

1 (.с z

X (- о в а с о ! с с х

S S

1- =Т

>О !

1 и х

-о е 1

- 0 а ф lg ! CO

C; CO

Ф а

E O

I (X

1 о х

S х * о с е l, Х -

Л1 Z

1 X м с

1 Ф ю

1 1

С О

1- с

Ф X

К 1Я (»> 1!

z (ч

-u

О о с а о (z а

X a

I е с

I- 1

О со!

o (> -а. а z а х

C м О х -х х

-cvzo

1 Х l

° 1 (nm о

-а

lg Е (Х

-1 CO S CO Е

1 -Iсл

-о

Я О 1 о с о

E г-! (C»1 Iи -е(О хо а

1 !

I !

1 ! !

1 r

I е ! е

1 .

О 1 О

X S Х

1 C1 (» м m леов

>в ч вЂ” Р4

1 (.> z а о -1

11 lg Q .(>

Ф Ф а х (-. аs(o z

z o z c(; л с

zmuz л

C>I OO е-: О»

В (>О (Х>

a a л л л (Г-(и т = о

1014474

Г"

I м

Ф и Х

«ф <<<

<Ч 1z

< м

Ф и о

I c «I <Ч II

I»

Э C

С X

Е =т

): (I

L а

О I

X X I

Ф о «) l- 6) X I

<<<

)Э

«I

<<< II

<- >

0Ф

I I

«I

1 I

) Э

C «I

1 X a

I Q >з

О I

0 л

К 1

X 1

Э с

<ч

<ч м

-Ф

СО м о м л

9 л д л л

<ч л

М\

ОЪ <

О л л л

Г <<

СЭ О О л м

1 1 < о

X 1 X 1

С 1

1 <

1 Х 1 >Х I ..

1 Э 1 <

1 I M I

z ь.

I З I . 1

t I- I Э 1 с

Ф l OaE

I X < X I

I Э I

С< ЗО ()) I

С< л л

<ч л

М\ lA

<ч м со

° Я м 4

Х о

О дс

Х о

I М

1 х

С.) х

С>

O<. !

I е ) !

CL I

X t а

) I с с

З. 1 S

1- О

Ф Э

Хсх

X S

hl I» )Х

° A

) О О а

S mcZ

I- ° S

6 Ф <<< оооо е

Х "»IS-3 СО Y

-о

««л

I X

° l X

<О< Х

CQ I <)I

<-1 Э

< а

Э I

X 1

Z ) X

Э (<)I о

О 1 О

:л

О < а

1 I

I О

I X

1 а

I З

I л )

I К I

I Э У 1 а

I <О 1

1 I

I t

I I

1 1

I <<< I а

1 Э 1

< са)

I х а

1 Ф >) )

)- )I I

0 l.

<«сх* аооо

a )< а sw

l<< Х )-< 1 сО C О X м X

< вЂ”. -<ч О

< ) z

О1 л в л л л л х й. "о!

) м г

S )

1 О

<Ч 1

° с

:1 X

Е 1CL «I

I -Ф " <)<

I 0 ) CO

С «ОиОХ схсоахсoz

«)Х «) О < О х >лх ааs

<0 « l <- a г-<-

I iО «< l

a0 -<- -c < z

0 О <л Х ««м Х

-o z -с

&o «<» -сч о

I I N%Z: < LJZ л

3l 1

Ф J 1 а

Э х

m o

»»

3Ч 31

Ф с ! м Ф

30 О

C»I II

° б X 1

С 1 =Г I

3Q I Y I

30 1 30 1 ! 1 Э I а 1

В 1 1 1 \

X 3 Cl

Z 1 X 1

Ф m 1 .М! О1

С 1 С

О1 V! сХ 1:, 0 а

1 1 о

z z

1 Cl

1 М 3„

I Я 30

1 33,3 31

m I, 3l 1

Ф I

C 30 1

Xcl!

