Способ получения амидов антибиотиков из группы полиеновых макролидов или их производных

Патент 1017165

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ АНТИБИОТИКОВ ИЗ ГРУППЫ ПОЛИЕНОВЫХ МАКРОЛИДОВ ИЛИ ИХ ПРОИЗВОДНЫХ общей формулы / R-t-SH-Bi где R - остаток полиеново го макролида с карбоксильной группой - амфотарицин В, пимарицин, ауреофацин, полифунгин, кандицидин, леворин или остаток его производного, в котором алифатичес кая г1миногруппа замещена М,М-диметиламинометином или гликозиловым остатком: R.4 - незамещенный C g-алкил, или Ci- С.4- алкил ;замёщенный доугим алкилом , фенилом, оксигруппой, фосфониевой группой, аминогруппой, диметиламиногруппой , карбамидной и карбометоксичной группой, отличающий с я тем, что, в антибиотике указанной группы или в его производном карбоксильную группу активируют с помощью азида фенилового диэфира О-фосфорной кислоты или N-гидроксибензтриазола в присутствии дициклогексилкарбодиимида в среде органического растворителя и в присутствии триэтиламина или Ы-метилморфолина, после чего продукт обрабатывают алифатическим амином с длиной алкильной цепиС - или алифатическим амином с длиной алкильной цепи С., замещенным другим низшим алкилом, феЮ ) нилом, карбоксильной или фосфониевой группой, аминогруппой, диметиламиногруппой , карбамидной или карбометоксильной группой, реакционную смесь выдерживают для завершения реакции, после чего конечный продукт осаждают этиловым эфиром с добавлением при желании гексана и выделяют из реакционной смеси. 2. Способ по П.1, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют и,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид ,М,М-диметилформамид или алифа тический спирт С - С или их смеси. 01

СОЮЗ СОВЕТОКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

3(59 С 07 С 11/00, С 07 Н 5/06

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ,":-:

"ь

7 .- -; .4

Й AATEHTV

ЪЪЗЕИЪ .:Ф:=ЬД у

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2901347/23-04 (22) 02.04.80 (31) Р-214802 (32) 09.04.79 (337 ПНР (46) 07.05.83. Бюл .917 (72) Леонард .Станислав Фальковски, Анджэй Богуслав Яжэбски, Варбара

Янина Стэфаньска, Эльжбиэта Трока и Эдвард Боровски (ПНР)

{71) Политехника Гданьска (ПНР) (53) 547.455.6.07(088.8) (56) 1. Каррер П. Курс органической химии, М., Госхимиздат, 1960, с.388. (54)(57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИЩДОВ

АНТИБИОТИКОВ ИЗ ГРУППЫ ПОЛИЕНОВЫХ

ИАКРОЛИДОВ ИЛИ ИХ ПРОИЗВОДНЫХ общей формулы о

В- С-КН-3 где P вЂ” остаток полиенового макролида с карбоксильной группой вЂ” амфотерицин

В, пимарицин, ауреофацин, полифунгин, кандицидин, леворин или остаток его производного, и котором алифатичес кая аминогруппа замещена М,М-диметиламинометином или гликозиловым остатком: р» - незамещенный С - С -алкил, или С„- С q - алкил, замещенный другим алкилом, фенилом, оксигруппой, фосфоние„„Я0„„1017165 А вой группой, аминогруппой, диметиламиногруппой, карбамидной и карбометоксичной группой, о т л и ч авЂ” ю шийся тем, что, в антибиотике указанной группы или в его производном карбоксильную группу активируют с помощью азида фенилового диэфира о-фосфорной кис.лоты или Й -гидроксибензтриазола в присутствии дициклогексилкарбодиимида в среде органического растворителя и в присутствии триэтиламина или К -метилморфолина, после чего продукт обрабатывают алифатическим амином с длиной алкильной цепи

