Способ получения производных 3-амино-1-бензоксепина или их стереоизомеров, или их солей

Способ получения производных 3-амино-1-бензоксепина или их стереоизомеров, или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

.Способ получения производных З-амино-1-бензоксёпина общей формулы I V ..в R где R и Rj, независимо друг от друга - водород, С -С -алкил, незамещенный или замещенный фенилом, или Сл - Си-алкил, содержащий на концах в качестве заместителей метоксильные остатки, или один из Rxj и R j, - водород или С - С -алкил, а другой из лих - С2 - Са-алкил, имеющий на конце в качестве заместителя группу - В которой К и Rg независимо друг от друга - водород или С - Сс-алкил, или R и R, вместе с атомом азота, с которым они связаны , образуют пирролидиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо; один из Нз и R4 - водород, а другой из них - оксигруппа,. или оба R и R совместно - кислород; Rg- и R независимо друг от друга - водород или галоген, С - С -алкил или С С -алкоксигруппа , или их стереоизомеров , или их солей, о т л и ч. а и и с я тем, что производное 3-амино-1-бензоксепинона-5

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

-- ГОСУДЮСТаЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

AO ДЕЛАМ. ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ .

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАП":НТУ

М ф

"ь

И1

38 0 (21) 2953852/23-04 (22) 01.08.80 (31) P 2931399.3 (32) 02.08.79 (33) ФРГ (46) 07.05..83. Бюл. В 17 (72) Хайнрих- Вильхельм Олендорф, Клаус-Ульрих Вольф, Вильхельм Кауп-. манн и Хеннинг Хайнеманн (ФРГ) (71) Кали-Хеми Фарба ГмбХ (ФРГ) (53) 547 ° 841(088.8) (56)(.Эльдерфильд Р. Гетероциклические соединения. 1 .2. М.; ИЛ, 1954, с. 195. (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

3-И4ИНО-1-BEHSOKCEIINHA ИЛИ ИХ СТЕРЕОИЗОИЕРОВ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57) Способ получения производных

3-амино-1-бензоксецина общей формулы I где R и R независимо друг от друга — водород, С -С -алкил, незамещенный или эамещеннйй фенилом, или

С вЂ” С -алкил, содержащий на концах в качестве заместителей метоксильные остатки, или один из R и R< — водород или С вЂ” С -.алкил, а другой из иих — С .- C -алкил, имеющий на конце в качестве заместителя группу

NRqRII, в которой В и R В незави симо друг от друга - водород или

C — С -алкил, или R< . и R< вместе .5 с атомом азота, с которым они связа-. ны, образуют пирролидиновое, пиперидиновое или.морфолиновое кольцо; один из R3 и Н . -.водород, а другой из них - оксигруппа,,или оба R> и

R4 совместно . — кислород; НК. и R. независимо друг от друга — водород

„„SU„„1017170 А

3(51) C 07 D 313/08 // A 61 К 31/335 или галоген, С вЂ” С -алкил или С

С4-алкокснгруппа, или их стереоизо-меров, или нх солей, о т л и ч. а юшийся тем, что производное

3-амино-1-бензоксепинона-5(2Н) общей формулы II где R., Rà НФ и Н6 имеют укаэанные

4 значения, подвергают восстановлению боргидридом натрия при рН 4-7 или натрийциан-g боргидридом при рН 3-4 при температуре от 0вС до температуры окружаю- Д) щей среды или каталитическому гидрированию водородом в присутствии ни %, келя Ренея, предпочтительно при давлении водорода 2-150. бар, в среде Я протонного растворителя, предпочтительно этанола или иэопропанола, н выделяют целевой продукт формулы где R>- водород и R4-оксигруппа, в свободном виде, или в виде соли, или в виде стереоизомеров, или соединение формулы Il подвергают восстанов- м ф ленив натрийцианборгидридом при рН 4-6 при температуре от 0 С до о температуры окружакщей среды или «ф каталитическому гидрированию водородом, предпочтительно при давлении водорода 50-150 бар, в присутствии никеля Ренея в среде апротонного растворителя, предпочтительно толуо- Ф ла или бензола, и выделяют целевой продукт формулы I, где R и R4 совместно - кислород, в свободном виде или в вйде соли, или переводят его в соединение формулы I, где R> - soдород и Rq — оксигруппа, действием натрийборгидрида, литий -боргидрида, литийалквюгидрида, натрий-Бис-(2-