Ф W 1

1- I- I

0 1

t0 1

30 I

О 30

6) X 1

3-. о

1 1

1 1 30

1 t0 С

) Cl C

I Ф б C 30

1 X О.

t33 ü

3- .

1 о о

I, в 1

Ц I

Ф с

CD!

О1

СЧ

an ! м

С»3

-з. О л

00 м л м ъО CO

301 O

I X 1 Z 1 ! 3» 1 Ф 1

1 m 1 IX

Z 1 >Х

1 30 (30 I

I 1 M I

1 Е 11

I З I е

3 Z I С I

Ф Oae

1 X 1 X I

Ф g ° ! 1 ЗО

m CC3 Z

I 1 о

О3

С)

-Ф

tD о х

x a

1 1

I х

1 х

3»3

СЗ с4 х

Г) о х

Г)

3й х

I 1

° . I

I! t0

0 С о

1 30

S Ф I3 =У 6)

33> 30 I м

Ln о е м

CO л л

CO CO м е в м м м

CO л л

СО CIO

30! 137"

Ф Il

С z

=1 ю

Э 30

t0 30

3О 1 30 х с

m x 0i

I- 3- =Т

3 ) 0) 3Ч

-а. л

an (ч

М л л О CO ОО

33 1

3ю» х

С3

313

0 1

1 I

I 1

1 с-

1 Ct- 1

1 1

I !

1 а

Ф 1

X 1 а

1 С

3 X

Z3 33- ъО 30

Ф 1 С

XCS

3Ч I.- Q

° 333

К I 1 сХ Ф м3Ч е CL, л

Л30 30

3!О

Ч;3 Y

-О 303Л 1 -а.

-В1 О

30 -О*

-а- to cl m

-СО.IX a

-Ф "X I1 CO 1- 1

z о

О О

Ct3

S 1 тГ-,-3 Z

6 X

О 3 К пм О а

S C»3 S

С3 х С\ х с4 х

l3 х

О с с

Х X 1

О1-О

Cl Ф 1

IXX

X 1 S

3- 3Ч 3° 30

=Т 3 I

30 Км

3 .3 О. л

S t0 30 о со л л

0WcO

1- (Ч 3

СЧ X O

IР> 33

О z

CL t0 с а

X 1I 1

t0 30

I- CO л

О 30

3 - 1

О 1

1 Z

О 1 О

Я 63 а3 вЂ” 3 Z

S X

С 1 м1 О л сЧ .S! --3 Х <8

Э Ф

=) Э

e z о

Ф <е ! о

С0

IС9 с

Р Ъ

<М

)Ч

СО

1 О

СР4

4 ° ° 1. ° s sC

Е I

4 X I Э З l

x I a !

Ф 1

<0 Y I 1

Ф 1 <0 l 4

1- 1 g I I

Е l Ю Ч

X 1 <С 4 <0 т) z< a s

Э 1 Ф I Э

Ф о) L" e !

1 < I Z CL I

0 I О I 0l W I

CKI Х<1-I» I

О 1

С 1 I и s 0

I X X Z I CL) e 1

З<0ОЕ) S cCI1-c0X s

I 1

l °

I l 1 а O 1

I 1 eð 1

<0 С

1 а с 1

1 Э SC I сеz

Еаz

Эйэ! <-1-С

1014474

<"\

0l Z о

- < П <0

L э <С с z

=т

Э Ф сХ Е

«0

D СО

< Ф л

С:< б Ъ

ОЪ

CV D л ф

«ф л л m

<Ч

o x

« О

00 Оъ л

° Ф Ln

° Ф л (У1

CV л

С< л (Л< л

D .л сп х о о х

С) х о х о х о х о х. о х м х о!

<ч о а с с

X 1

I- O

<0 I

1 С (О X

=Т Э

О» 1 в

) e s О т с ) э

1 е 1 CC дФ 1

1 Z 1

1 е 1.е

s x

Е В

1 Л 4 т.! 1 !