С» - С < или алифатическим амином с длиной алкильной цепи Сл- С4, заме- I щенным другим низшим алкилом, фенилом, карбоксильной или фосфониевой группой., аминогруппой, диметил- у> аминогруппой, карбамидной или кар- бометоксильной группой, реакционную смесь выдерживают для завершения

9 реакции, после чего конечный про-. дукт осаждают этиловым эфиром с добавлением при желании гексана и выделяют из реакционной смеси.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве органического растворителя используют ам 1

N,é-диметилацетамид, диметилсульфбксид,й,й-диметилформамид или алифатический спирт С вЂ” С или их смеси. ф",) 1017165

Изобретение относится к способу получения новых .производных амндов антибиотиков группы полиеновых макролидов или их производных общей формулы 1 где В - остаток полиенового макролида с карбоксильной группой - амфо- )9 терицин В, пимарицин, ауреофацин, полифунгин кандицидин, леворин или остаток его производного, в котором алифатическая аминогруппа замещена

К,й-диметиламинометином или гликозиловым остатком; незамещенный С, вЂ” Сз алкил или

С„ - С4алкил, замещенный другим ал-. кйлом, фенилом, оксигруппой, фосфониевой группой, аминогруппой, диметил-, аминогруппой, карбамидной и карбометоксильной группой, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Известен способ конденсации карбоновой кислоты с аминами в присутствии дициклогексилкарбодиимида 1).

Цель изобретения вЂ” получение новых амидов антибиотиков из группы полиеновых макролидов и их производных, обладающих Фармакологической активностью.

Поставленная цель достигается способом, основанным на известном методе 5 1J и заключающемся в том, что в антибИотике указанной группы 35 или в его производном карбоксильную группу активируют с помощью азида фенилового диэфира о -фосфорной кислоты или .Й -гидроксибензтриазола в присутствии дициклогексилкарбодиими- 40 да в среде органического растворителя и в присутствии триэтиламина или

H-метилморфолина, после чего продукт обрабатывают алифатическим амином с длиной алкильной цепи С - С или алифатическим амином с длиной алкильной цепи С - C4, замещенным другим низшим алкилом, фенилом, карбоксильной или фосфониевой группой, аминогруппой, диметиламиногруппой, карбамидной или карбометоксильной группой, реакционную смесь выдерживают для завершения реакции, после чего конечный продукт осаждают этиловым эфиром с добавлением при желании гексана и выделяют из реакционной смеси известными методами.

В качестве органического растворителя в процессе используют предпочтительно И, Й -диметилацетамид, диметилсульфоксид, N, N-диметилфор- 60 мамид или алифатический спирт С„ - С или их смеси.

Пример 1. 462 мг амфотерицина В с E = 1420 при 382 нм суспендируют в 10 мл М,И-диметилацетаКм

65 мида, последовательно добавляют

0,67 мл н-гексиламина, 1,02 мл азида фенилового диэфира О-фосфорной кислоты и 0,69 мл.трнэтиламина пос-. ле чего оставляют на 4 ч с перемешиванием при комнатной температуре.

Затем в смесь, полученную в результате реакции, вводят смесь этилового и петролейного эфиров с соотношением

1:1. Полученный осадок растворяют в -н -бутаноле и дважды промывают водой.

После азеотропной просушки сырой н-гексиламид амфотерицина В осаждают из .н-6утанола при помощи этилового эфира, промывают этим растворителем и сушат в вакууме. Сырой и-гексиламид амфотерицина В очищают метОдом колоночной хроматографии на силикагеле, насыщенном водой по системе хлороформ:метанол:вода (50:10".1).

Получены 265 мг и -гексиламида амфотерицина В с Е, =1670 при 382 нм, что представляет собой 53% теоретического выхода. 1С =0,10,Иг/мл.

П о и м е р 2. 66,5 мг пимарицина с,"„ 980 при 304 нм растворяют в 2 мл диметилсульфоксида, последовательно добавляют 0,09 мп морфолина, 0,21 мл азида Фенилового диэфира-б-фосфорной кислоты и 0,14 мл триэтиламина, после чего тавляют в термостате при темпера;,ре 360С на 4 ч.