-метоксиэтокси)-алюмогидрида или

1017170 Г 2 (1) 1

В5 Г 2 (3O) .6

50 литийтри gngop-бутилборгидрида в, нейтральной среде или натрийцианборгидрида в сильнокислой области значений рН и выделяют целевой продукт в свободном виде, или в виде соли, Изобретение относится к способу получения новых соединений: производных 3-амино-1-бенэоксепина общей формулы

Я6 0

10 где R и В независимо друг от друга водород, С вЂ” C5-алкил, незамещенный или амещенный фенилом, или С вЂ” С -алкил, содержащий на концах в качестве заместителей метоксильные остатки, или один из R„. и R — водород или С1 — С -алкил, а другой иэ них С2 — C -алкил, имеющий на конце в качестве заместителя группу -И„ в которой R> и R 9 независимо друг от друга — водород или C — C -алкил,20 или R и R вместе с атомом азота,,с которым они связаны, образуют пирролидиновое, пиперидиновое или Морфолиновое кольцо; один иэ R + и В водород, а другой из них — оксигруппа, или оба R. и В4 совместно— кислород ВГ и В6 независимо друг от друга — водород или галоген, С.

С4-алкил или C — С4.-алкоксигруппа, или их стереоиэомеров, или их солей ° 30

Эти соединения обладают фармакологической активностью, оказывая хорошее действие на подвижность мышц желудка.

Известен способ получения 2-этил-4-оксихромана или 2-этилхромана каталитическим восстановлением 2-этилхромена в присутствии никеля Ренея 1).

Цель изобретения — получение новых производных 3-амино-1-бензоксепина общей формулы I, обладающих ценными биологически активными свойствами.

Укаэанная цель достигается способом, который заключается в том, что производное 3-амино-1-бензоксепинона-5(2Н) общей формулы

45 где R R R и R 6 имеют указанные значения, или в виде стереоизомеров, или соединение формулы 1, где R u R водород, переводят в соединение I, где R7 — водород . или С„ - С -алкил и Rg — С вЂ” С -алкил. ф подвергают восстановлению боргидридом натрия при рН 4-7 или натрийцианборгидридом при рН 3-4 при температуре от 0 С до температуры окружающей среды или каталитическому гидрированию водородом в присутствии никеля Ренея, предпочтительно при давлении водорода 2-150 бар, в среде протонного растворителя, предпочтительно этанола или изопропанола, и выделяют целевой продукт формулы где R — водород и R4 — оксигруппа, в свободном виде, или в виде соли, или в виде стереоиэомеров, или соединение формулы П подвергают восстановлению натрийцианборгидридом при рН 4-6 при температуре от 0 С до температуры окружающей среды или каталитическому гидрированию водородом, предпочтительно при давлении водорода 50-150 бар, в присутствии никеля Ренея в среде апротонного растворителя, предпочтительно толуола или бенэола, и выделяют целевой продукт Формулы I, где R> и R4 совместно — кислород, в свободном виде или в виде соли, или переводят его в соединение формулы I, где R — водород и R — оксигруппа, действием натрийборгидрида,.литийборгидрида, литийалюмогидрида, натрий-ди".. †(2-метоксиэтокси)-алюмогидрида или литийтри-8Wop-бутилборгидрида в нейтральной среде или натрийцианборгидрида в сильнокислой области значений рН и выделяют целевой продукт в свободном виде, или в виде соли, или в виде стереоиэомеров, или соединение формулы I где R и R< — водород, переводят в соединение формулы Т, Где В7 — водород или С вЂ” С

-алкил и Rg, — С вЂ” С -алкил.