1 1" 1 Э 1 т 1

I 4l 1 О дФ 1

1 Е 4 X 1

Э s

С<ЗО) I 4<3 4, 03 Z 1

l l

I 1

) !

1 l

1 1

I 1

1 <

I 1

I Ф<

I !

I 1

1 I

<<<

I <<

1 I

1 1

I 1

1 1 I

l .. 1

I CL <

1 ) 1 1

1 I

1 1

1 ° I

1 CL 1

I l

I I

1 I

I 1

I! !

I 1

1 CL I

Е 1

Z I! а I! I

1 I

1 1

1 I

1 1

z yLn

1 <0

<п <1 - л l »

Г Ъ 4)

° <

=тес

e<-x

CL h lI и

ct a

e z IСО L I

° <0 <0 оо <- со х ло<0

1 - 3 ъО <УЪ

0 О

0 mW а z а< вЂ”

z wz !

« О

x "z

-c4 z

< х

10 1 л У

Ln0 е

I <

ec7l 1 U

Рсс< cz a

-X

X <0 <0 сл <-co

0О0

О.zw аг- < а c)cz

z z! Я <

"0 х <ч х

Ф с

1 м m

m o

»,>

m. («4 11 х

1 м Ф

m o

m (4 ЛI I, л .I

1 X 1:, 1

4 X I, 1

Ю 1 Э Р

1 М t О 3 а в-» вЂ” в

C 1 m !

I X 1 CL 1.

4 63 I Э 1

О! СЕВ

Сt XCLI

1 О! ЭЪ!

I 4 I 1- I

I l I

1 1 и 4 О

1 X X X 4

I CLC5 4

1 ВС сm I

ЗФО(3 (33!-eX3

K о л- .

Ф K с z

& 5

Ф Ф а

m m

1О 1 е х с л.

Щ X Э

I- 1- =Г (9 (>3 Ю с о

1 1

l. I

QL3 1

1 I m@ !

I Ю а с

В Ф К 1

В C 6 X 4 х ах

) (33»"> Ф I

4 1 1» С t

М\

I (3

0 ъО

М\

С4

01 о со о л («4 (O

CO О СО СО

»- c). м м m

СО 0 о

СО О> м (> «

CO O о в м о (Ч СО л «« (O (O и х (; о х х (Ч

С> и о о

СВ

Г) 1 l ! I

3 1

1 1

I 1

1 3 1

4 (>C 13 a I

l- 1

I I

3 l

Ро

Cl рт

1 1

I . I ,! (> 1.

4 1

1 1

1 I

1 1 (fl х

С)

СВ х

С) 1 4

1 1»

» вЂ” вЂ” вЂ” х о

I 1 (Ч

I CC !

1 1

1 1»

1 I

1 I .е

I Се 1

1 1

> I

I 1

I I

I О. 1

ОО 1 1 1

m Ф х л и л

>О Ф СЧ

° I 1 Х

Ш1: О

""Ф а 1 ((3 " СХ

-Ф m x

1 СО Л о

CL с

1 (3

1 с r

z О

r чР m

1 о ((3 ъО

0 z

Сг вЂ” 1 X

О Ctr а с ам о

z x (4 z

1 X

>z о

Z 1i

u tло о с м и

» X

I Y

1 m I

I 1

I X 1

I CL I

I с

I 1

> 1 с

Ю л

% с о

Ct о а

l 1

I (>3 l ! X I

1 С

I m 1

I r I

3 m 4

1 4

1 >З ! З

1 Х I

1 I 1

pl Э 1

1 E I

I Э 1

С 4

1 в

X 1

Э 1

CK дФ 1

m х 1

l В

С 1

ОМВ

У л I ло! (O X 1

В !