Дальнейшая процедура как в примере 1.

Получены 29 мг морфолинамида пимарицина с Е = 800 при 304 нм, что составляет 40% теоретического выхода.

1С =3,1,0 г/мп.

Пример 3. 66,5 мг пимарицина с Е с(=980 при 304 нм растворяют в 2 мл Я,N-диметилформамида, последовательно добавляют 0,11 мп бензиламина, 0<21 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и

О,Х4 мл триэтиламина, после чего оставляют при комнатной температуре на 4 ч. Дальнейшая процедура как в примере 1.

Получены 35 мг бензиламида пимарицина с Е =840 при 304 нм, что составляет 47% теоретического выхода 1Сд =0,8 pr/мл.

Пример 4. 300 мг пимарицина с Е =980 при 304 нм растворяют в 15 мл й,N -диметилацетамида, последовательно добавляют 0,15 мл н бутиламина, 0,40 мл азида фенилового диэфира о-Фосфорной кислоты и 0,30 мл триэтиламина, после чего оставляют на 15 ч при комнатной температуре.

Затем в смесь, полученную в результате реакции, вводят смесь этилового и петролейного эфиров с соотношением 2:1.

Полученный осадок растворяют в и-бутаноле и дважды промывают водой.

После азеотропной очистки сырой про1017165 дукт в виде н -бутиламида пимарицина дают из -н -бутанола при помощи этиосаждают из и -бутанола при помощи лового эфира, промывают растворителем этилового эфира, промывают этим раст- и сушат в вакууме. . ворителем и сушат в вакууме. Сырое производное очищают методом

Получены 250 мг й-бутилаиида . 5 колоночной хроматографии на слое

) пимарицина с Е „ggм =700 при 304 нм, Сефадекса 4H=20, насыценном водой что составляет 77% теоретического по системе хлороформ:метанол:вода выхода.1С -;1,5,Ц г/мл. (20з1в10:12. Получают 250 мг 3-(й,l)lПример 5 .. 500 мг М-глюко- диметиламино)-пропиламида полифунгина зилполифунгина с E яе) =480 при с E"„ =560 при 304 нм, что сос304 нм растворяют в 2 мп И,N-äèìåòèë- 0 тавляет 513 теоретического выхода. ацетамида, последовательно добав- 1С =0,13@ r/мп. ляют 0,11 мп н-бутиламина, 0,60 мл П р н м е р 9 ° 450 мг полифунгина азида фенкпового диэфнра о-фосфор- с Е 13 =600 при 304 нм растворяют ной кислоты и 0,40 мп триэтиламина, в 10 мп смеси M,N-диметилацетамида после чего оставляют па 6 ч при ком- 15 и диметилсульфоксида в отношении натной температуре. Дальнейшая про- 1:1, добавляют 80 мг дихлоргидрата цедура как в примере 1. 3- (hl изопропиламино)-пропиламина, Получают 305 мг и -бутиламида 1 мл фенилового диэфира о-ФосФорной

Й-глюкозилполифунгина с Е,„ХЪ = А) кислоты и 0,7 мл триэтиламина, пос400 при 304 нм, что составляет 20 ле чего оставляют при перемешиванни на 4 ч при комнатной температуре.