Производные 3-амино-1-бенэоксепина формулы 1, в которых один из двух остатков R> и. R представляет собой атом водорода, а другой из них обозначает гидроксильную группу, могут быть разделены на рацематы с цис- или проис -конфигурацией карбинольного остатка и аминоостатка.

Соединения формулы 1 содержат по крайней мере один хиральный атом углерода и находятся в D- или Ь-форме, а также в виде рацемической смеси.

- 1О1717О

В одну стадию происходит гидрирование двойной связи, расположенной в положении 3, 4,и восстановление

5-кетогруппы в расположенную в положении 5 гидроксильную группу в том случае, когда соединение формулы П восстанавливают боргидридом натрия . в нейтральной или слабокислой среде, в особенности в области значений рН от 4 до 7, или цианборгндридом натрия в кислой среде, преимуществен но.при значениях рН от 3 до 4..В качестве растворителя могут быть применены, например,,диоксан, тетрагидрофуран, диметилфорамид, диметиловый эфир этиленгликоля или диме-. тиловый эфир диэтиленгликоля. Кроме того, могут быть применены такие низкомолекулярные спирты, как метиловый спирт, этиловый спирт и изопропиловый.спирт. Для создания эна- 20 чения рН, лежащего. в благоприятной области, могут быть применены такие органические или неорганические кислоты, как, например, уксусная кислота, паратолуолсульфокислота, бензолсульфокислота, соляная кислота, или серная кислота.

Одновременное гидрированне и восстановление также происходит в том случае, когда соединение формулы II 30 подвергают восстановлению водородом в присутствии. никеля Ренея в среде протОнного растворителя, в качествекоторого преимущественным образом применяют этиловый или -изопропило- 35 ,вый спирт.

При этом образуется рацемический

2,3,4,5-тетрагидро-З-амина-1-бензоксепинол-5 формулы Т. Он может быть выделен из реакционной смеси в фор.ме свободного основания или в виде 40 соли с кислотой.

Для разделения на рацематы сь ис-и, соответственно,и ри с -конфигурациями карбинольных остатков и аминоостатков полученное свободное основание45 или его аддитйвиая соль с кислртой известными способами может быть подвергнута фракционной кристаллизации в подходящем растворителе, в качестве которого может быть применен, напри- 50 мер, низший сйирт. Предпочтительно в качестве кислоты при получении соли используют малеиновую кислоту, паратолуолсульфокислоту и циклогексиламиносульфокислоту. Разделение изо-. 55 меров может быть произведено с помощью хроматографии свободного основания подходящим растворителем на силикагеле или окиси алюминия.

Рац. -ц;уо- H рац .. -Ф ррнс-2 r 3, 4, 5- 60

-тетрагидро-3-амико-1-бенэоксепино- лы-5 формулы 1 в результате взаимодействия с подходящей оптически ак- тивной кислотой, например винной кислотой, О,о -дибензоилвинной кисло-65 той, миндальной кислотой, ди-О-изопропилиден-2-оксо- -гулоновой кисло-. той, и последующей фракционной кри- сталлизации полученной соли могут быть разделены на оптически активные антиподы. Из этих солей могут быть выделены свободные основания, которые при желании могут быть переведе-. ны в пригодные с фармакологической точки зрения соли. В результате перекристаллизации из такого растворителя, как низший спирт и/или простой эфир, рацемические соединения и их изомеры, а также их аддитивные соли с кислотами могут быть очищены.

I èäðèðoâàíèå расположенной в положении 3, 4 двойной связи в соеди- нениях формулы П проводят в слабокислой среде, преимущественным образом при значениях рН от 4 до 6, при применении цианборгидрида натрия в таком растворителе, как, например, низший спирт, диоксан, тетрагидрофуран, диметилформамид, диметиловый эфир этиленгликоля или диметиловый эфир диэтиленгликоля. В качестве подходящей кислоты применяют, например, уксусную кислоту, паратолуол-. сульфокислоту, бензосульфохислоту, соляную или серную кислоту. Гидрирование.водородом в присутствии никеля

Ренея в такам апротонном раствори-. теле, как толуол или бензол, равным образом приводит к селективному гидрированию 3,4-двойной связи в соединениях формулы П. В результате взаи модействия с кислотой в среде .органического растворителя могут быть получены аддитивные соли производных рац.-3-амина-3,4-дигидро-1-бенэокеепинона-5 (2H). Разделение на оптически активные антиподы может быть1осуществлено описанными способами.