О. 1

eu u (3 Х М

m o а 1

2 1- - Ф и 1

OmC сс>о z

Z «1X I- m (>3

С(Ъ -> 1

1034474

m z л

1-. С(Ъ Л1 1 щ ми

ÎO .-

° 1 П)

>я m»

1 1

P х м

О. 1 (М Z

С -а. (nz1хОС (-с-со

zmzt 0

-ufo az

m YФоаХ сО Ф X < z O

0 c m (a1 (Ч l I Z

1014474

21!.

1 м

ltt

Ф Ъ

I-. о 1ф с о х

I» б!Ъ с

0 т м

CFI

Ю слб

СЭ

C) ! 4 сч о

С«С л о л

CO .!б

« . «

;о л х :

° 41 .3

« л

Г.0

« л

Слб л -1. о л Щ К) л «« л чз м бЧ CV C4

« ° м

Я ° «л л

Г) х м х и

I 1 I м-: м! с м с х

I- X С

Ф! ХО коФа

e c бчсао

° xo0 б- 1- М е ело а !

Х о х m 0 о с! 14

О Ь !

Х Cl 1 X

CIt Q A X

O.X «!!

- с <ч о

1бх

1 с

X бX

1 а I

X I а I

Е: 1 !

О ъо

& с

X -Ф !

» л л б

I л ф щ

I- cO о «

-о е!

Г1 «Ф

«Щ е «О

-э фа

«00 бХ

00 бЧ

=г

°, в i

I I Х 1 б R 1 Ф Р °

° 1 X 1 а<

tб lа ° 1

lg l бб 1

I ф !

I» 1 Ф 1 1

1 а 1

«! ю-,г--т з I а

X I It;

Ф I В 1 Ф 1

1 f 1 С л 1

1=1!, ° б О! хО

1 аЗ О аО X ! ! б Я Э. I фО

I ф С 1

I L С i б Ф C б:

1 X X I

СфаХ

1 ФЪ Ф б, 1 I- 1» С 1

Е I O

1 X I X I е

I ф I Cthe 1

I X 1 >Х (ф 1 ф

I Х I

I З 1 1

I I- 1 Ф I х с а б ОДЕ!

I X I Й I! б Ф б 3 !!

a o

I б!) 1 Ю X

I l

I I

I - 1

I l

I 1

1 I

I б !

° б

1 бК I

I 1

I I

t I

1 I

I 1

«3

1 li ! I,<

t фЪ

t 0

1 б

I 1, l б

I б

Ф В

1 1

1 I

1 М

1 !ба ! I

1 t

l I

I % .1

I I

I l

I I

3 вЂ” вЂ” вЂ” -Ф л I

1 .Itt O 1 -Ф ° и X О ! -З. СО IX O. O Е -З., сч I - x 1- а х ао 1 а 1-! х

«!Il e X X

С Xlt-Ce С х1- -х -! - о

xвооех -х

О ««! - .е;. X

Omm I

Ф с, !

» м Ф

m o х

Ф К Х Е

23 О 4474

1 м

С0 л

Ф с е

1 м

1 т

1 м

Z о

3<а

:Г

Z о

1Э

z о

<о

Iо

Iс<э с о

30Ъ

IС) м

»Ч

<Ч

CD сч

N л

1 аА

<.Г\

<Ч

Ю О

« со

an СЧ

00 Г в в л о о, т л

М1

an л м л

Ю а в

OO O

- и

»Ч ъо в в со л о

РГ

Ю х о с< х

С) t

I б

1 е 1

<й I

«\

IT4

<3 х

СЭ

ГЮ х

«3

{с< х

» 3 х х и

1! »

1 Ф C

»Ч ЕХ с

Смо

Х в {. с

Лсо Х о мСY

° x o

= 3- С

<О Э X

0 X z

I !

a I

Э I

X 1

Ф 1 ем

1 с в

1- Л

{33 в

X Ч:3 в сч an . в с m

CQ -Ф

I 1

1 X о о

1 Y

С О

Х 1<- Ф

CQ X

1 1 м 3

=Г 1

m N

0- «

1 1

3- СО в

O <33

0 .1

-о

m а

OO C

СО L

X 1 сГ л с

Х о о.