По истечении этого времени на центриП 6 200 мг ауреофаци- фУге отделяют образовавшийся осадок

Пр мер

В . =600 и и 382 нм суспенди- хпоргидрата триэтиламина. Дал нейют в 4 0 мп l)lpl -диметилацетамида, 25 шея процедура как в при р ме е 4

Получают 350 мг 3-(Й-изопропи мипоследовательно добавляют. 0,32 мл

H-бутиламина, 0,52 мп азида фенилово- но2-пропиламида;полифунгина с Е Ъ =

1см го диэфира о-фосфорной кислоты и =440 при 304 нм, что составляет

О, 38 триэтиламина, после чего при;71% теоретического выхода.1С =О,бу /мп перемЕшивании оставляют при комнат- 30 Пример 10. 450 мт полиной температуре на 4 ч. дальнейшая фуагина с E„ 1% =600 при 304 нм процедура как в примере 1. растворяют в 10 мл смеси метанола

Получают 120 )аг и -буткпамида и К,М -дииетилацетамида в отношеауреофацина с Е- t4 =730 при 382 нмт нии 1 .4, добавляют 1 мл азида фе4 1 что составляет 6Ъ теоретического вы- 35 нилового днзфира о-фосфорной кислоты, хода.1С =О,ООЗрг/мл. 0,7 мл триэтиламина, после чего ос-Пример 7. 150 мг полифунги- тавляют на б ч при температуре 15 С. на с Eå 1% =700 при 304 нм раство- Дальнейшая процедура как в примере 4.

4ем ряют в 5 мл hlP-диметилфориамида Получают 370 мг 1-(bt,l)l -диметиламино)последовательно добавляют 0,15 мл эта40 .)изопропиламида полифунгина с Е 14= ноламина, 0,15 мл азида Фенилового =480 при -304 нм что составляет диэфира о-фосфорной кислоты и 77% теоретического выхода. 1С,.вЂ”

0,085 ьщ триэтиламина, после чего . =0,12 у г/мл. оставляют на 12 ч при комнатной тем- Пример 11. 923 мг амфотерипературе. Дальнейшая процедура как цина В c E 1% 1420 при 382 нм в примере 4.

45 )см суспендируют в 30 мл М)Н -днметилацеПолучены 130, г 2-оксиэтиламида тамида, последовательно добавляют полифунгина с ЕЙ 14 =500 при 304 нм, 1 57 мл н дециламина 2 04 .мл азида что составляет 79% теоРетического фенилового дижфира о-Фосфорной кисловыхода, 1С =,0г!ил. " ты и 1,38 мл триэтиламина, после ф н 50 чего оставляют при перемешивании

Пример 8. 450.мг полифунат на 5 ч. ) 1 =600 п и 304 нм раст- при комнатиой темпеРатУРе

Затем в реакционную смесь вводят воряют в 10 мп M)H -диметилацетамида, мл ЗАКИ -диметил- смесь этилового эфира и петроле н ф и петролейного

ФЙ a s orsoareA 1 ° 1.

>5 осадок очищают методом противоточного Разделения по системе хлороформ а о-Фосфорной кислоты и

0,7 мл триэтиламина, после чего остав ении 2:2:1.

3 ч п и комнатной температу- : метанол : вода в отношении ре. Затем в смесь, полученную в ре- Получаю зультате реакции, вводят смесь - р .лового и петролейного эфиров в от- 60 что составляет теоре ношении 1:2. Полученный осадок ра -. . овЂ” ст-. хода. 1С =1,1 )Иг/мл.

Е )-. 420 вают .водой. После эзеотропной осушки рж Е, сы рой пр укт в в"де 3-(Мt4 -диме л- суспе иру s " си mr б о амида и 10 мл ь|етанола, до авамико) -пропиламида полифунгина осаж- 65 тилф рм

1017165 ляют 1 мл изобутиламина, 204 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 1,38 мл триэтиламина, после чего оставляют при перемешивании при комнатной температуре на 4 ч. Дальнейшая процедура как B примере 11. Получают 300 мг изобутиламида амфотел 010 рицина в с Е„„=1420 при 382 нм, что составляет 31% теоретического выхода. 1С

Пример 13 ° 923 мг амфотерицина В с E =1420 при 382 нм суспендируют в 25 мл Й,N -диметилацетамида", последовательно добавляют

1,21 мл циклогексиламина, 2,04 мп азида фенилового диэфира о-фосфорной 15 кислоты и 1,38 мл триэтиламина, после чего оставляют при перемешивании при температуре 20 С на 5 ч. Дальнейшая процедура как в примере 11.