П р и и е р 1 . K охлажденному на-;бане со льдом раствору 18,8 г (0,1 моль) 3-метиламино-1-бенэоксепинона-5(2Н) в смеси, состоящей из

125 мл диоксана и 125 мл уксусной кислоты, прибавляют при охлаждении ". небольшими порциями боргидрид. натрия до завершения. реакции (0,4 моль): рН 4-5. Затем реакционный раствор выливают в воду со льдом, смесь доводят до щелочной реакции посредством прибавления углекислого натрия, после чего производят экстрагирование дихлорметаном. Органический раствор промывают насыщенным раствором поваренной соли и сушат над сернокислым натрием. После отгонки растворителя получают 16,4 r (85% от теоретического) рац.-2,3,4,5-тетрагидро-3-.

-метиламино-1-бензоксепинола-5 в виде маслообразного остатка.

Температура плавления гидрохлорида полученного соединения составляет

152-1570C (из изопропилового спирта) 1017170

Для разделения изомеров полученный описанным способом маслообразный продукт растворяют в изопропиловом спирте и раствор смешивают с избыточным количеством малеиновой кислоты.

В результате фракционной кристаллизации малеината из изопропилового спирта и последующего переведения полученного соединения в гидрохлорид получают гидрохлорид рац. — ис -2,3,4, 5-тетрагидро-3-метиламино-1-бензоксепинола-5, температура плавления которого составляет 190 С (метиловый спирт) диэтиловый. эфир, и гидрохлорид рац.-7Раис — 2,3,4,5-тетрагидро-3-метиламино-1-бензоксепинола-5, 15 температура плавления которого 170173 С (метиловый спирт) дизтиловый эфир.

Эти соединения формулы I, которые сами обладают ценной фармакологичес- 2() кой активностью, представляют собой промежуточные продукты, применяемые для получения соответствующих 5-гидроксисоединений формулы I. Восстановление кетогруппы может быть осуществлено с применением обычных восстансвителей, например, в нейтральной области значений рН с применением боргидрата натрия, боргидрата лития, литийалюминийгидрида, натрий-doc-(2-метоксиэтокси)-алюминийгидрида или три-Ютор-бутилгидрида лития или в сильнокислой области значений рН с . применением цианборгидрида натрия в указанных растворителях и при при.менении указанных кислот для поддержания требуемого значения рН. При этом посредством выбора подходящего растворителя и восстановителя может

- быть достигнуто увеличение количества желаемого рацемата.

Пример 2. 18,8 г (0,1 моль)

3-метиламино-1-бензоксепинона-5(2Н) перемешивают с 40 г никеля Ренея в

400 мл этилового спирта в течение

5 ч при давлении водорода 55 бар. 45 . Непосредственно после этого от реакционной смеси отфильтровывают катализатор, от фильтрата отгоняют растворитель, в результате чего получают 7,7 r (40% от теоретического) 5Р рац.-2,3,4,5-тетрагидро-З-метиламино-.