»„

1 м

КЪ

=г

I I - б б

° X I K I

Cб бы 1

l0 I Y б 1

e e 1 1, б . ° I !

O 1

Х I Ig I .

X а

Э 1 Ю 1 1 I I о .б

X XZ I б CL ф 46 1

I 2l m O C<3 бI

I t»I 1- <33 Х вЂ” т вЂ” "1

I g3 CJ 1 б mð !

m c! aC б Э <3; 1

1 C.

1 Xuz

I Э Х Э 1

1 б» I- » 1

I I в I ! CQ1 О

1 X 1 Х I с б е

1 <6 I X ! Ф I Ф 1 ! т

I 3X 1

I З 1

1 Z I 1 1

I I- t Э I

Z 1 С

Ф! Ож<

1o X 1 X I ! Э I X в

ЗО! б»<Ъ I <бб Z I

l ..4

I б

I I

I х

1 1 ! I ! I ! . 1

I I

1 б I

I 1

1 I

1 1

1 1! ! I.

t фб

1 СС б б I

I 1 в 1

I е

-4

Ч:3 сО сч

° ° и со л

Об

Иг-< Х

-oz о

СО а. <»3 С< !

° L 1 СЧ Х

О <33 «3» 3 Х

-I-OOО С

-c о

-о m î z

<33 1 -Ф а Х О < а Х

«т х о.

w m- c m! СО 1 1 X

<. Э

v вЂ” и-M

Х о

1 1 а

ХГ 3.1

Chez тмс

-о:

I N Z

О -i X х ох

mco а.ohio

3- а Х.И \

CD в- М л сп

О»3 Л л

»ГЪ

<Ч 0

4< в в со л

1 Z с - z+o

3- -т 1 М--.Г.

«оо -<

mazNz

< СО СС Ф»-б Х

С». --х с»ОС

Х Х сО 3- 3-. С О

z1--m

Ф ФЛ<- <СаХ

Ек ««>со ах .о O x.o т сч «!

1 014474

М 1

m,m 1X e э т о со

1 X

1 I м Ф

3m X 9

Э т с о

М 1 X

ñÕ о

)ф о .с

IС!Ъ

m с о

X (3)

1С9

I м

С ) с3

1 л м

- м и сч л Ф с с л со о

СЧ ОЪ со

33 ) с л m

СР л

o z Z

О Z ъо

О 01 с Л ! с л

Л 01 С)Ъ

О Х 2м со О .

-;! cO co л с л 0 со О л о х В

)Ф х о

С) о

CTl х о с) х з о

1 о

6) a z

z x

С C)0

1 ! х м-Ф с с

1 Сл) Z о z с

moo а с т

1- о т а х

1 л м е х м э сс

О 1 сл х

z м

3» с а л и м с О

Ф !

° С)Ъ

° л л

-Ф Э! со л

Z co

1с > л!

m o

C1 I

Э I

X 1

z а

С-" I

1 !

I! !

I !

1 !

1, .1 !

1 1

3., z

3- с

1 Z х

1 Э

1- !

Сл)

1 с

3Я

1 м а m

-а

1 о е о со х о е

СЧ с с

z z ! 1-!!!.25

4 1 - 4

1 )3 4)

I Xi ЭЗ!

I» I g I, б

I I 1

Ф .1

X I )) m 1 т) ъ) а

Э 4 а I Э I

Й I g 4 Д О I.

О) Э>в)

< 1 . ) )- Ь- 3

1 1 4

С))О

X-XX ав;е

З Э О 43 I ба)-4)X)

Ф Ч

1 )4 CJ I

mр

3 В

4 ClC 1 а Э

3 23т 3

I Э >ю 4! I б )» 3- С I

I 4) I ф 1

4 З

I E Il

X I I

1 )-. I Э

I X IС,.