Получают 270 мг циклогексиламида Я .амфотерицина в с Е ; = 1350 при

382 нм, что составляет 27% теоретического выхода. 1Cqp =0,085 + г/мл.

Пример 14. 923 мг амфотерицина В с E „, =1420 при 382 нм сус- 25 пендируют а 20 H N --диметилформамида, добавляют 0,86 мл изопропиламина, 2,04 мп азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 1,38 мл триэтиламина, после чего оставляют при перемешивании при комнатной температуре на 5 ч. Дальнейшая процедура как в примере 11. Получают 370 мг л% изопропиламида амфотерицина в с E

=1300 при 382 нм, что составляет . З5

38Ъ теоретичесКого выхода. 1С о вЂ”вЂ”

=О, 097.ф г/мл.

Пример 15. 923 мг амфотерицина В с Е =1420 при 382 нм суспендируют в 25 мп й,н -диметилформамида, последовательно добавляют

2690 мг н-октадециламина, 2,04 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и .1,38 мл триэтиламина, после чего оставляют при перемешивании при комнатной температуре на 5 ч.

Затем на центрифупе отделяют избыток н -октадециламида. Дальнейшая процедура как в примере 11. Получают

220 мг H --октадециламида амфотерицина В с Ел =780 при 383 нм, что 5О составляет 19% теоретического выхода, 1С6п =0,21 р г/мл.

Пример 16. 923 мг амфотерицина В с Е"; =1420 при 382 нм суспендируют в 20 мл -диметилацетамида, добавляют О,77 мл 3-аминопропанола-1, 2,04 мл азида фенилового эфира о-фосфорной кислоты и 1,5 мп Й -метилморфолина после чего оставляют при пере1 о мешивании при температуре 25 С на 4 ч .. ®

Дальнейшая процедура как в примере 11.

Получают 340 мг 3-оксипропиламида амфотерицина в с Е л =1400 при

382 нм, что составляет 35Ъ теоретического выхода. 1С =0,041,о г/мп. 6Я

П р и м .е р 17. 923 мг амфотерицина В с Елл" „, =1420 при 382 нм суспендируют в 35 мл N,H -диметилацетамида, последовательно добавляют

2 r хлоргидрата этилового диэфира

З-.аминопропанфосфорной кислоты, 2,04 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 3,45 мп триэтиламина, после чего оставляют при перемешивании при комнатной температуре на 4 ч, затем на центрифуге отделяют осадок хлоргидрата триэтиламина. Дальнейшая процедура как в примере 11. Получают 340 мг 3-фосфондиметил-пропиламида амфотерицина

В с Е л =1350 при 382 нм, что составляет 32% теоретического выхода. 1Cqp =0,19р г/мл.

Пример 18. 923 мг амфотерицина В с E " =1420 при 382 нм суспендируют в 25 мл смеси 1J,N -диметилформамида и диметилсульфоксида в отношении 4:1, последовательно добавляют 1858 мг додециламина, 2 04 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 1,38 мп триэтиламина, после чего оставляют при температуре

20 С с перемешиванием в течение 5 ч.

Далвнейшая процедура как в примере

11. Получают 230 мг и -додециламида л "(о амфотерицина В с Е« =1040 при

382 нм, что составлю"..т 21% теоретического выхода. 1С6g =4,9 0 г/мл.

Пример 19. 923 мг амфотерицина В с Е,,lo =1420 при 382 нм суспендируют в 25 мл N,H -диметилацетамида,. последовательно добавляют

1,26 мл 1,3-диаминопропана, 2,04 мп азида фенилового эфира о-фосфорной кислоты и 1,38 мл триэтиламина, после чего оставляют при комнатной температуре на 4 ч. Дальнейшая процедура как в примере 11. Получают 190 мг

3-аминопропиламида амфотерицина B

c E =980 при 382 нм, что составляет 20% теоретического выхода 1С =

0,093,а г/мл.