-1-бензоксепинола-5 в виде маслообразного остатка. По аналогии с описанным полученное соединение может быть разделено на изомеры. 55

Пример 3. К раствору 94,2 г (0,5 моль) 3-метиламино-1-бензоксепинона-5(2Н). в смеси, состоящей из

300 мл диоксана. и 300 мл ледяной уксусной кислоты, при охлаждении прибавляют небольшими порциями

18,9 r (0,3 моль) цианборгидрата натрия таким образом, чтобы температура реакционной смеси не превышала

25 С. Непосредственно после этого 5 реакционную массу перемешивают прч комнатной температуре до авершения реакции, после чего реакционный раствор выливают в воду со льдом, смесь доводят до щелочной реакции посредством прибавления углекислого натрия и затем производят экстрагирование дихлорметаном. Органическую фазу промывают насьиценным раствором поваренной соли и сушат над сернокислым натрием. Посредством введения в раствор хлористого водорода осаждают гидрохлорид рац.-З-метиламино3,4-дигидро-1-бензоксепинона-5(2Н), который непосредстэенно после этого отфильтровывают. Выход продукта составляет 89, 9 г(79% от теоретического), т.пл. 184-186 С (метиловый спирт/диэтиловый эфир).

Пример 4.4 К раствору 2,3 г (0,01 моль) 3-(Н-бутиламино)-1-бензоксепинона-5(2Н) в 10 мл метилового спирта прибавляют следы бромкрезолового зеленого. К смеси по каплям прибавляют раствор хлористого водорода в метиловом спирте (3 н.) до перехода индикатора (рН 4-6). Непосредственно после этого к смеси медленно прибавляют при комнатной температуре раствор 0,65 г цианборгидрида натрия (0,01 моль) в 10 мл метилового спирта, после чего реакционную массу дополнительно перемешивают в течение 1-2 ч до .завершения реакции. При этом посредством прибавления по каплям раствора хлористого водорода в метиловом спирте поддерживают желтую окраску индикатора. Затем раствор упаривают, остаток экстрагируют водой, посредством прибавления диметиламина реакцию раствора доводят до щелочной, после чего производят.экстрагирование диэтиловым эфиром. Эфирные растворы объединяют и сушат над сернокислым натрием. Посредством введения в раствор хлористого водорода производят осаждение гидрохлорида рац.-3(н-бутиламино)-3,4-дигидро-1-бенэоксепинона-5(2Н). Полученный продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают. Выход продукта составляет.

2,0 r (74,1% от теоретического), т.пл. 154-158 С (изопропиловый спирт/диэтиловый эфир).

Пример 5. 27,9 r (0,1 моль)

3-фенэтиламино-1-бензоксепинона-5 (2Н) перемешивают с 25 r никеля Ренея в

350 мл толуола в течение 20 ч при давлении водорода 150 бар.

Непосредственно после этого .от реакционной смеси отфильтровывают катализатор, от фильтрата отгоняют растворитель и остаток экстрагируют метиловым спиртом. Посредством введения в раствор хлористого водороца получают 14,6 r (46% от теоретичес10171 70

171-175

107-109

148- 50

150-157

50

60 кого) гидрохлорида рац.-З-фенэтиламино-3,4-дигидро-l-бенэоксепинона-5(2Н) с температурой плавления

160 С (разл.) иэ метилового спирта.

Пример 6. Способами, описанными в примерах 3-5, соединения

3-Метиламино-7-метил-1-бенэоксепинон-5(2Н)

3-Метиламино-7-этил-1-бенэоксепинон-5(2Н)

3-Метиламино-7-бром-1-бензоксепинон-5(2Н)

З-Метиламино-7-метокси-l-бензок-. сепинон-5 (2Н)

3-Метиламино-8-метокси-1-бензоксепинон-5(2Н) 15

3-Пирролидино-N-. бензоксепинон-5 (2Н)

З-Метиламино-7,8-дихлор-l-бензоксепинон-5(2Н)

З-Метиламино-7,8-диметил-l-бензо- 20 ксепинон-5(2Н)

3-Иэопропиламино-1-бенэоксепинон-5(2Н)

3-Бензиламино-1-бензоксепинон-5 (2Н) 25

3-Диметиламино-1-бенэоксепинон— 5 (2Н)

3-Пиперидино-1-бе нзоксепинон-5 (2Н)

3-Морфолино-1-бенэоксепинон-5 (2Н) 30

3-(4 -Диметиламинопропиламино)-7-хлор-1-бенэоксепинон-5(2Н)