Э ) Оаэи!

I E I X I

1 Э I У I

1 С 4 2l О

I C!3 I al X 3

1 ! 3

1 I х

1 ) ! 1

I I

I ) ! 1

) I

1, I

1 )й I

1 1

1 l

I )

I 1

l I

1 1 м

1 l

I С 1

I 1

1 1

I I

I 1

1 1

1 I

I I

1 I

1 1 ! л- I

1 СС 1

1 3 !! а о

iо m z э

c z сч)mм m о

Х "ocO Ф!

m о Owmm-м а à X с» с- m l ОсЧ Z

Z С Co 0 z 1- C

I- z - а m o o эiссо<ас т эз -т1-О

c ! a x

1014474

1 I ! a °

1 % 1

Ф с

1 м! х

Ф с

1 м

Ф е д о

z о е

C ! » м Ф

X е о х

Ф tt: с z е =т

Ф е с

° X . 1

I Э 7 б a ° ! 4e ° б

1 I

1 . 4

I 1

»ll

I..m

1 а

1 Q

4 C Е 4

4 X a 1

4 I9 iь I

4- I1 I

X о

X е

I»

1 !

Ф с е

Ф и о

Iо

X z.

4tt 1

ЕОЕВ .- m z I

В 1

1I!

4 б

1,х е с о

z е

В! е о z

1- а

Ф 1=У X

1 .й

« е

z е

М о

1 и О

I 1 ео е с

1 а с

В Ф IX

cez

X ах

1 Ф Х Ф

° л- л ц

СР

СЧ

СЧ л !

« О

4Ч

C) вЂ”.г о

«С3

Щ a a л оО сО

СЧ

1 1

1 m I Q

I X I

I С В Ф

I Е ) ФФР

Х 4 ВХ

l m 1 е .1 Х

l a l

1 З I х ! I- I .Ф с

) Ф 1 ОдФ

4 X 4 K

1 Ф 1 У з о

ВтбаЗХ

М О1 LA

° Ю !Ч л «

OO Ch О м

«Я»

° « л л сч с) -Ф

a V» Я

О 1 «« л оо со

О . л О сч

« °

00 О

° .з. !

Ч .с lh

° М LA

« л л л

u r р-„

o r

I 1

t 1

I t

I I

1 1, 1 4

1 4

1 .4 В

1 йс

1 I

I . I

1 I

1 4 1 х

Г> сб

С) х

СЭ

ВЧ х

С3 с4 х

1 1

ВЧ

I 1 !

I с

1 М

l х

1 о

1 S а,вЂ”, х е S410

COC14

° 1 М-4 е х л

-4 - сч Д ! 1 44 S

Оо! С ахоо

<е с х

zaoz

I-ax о ао а х

z s с х о

s z

1,-1 0

X 1 З е м О 1

«е

EA !» !

° Y e

m Oco

- 1 !

-О Е ф a

1 Е 1 с со

1- 00

Ф X

Л! б

1 б

1 !

1 ° 1

iО 4«I с с

szC

1-eS!! Вй е

М 1 «г

° X

=г!ч о

m. x а 1.О а

1-cV S

1б 11

1 б е» 1 б X

° 1 с 1

ВО I ВС

Е б 19

I 1

2 1 ф

X l

Ф I Ю

6 (tX 4

Я 1

4 X

I a х

I 3 б III

1 !

t . 1

t !

1 с л

1 Z 1 О Ф Ф О ее -e ц a I 4Г 1s o

«I е О

Х - 4

О1 м -4 S - 3

=Г 1 Л ССХ> есч 1

Q I (Q

1 Е 1 1 со -ао

Фс «ека е-хсо-=г c z

СЧ Z «1 I Z

Флor ачо

C c а»

О О tt 1 !1-з

1-Оа -su!