Пример 20. 923 мг амфотерицина В с В „ „ = 1420 при 382 нм суспендируют в 25 мл Ц,й-диметилацетамида, последователь но добавляют

1535 мг хлоргидрата метилового эфира -аминомасляной кислоты,2,04 мп азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 3, 45 мп триэтиламина,после чего оставляют при перемешивании при комнатной.температуре на 5 ч,затем на центрифуге отделяют осадок хлоргидрата триэтиламина, Дальнейшая процедура как в примере 11. Получают 210 мг 3-карбоиетоксипропиламида. амфотерицина В с Е" / =1100 при 382 нм, что составлсм ляет 21% теоретического выхода. 1Сщ =0,0,971,0 г/мл.

Пример 21. 921 мг амфотерицина В с Е л „ =1420 при 382 нм суспендируют в 20 мл N,N --диметилформа7 1017165 8 мида, добавляют 1,65 мп н -октилами- в 5 ил,й-димeтилацeтамидa, после.на, 2,04 мл азида фенилового диэфи- довательно добавляют 0,3 мл Р-бутилра о-фосфорной кислоты и 1,38 мл амина, 0,6 мл азида фенилового дитриэтиламина, после чего оставляют эфира о-фосфорной кислоты и 0,3 мл при перемешивании на 4 ч при комнат- триэтиламина, после чего оставляют ной температуре. Дальнейшая процедура при перемешивании на 5 ч при комнат5 как в примере 11. ной температуре. Дальнейшая процеПолучают 240 мг н -октиламида дура как в примере 4. Получают амфотерицина В с Е@ =1140 при

1сМ 150 мг н-бутиламида леворина с

/о(о

382 нм, что составляет 23% теорети- E =550 при 378 нм, что составляет ческого выхода.1С =0,24 рг/мл. 70% теоретического выхода. 1С = .Пример 22. 923 мг амфотери- =0г15,0г/мп. цина В с Е " / =1420 нри 382 нм сус-. Пример 27. 6500 мг поли1см 1 "/о пендируют в 20 мл М,й -диметилацетами- фунгина с E „=600 при 304 нм, растда, добавляют 1 мл пиперидина, воряют в 120 мл Ц,М -диметилацетамида, 2,04 мл азида фенилового диэфира 15 добавляют 8,75 мл 3-(ММ-диметиламиноГ о-фосфорной кислоты и 1,38 мл триэти- пропиламина, 14 мл азида фенилового ламина, после чего составляют при пе- диэфира о-фосфорной кислоты и 9,8 мл ремешивании при комнатной температу- триэтиламина, после чего сставляют ре на 4 ч. Дальнейшая процедура при комнатной температуре на 3 ч. как в примере 11. Получают 250 мг 20 Дальнейшая процедура как в примере пиперидиламида амфотерицина В с E = 11. Получают 1770 мг 3-(Мфдиметил4сн вЂ” 1130 при 382 нм, что составляет амино) -пропиламида полифунгина с

25% теоретического выхода. 1С Е", =580 при 304 нм. Его суспен=0,14,0 г/мл. дирувт в 160 мл воды, добавляют

Пример 23. 923 мг амфотери- 25 467 мл Ь-аспарагиновой кислоты, посцина В с E „ =1420 при 382 нм сус- ле чего оставляют на 10 мин при пендируют в 20 мл N,й-диметилацета- комнатной температуре. Затем в растмида, добавляют 740 мг амида глицина, вор добавляют 250 мл н-бутанола

2,04 азида фенилового диэфира о-фос- и азотропически удаляют воду. Из форной кислоты и 1,38 мл триэтилами- ЗО н -бутанола осаждают осадок с помо-. на, после чего оставляют при переме- щью этилового эфира, промывают. этим шивании при комнатной температуре растворителем и сушат в вакууме. Пона 5 ч. Дальнейшая процедура как в лучавт 2100 мг L -аспаргата 3-(й димепримере 11. Получают 300 мг амида тиламино1-пропиламида полифунгина

N-амфотерицинило В-глицина p E T = с E =480 при 304 нм, что состав=900 при 382 нм, что составляет ляет 25Ъ теоретического выхода.. 1C =

313 теоретического выхода. 1С = О, 21,6г/мл.