3-(-Диметиламинопропиламино)-1-бенэоксепинон-5(2Н)

3-(p-Диметиламиноэтиламино)-1-бензоксепинон-5(2Н)

3-Амино-1-бенэоксепинон-5(2Н)

3-(Q-Метоксизтиламино)-1-бенэоксепинон-5(2Н) переводят в следующие соединения: т.пл., С 40

Гидрохлорид рац.-З-метиламино-3,4-дигидро-6-метил-1-бенэоксепинона-5(2Н) 183-185

Гидрохлорид рац.-3метиламино-3,4-дигидро-7-зтил-1-бен зоксепинона-5(2Н) 146-148.

Гидрохлорид рац.-3метиламино-3,4-дигидро-7-бром-1-бензоксепинона-5(2Н) 193-195

Гидрохлорид рацтЗ-

-метиламино-3,4-дигидро-7-метокси-.l- 55

-бензоксепинона-5 (2Н) 178-180

Гйдрохлорид рац. -3-метиламино-3,4-дигидро-8-метокси-1-бензоксепинона-.-5 (2Н) 168-170

Гидрохлорид рац.-3— пирролидино-3,4-дигидро-1-бенэоксепинона-5(2Н) 128-130 65

Гидрохлорид рац.-3метиламино 3 4 ди гидро-7,8-дихлор-l-.

-бензоксепинона-5(2H) 194

Гидрохлорид рац.-З-метиламино-3,4-дигидро-7,8-диметил-l-бенэоксепинона-5 (2Н) 206

Гидрохлорид рац.-3-изопропиламино-3,4-дигидро-1-бенэоксепинона-5(2H)

Гидрохлорид рац.-З-бенэиламино-3,4-ди". гидро-1-бенэоксепинона-5(2H) 141-145

Малеинат рац.-З-диметиламино-3,4-дигидро-1-бензоксепинона-5(2Н)

Гидрохлорид рац.-З-пиперидино-3,4-дигидро-1-бенэоксепинона-5 (2Н) 154-156

Гидрохлорыд рац.-З-морфолино-3,4-дигидро-1-бенэоксепинона-5(2Н)

Моногидрат дигидрохлорида рац.-З (Э -диметиламинопропиламино)-3,4-дигидро-7-хлор-1-бенэоксепинона-5(2Н) 150-154

Дигидрохлорид рац. †.3†(g-диметиламинопропиламино)-3,4-дигидро-1-бенэоксепинона-5 (2Н): 154-158

Дигидрохлорид рац. -3— (P -диме тил амин оэ тиламино) — 3, 4-дигидро-1-бенэоксепинона-5 (2Н)

Гидрохлорид рац.-З-амино-3,4-дигидро-l-бензоксепинона-5 (2Н) 211

Гидрохлорид рац.-3†(ф-метоксизтиламино) — 3,4-дигидро-1-бенэоксепинона-5 (2Н) 133-135

Пример 7. К раствору 33,5 г (0,1 моль) дигидрохлорида рац.-3†(-диметиламинопропиламино)-3,4-дигидро-1-бенэоксепинона-5(2Н) в

300 мл метилового спирта при охлаждении прибавляют небольшими порциями боргидрид натрия до завершения реакции рН 7. Затем реакционный раствор подкисляют посредством прибавления соляной кислоты и производят упаривание досуха. Полученный остаток экстрагируют водой, раствор деводят до щелочной реакции посредствок

1017170

10 прибавления водного раствора аммиака, после чего производят экстраги- ° рование дихлорметаном. После промывки органического раствора насыщенным раствором поваренной соли, сушки над сернокислым натрием и упаривания получают 23,8 r (90% от теоретического) рац.-2,3,4,5-тетрагидро-3†(-диметиламинопропиламино)-1-бензоксепинола-5 в виде маслообразного остатка.