В 1 С Е 1- Х СЧ X

С! «ЕЕ Х м z-бч m 1- a с

° 1- 1-4.ХВ-ОО

=тФс î! сд ех х-а 1 eoz ч- z 1 споо а х

iai 4414

Э с м j Э

CO 6! .л а ! I Ф

Х! Эe l

° I X 1 а l

I = .I IO I

IO ЪС 1 Ъ

lO I 6 I I

1 Э I

l1 I

Э I х ai х

О l !.! I,Э Эв

IX I > 1 . I- Ь

a r

I I 4

O1 O

z*х

I О.g 6 1

l З606

1 IO 1» Ф Х I

r °

Э с ! м Э

Ф Д

6 м 1о

C о

1-!!Ъ

1 о

I»

СхЪ о а

Э I»

«с

l 60 I

1 С 4 а с

1 Ф C,

I С 6 Х I

Хаz

Э > Ф I

1 О м

СЧ

1 (Ч

СЧ

СЭ л м м (ч л л

Л 0Ъ 0Ъ

О0

Ч) ЧЪ а а» М л ° °

OO CO O

0Ъ ! л о в

О0 л л

Я 90 СО о r и х.й"

ЧЪ

0Ъ 0Ъ л М

LA a

Л 0Ъ

СЧ м

o r й

ЪС I

У Е

Ф Я

11 и ж

О о о

Q х о

1 ! 1

1 1Х. 1

1 1 ! 1 х о

1 ч 1 !

Ъ . I

1 !

Э е 1

z м

«t ! х ф !

>Х о о

z 2

6 1с о о а о сух

)z ! l2 о с

Е 1- (хЪ

° !О ю,1

6 X

-а X

I !хЪ

l X ! Ц

I 6

1 X

1 6

l ! ! 2l

1 Х

1! z I Э

1 ! Ф !

1 С Ъ

t a I! О! Z I

1 Ф 1

Cf 841 I

>z! 6 I! х . вЂ” I! I, I I 1 ! Э 1

1 бди !! X 1

I V» l

ЛО1

I !ЪЪ X I

CL l

1 !

Cl I

Ф 1

X 1 а

С 1

1 м я) 0ъ м л

OO л л

Я3 OO OO

М " 1

Л 6

v -o

Xan V

6 - Э

0.6 б

1- Ф I

1 I lZ!

6 С

OO X 6

° 1- OO

61 !х!

I OO ц Х= 9 !

Х мсО

1 л л

Э СЧ Х

° Д! ч о о о

o,Ñ х

RZ Rz!

Х! аО

Z Z6 с z

Ф с

) М л

Э ф z о

00 6

Э Il

Е =т

Э 6 :к z

1 и

Ц ° Z

1 Й!Л 6 6 ъ 1- - 1-. а о

l0 !х! 6 Y 1- X

О 1 z м116ОХ

- 0!OO С О

z1 - -06

С66аZ Z

* xcow а,вЂ”,о

1-I- л! Z

О Э em Î С 9

° Е X»cL I м l

=Г 1 1 Л С Х» Z

6ХсЧ -Z CV Z а-1- la! 1 с

О0

- Ф О л (Ч М л л A !

ЪО CO O

1 1

-о о с ооаl z сХ и

1-лхХОх

Э -! 6СО

z o 6 аî m

-01- a.z! ч мъ ъс аг-! о лО 6 ХО !!

6!СО С а.

Х- Ъ 0Ъ «! М 1

1-л "6r»

1!)»1 6- - СЧ Х

1СО! !НС

1014474!

C ! м Э

ln z вЂ” о

CI e

СЧ tс

10 е бл ! з

Х .IlI

М с

0 а

Itt.

С о

z е

ICt7 е (-! e с

S Q (- =! бъ е (° о

X е

С(Ъ

М\

СЪ

ОО

СО

КЪ

С >

СЧ

I !