=0,06ф г/мл.

Пример 24 ° 66 5 мг пимарици- Р И1м!. е Р на с Е =980 при 304 нм растворяют цина су =600 Р

1см

40 дирувт в 2 мл Я,H-диметилацетамида в 2 мл N,N -диметилацетамида, послеб ляют .0 4 мл и при перемешивании добавляют ., Мл довательно добавляют 0,09 мл анилина, ацетилацетона. Полученное оставляют

0,21 азида фенилового диэфира о-фоспри комнатной температуре на ной температуре на 16 ч форной кислоты и 0,14 мл триэтиламина, после чего оставляют в комнатпродукт в виде в де и . пентен-2-он-3-илоной температуре на 4 ч. Дальнейшая 45 процедура как в примере 1 м. Полу чают эфирои, отделяют на центрифуге и

30 мг анилида пимарицина с E омывают этиловым эфиром и гексаном.

00 при 304 нм, что составляет 31Ъ теоретическОГО выхОда. =, г ° . см

382 нм который растворявт в 2 мл

1 /о

I на с Е, „=800 при 378 нм суспендиЙ,М -диметилацетамида и последовательруют в 4 мл 14,N -диметилформамида, но добавляют 0,15 мл этаноламина, последовательно добавлЯют 0,3 мп 0,15 и азида фенилового -диэфира н-бутиламина, 0,6 мл азида Фенило- о-фосфорной кислоты и 0,085 мл тривого диэфира о-фосфорной кислоты этиламина. Полученное оставляют при

H Оi3 мл триэтиламина, пОсле чего кОмнатнОй температуре на 16 ч, а по» оставлЯют при перемешивании при ком- лученн и продукт выделяют из смеси, натной темпеРатУРе на 6 ч. ДаЛьней- образовавшейся в результате реакции, шая процедура как в прииере 4. Полу- этиловым эфиром отделяют на центричают 160 мг и -бутиламида кандици- gp фуге, растворяют в н -бутаноле и дваждина с Е =600 при 378 нм, что

1СМ ды промывают водой. После азеотропносоставляет 75Ъ теоретического ви- го удаления воды образовавшийся 2-окхода. 1Сgp =0,01 у г/мл ° сизтиламид пентен-2-он-2-ило-2)вЂ” во ина ауреофацина осаждавт этиловым эфиром, Пример 26. 200 мг леворина на ент и ге, снова промыс Е " =800 при 378 нм суспендируют 65 отделяют на центрифуге, снова р

1см

1017165

14 1а 1С.„

Е2см Елсм О Гамп (304 нгл (382 нм) Пример Антибиотик

Пример, согласно которому получаютвЂ” амид амид

32 Полифунгин н-Бутиламид

1-10

0,18

640

38 н-Октиламид

То же

24-.28

0,75

600.34

Амфотерицин В н-Бутиламид

0,068

1290

3-(й,мДиметиламинопропилоамид

То же

0,13

970

2-Оксиэтиламид 1070 1070

0,034

0,093

Морфолинамид

1180

П р и м е ч а н и е . 1С о фг/мпг н -бутиламид кандицидина 0,01; и -бутиламид леворина 0,015., вают этиловым эфиром и гексаном, после чего сушат. Получают 110 мг амида

1 (о с Е1 =700 при 382 нм, что составляет 70% теоретического выхода. 1С

0 1 с4г/мл.