С помощью хроматографии на силикагеле и последующего образования дималеината получают дималеинат рац.-ЦаС-2,3,4,5-тетрагидро-3-(э-диметиламинопропиламино)-1-бензоксе- 15 пинола-5 с температурой плавления

169-170 С (метиловый спирт) и дималеинат рац.- мраис-2,3,4,5-тетрагидро-3-(-дйметиламинопропиламино).-1-бензоксепинола-5 с температурой 20 плавления 157-159 С (метиловый спирт) .

Пример 8. К нагретому до температуры кипения раствору 80 г (0,5 моль) рац.-3-метиламино-3,4-.

-дигидро-1-бензоксепинона-5(2Н) в смеси, состоящей из 550 мл толуола и 300 мл гексана, прибавляют по каплям 550 мл 1 M три-8mop-бутилборгидрида лития в тетрагидрофуране таким образом, чтобы раствор поддерживался в состоянии кипения. После завершения прибавления по каплям указанного раствора реакционную массу нагревают при температуре кипения в течение последующего часа.

После охлаждения реакционную смесь доводят до кислой реакции посредством прибавления по каплям метанольного раствора хлористого водорода, непосредственно после этого мета- 40 нольную фазу отделяют и смесь толуола и гексана еще раз экстрагируют метонольным раствором хлористого водорода. Экстракт упаривают, оста-. ток экстрагируют дихлорметаном и 45 раствором углекислого натрия (10%), органическую фазу промывают насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сернокислым натрием и упаривают досуха. В результате получают 67,6 г 50 (70%.от теоретического) рац.-2,3,4, 5-тетрагидро-З-метиламино-1-бензок-, сепинола-5 в виде маслообразного остатка, в котором содержится 32 ч. рац.-pic-2,3,4,5-тетрагидро-3-метил- 55 амино-1-бензоксепинола-5 и 18 ч. рац.-Эймс-2,3,4,5-тетрагидро-3-метиламино-1-бензоксепинола-5. Указанные соединения можно разделить и охарактеризовать по аналогии с описанным.

Пример 9. К раствору 3,9 r (0,02 моль) рац.-жрс мс-2,3,4, 5-тетра агидро-3-метиламино-1-бензоксепинола-5 в 80 мл ацетонитрила и 17,1 мл 65 водного раствоРа формальдегида (35Ъ) прибавляют 3,9 г (О, 06 моль) цианборгидрида натрия. Непосредственно после этого к реакционной смеси прибавляют 2,1 мл ледяной уксусной кислоты и смесь перемешивают в течение

2,ч при комнатной температуре. Затем реакционный раствор разбавляют

270 мл диэтилового эфира, промывают разбавленным раствором гидроокиси натрия, сушат над сернокислым натрием и упаривают. Полученный остаток растворяют в метиловом спирте, после чего производят выделение рац.-®/жМ-2,3,4,5-тетрагидро-З-диметиламино-1-бензоксепинола-5 в виде малеината. Выход продукта составляет 3,9 г (60% от теоретического), т. пл.

157-158 С (метиловый спирт/диэтиловый эфир) °

П р и м е .р 10. По аналогии с описанными примерами из

3-Амино-1-бензоксепинона-5(2Н)

3-(-бутиламино)-1-бенэоксепинона-5(2Н)

3-Бензиламино-1-бензоксепинона-5 (2Н)

3-Фен этиламино- 1- бе из ох сепи нона-5 (2Н)

3-Диметиламино-1-бензоксепинона-5 (2Н)

3-Диэтиламино-1-бензоксепинона-5 (2Н)

3-Пирролидино-1-бензоксепинона-5 (2Н)

3- Пип ериди но-1- бе из о к сепи ион а-5 (2Н)

3-Морфолино-1-бензоксепинона-5 (2Н)

3-Мети лами но-7-э тил-1- бен зоксепинона-5(2Н)

3-Метиламино-7-хлор-1-бензоксепинона-5(2Н)

3-Метиламино-8-хлор-1-бензоксепинона-5 (2Н)

3-Метиламино-7-бром-1-бензоксепинона-5(2H)