СЧ м л ф л

ССЪ СЧ

О Ъ

СЧ

° м л

М С>(Ъ н

СЧ л

СЧ

« л м

С7

« л л о т о т л

С:Ъ

« м л

C) ъО СЧ

СЧ лл м м>

- б ; С(Ъ, CV

° К)1 « м л (ч

СЪ> л ю

Я)

« л r» О м л е Т

) Ъ

CJ о

СР

):>

I х о

:o (Т!, ы (Ъ

С б с> х

СЪ

Ql т

С>

ГЪ х

С3 t

N !

t !! е.

S ОО

Г> С>О л м л л

ЧЪ (м и и е

Х -С( е

1 сч т

ЪС

Ф (О

C г-> Ъ ( м О

СЧ Х б «Х о ! т а а Х

s o

cL ID

cL с: !

S е ((Ъ

В о с

Iт С(Ъ г> е

t»

v ° о с к

СЪ !

1 в 1

t IC 1

I g 1

X 1

Й)gO

atm

М 1 б

Е I и 1 ! !

IC ) Е I

S 1 CL I

4I 1 Ф 1

8 се! и аб .(б 1!Ф »1 Ь б t» 1» 1

1 б

I 1

O I 0

ssz ! а 5 е

I "*еoel

I CCt1-Ce S ! вЂ” вЂ” вЂ”вЂ”

1 !

l 1

1 «1

S 1 Х I

I Ф 1

Е I ЯдФ I

Z I >S е I e I ,1 т 1

З I I

Х I 1 I

I- I Э 1 .Х I« I

Ф I и д б> I

Z I * I

k1 2lO

tet x б IIО

I 1 Ес>

1 Е ас б Ф IC сes

I X а х

I Ф Ъ>Э

1 I» I» !

l 1

1 I ! 1

1 1

I 1 б I

I l

1 ° !. 1

I 1

I I

I . I ! .б,. t

1 1

1 ! t

I t

I ! t !! t !

I %

t . IX: ! ! !!

1 г-. м Э

X о

Х е ъО t-!

Ф К с х

& э е

L>Z И, Ь!

« ftt

М\ tл ме о - 3 л (Ъ Ъ л

СЧ fO

-:б- ССЪ

И СОЪ

Х Х

e I" л а c>! (- ъО

I о ао с (! o

S C

I- с-з S ЪС

Эт сб

О >Х м О

СЧ О

И (Ч S >S о ъсб со

C 000m

tzt c;хх

S O S (tI аx(0! !

СЧ 1

1 (Ч с .

t» О ((! ! с м

° !»

=Т Э

9 е

>- -й л

-1 е ! СО

0 «е а сoc ã

Q S

s (-л >

iО a( (Ч I S се(е

szet»

t- S -Ф М

ftt ct «O

S -б

ОЪ! о а о а z

Х S с Х

О ((>

Х (Ъ

И СЪХ

z о е м а

I- CV 1

1 !.! Х еох

СО С!

Э с ! м (It

X о

,» е

СО I-!

Ф tc с s .e =г

Ф е ст z.

1014474

Э с

l м

m z о

CD Щ (Ч I»

Э с

& =Г

Э Э с-(X

I !

1 I ф

1 X

X.I Э У

Х 1 Й ! =Г! Д(3

IO X t

Ф 1 fg ) 1

Э 4 1

I CL

Э I

I К I le

x r ci

Э 333 1 Э

R 1:Ь 3- 3»

О l O

X X X I а(; е

xc;m

SeOe I йЪ 3 fft X

Г вЂ” ТI

I m о

ЭО ! Д Ц э а

C fg X

I XcLz

I ftI > Э

I l- I- (; I

I м

I х

1 м Э х

m O

».

СО IЭ

z о

& о

3fg о с

1СЪ ф (» о

fg (» о

Способ получения октагидро- @ -пирроло-/2,3- @ /- изохинолинов в виде их рацемической смеси,циси транс- изомеров,в свободном виде или в виде соли

Патент 1014474