Пример 29. 150 мг полифунгина с Е „ =600 при 304 нм суспендируют в 2 мя и N-диметилацетамида, добавляют 0,2 мп уксусноэтилового эфира. Полученное оставляют при перемешивании при комнатной температуре на 16 ч. Затем добавляют 2 мл бутанола, а избыток уксусноэтилового эфир упаривают под пониженным давлением, после чего последовательно добавляют 0,1 мл этаноламина, 0,15 мл15 азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 0,085 мл триэтиламина.

Полученное оставляют при комнатной температуре в течение 16 ч и продукт осаждают этиловым эфиром, отделяют 2О на центрифуге и снова промывают этиловым эфиром, после чего сушат. По- лучают 110 ма 2-оксиэтиламида. г;

Й-(1-карбоэтокси-пропен-1.-ило-2)-полифунгина с Е о =600 при 304 нм, что 25 составляет 70% теоретического выхода. 1С О =О, 5 P r/мл.

Пример 30. 70 мг g,N -диметилам.инометинпимарицина с Е > =1100 при

1см

304 нм растворяют в 2 мл hf,й -диметил- у) ацетамида и последовательно добавляют 0,1 мл Н-бутиламина, 0,21 мп азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 0,14 мл триэтиламина. Реакционную смесь оставляют на 4 ч при комнатной температуре, а затем полу- ченный продукт осаждают этиловым эфиром, отделяют на центрифуге промывают этиловым эфиром и гексаном, после чего сушат. Получают 50 мг н -бутиламида Й - (ц,й-диметиламинометино)пимарицина с Ефф =1000 при 304 нм, что составляет 75% теоретического

1С@р =4,0 pr/мл.

Пример 31. 20 мг амфотерицина В с Е„ =1400 при 382 нм растворяют в 5 мл M,N-днметилацетамида и добавляют 200 мг й,N -дициклогекг. силкарбодиимида и 150 мг 1-оксибензтриазола. Полученное оставляют на

30 мин при комнатной температуре при непрерывном перемешивании. Полученный продукт осаждают этиловым эфиром, отделяют на центрифуге, промявают этиловым эфиром и сушат. Затем его растворяют в 4 ьщ N,l4 -диметилацетамида, добавляют 0.1 мл 1 =гекс» силамина и оставляют при комнатной температуре на 24 ч. Сырой продукт осаждают этиловым эфиром, отделяют на центрифуге, снова промывают этиловым эфиром, сушат и очищают методом распределительной хроматографии на силикагеле, по системе хлороформ: метанол . вода : 50:10:0,8. Получают

120 мг -гексиламида амфотерйцина В с Е "„ =1640 при 382 нм, что составляет бОЪ .теоретического выхода.

1С О =0,08д г/мл.

Пример ы 32-37. Так же, как и в приведенных примерах, получены следующие амиды, представленные в таблице.

1017165

Составитель Н. Федосеева

Редактор Е. Папп Техред-К.Иыцьо Корректор Е. Рошко

Заказ 3404/52 Тираж 418 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП ".Патент", r. ужгород, ул. Проектная, 4

Противогрибковая активность определена в отношении ВоссЬа "Мез се.еч1з1ае в жидкой питательной среде Сабуро методом серийных разбавлений. В качестве меры активности приняты концентрации, на 50% замедлякицие рост микроорганизма, определяемый спектоойотометрически при 660 нм, после

24 ч инкубации Ри температуре 31С(1С в);, В качестве меры токсичности 4

Непринята концентрация исследуеьвис производных, вызывающая в стандарт» ных условиях БОВ гемолиз зритроцитов человека (ЕН „).

Отношение этих двух величин, т.е. отношение ЕН О к 1С5о принято в качестве мерй селективной токсичности

1н чН "о полученных производных полиеновыа-макролидов Ы) Достоинством полученных производных является сохранение их высокой противогрибковой активности и более выгодные свойства в области селективной токсичности in чвЬмс по сравнению с исходными антибиотиками. Кроме того, соли амидов полиеновых макролидов растворимы в воде.