3-Метиламино-7-метокси-1-бенэоксепинона-5(2Н)

3-Метиламино-7-хлор-8-метил-1-бензоксепинона-5(2Н)

3-(ф-Диметиламинопропиламино)-7-хлор-1-бензоксепинона-5(2Н)

3-(P, P -Диметил") -диметиламинопропиламино)-1-бензоксепинона-5 (2Н)

3- Я-Метоксиэтиламино)-1-бензоксепинона-5(2Н)

3-Метиламино-7-метил-1-беиэоксепинона-5(2Н)

3-. Метиламино-8-метокси-1-бенэоксепинона-5(2Н)

З-Метиламино-7,8-дихлор-1-бенэоксег.инона-5(2Н)

З-Метнламино-7,8-диметил-1-бензоксепинона-5(2Н) получают следующие соединения:

1017170

12 т пл., С

160-162

148-150

187-189

35

45

178-179 65

Гидрохлорид рац.-Ф с-2,3.,4,5-тетрагидро-3 амино-1-бензоксепинола-5 222 (Разл.)

Гидрохлорид рац.- 5

- э,Мн -2, 3, 4, 5-тетрагидро-3-apmHo-1-бенэоксепинола-5

Толуол-4-сульфонат 30 рац.-цис-2,3,4,5- . тетрагидро-3- (й;

-бутиламино)-1-бензоксепинола- 5

Толуол-4-сульфонат !5 рац.- -2, 3; 4, 5-тетрагидро-3- (М-бутиламино)-1-бензоксепинола-5

Малеинат рац.-Ви -.

-2,3,4,5-тетрагкдро-3-бензиламино-1-бенэоксепинола-5 176-178

Малеинат рац.-мфнзес-2, 3,4,5-тетрагид25 . ро-3-беизиаамино-1-бензоксецииола-5 133-135

Малеинат рац.-цас"

-2,3,4,5-тетрагидро-3-фенэтиламино-1-бензоксепинола-5 162-164

Иалеинат рац.-ифаЖ -2,3,4,5-тетрагидро-3-фенэтиламино-1-бензоксепинола-5 182-184

Малеинат рац.- Цйс-2,3,4,5-тетрагидро-3-диметиламино-1-бенэоксепинола-5 176-179

Малеинат рац.-ФФ ОМ -2,3,4,5-тетрагидро-3-диметияаиино-1-бенэоксепинола-5 157-158

Толуол-4-сульфонат . рац.-fpcc-2,3,4,5-тетрагидро-3-диэтиламино-1-бензоксепинола-8 . . 185-187 Толуол-4-.сульфонат рац. - зфаас-2, 3,.4, 5-тетрагидро-3-диэтил- . амино-1-бензоксепинола-5 130- 131

Толуол-4-сульфонат рац.авиа-2,3,4,5-тетрагидро-3-пирролидино-155

-бензоксепинола-5 163-165

Толуол-4-сульфонат рац.-Ф Фа/ю-2,3,4,5тетрагидро-3-пирролидино-1-бенэоксепинола-5 158-160 60

Толуол-.4-.сульфонат рац.-cue-2, 3, 4, 5-.

-тетрагидро-3-пиперидино-1-бен зоксепинола-5 онат, 4;5пипексе142-144 онат

5-тетОЛИНО»ола-5 154-156

242 (разл. ) Толуол-4-сульф рац. - ф аис 2, 3

-тетра гидро- 3ридийо-1-бвнэо пинола-5

Толуол-4-сульф рац.ЮЕИ-2,3,4, рагидро-3-морф

-1-бенэоксепин

Толуол-4-сульфонат рац.-ну амс-2,3 4,5-тетрагидро-3-морфолино-l-бензоксепинола-5 145-146

Гндрохлорид рац.-Яас-2,3,4,5-тетрагидро-3-метиламино-7-этил-1-бензоксепинола-5 138-140

Гидрохлорид рац..-wPczrtc»2, 3, 4, 5-тетрагидро-3-метнламино-7-этил-1-бензоксепинола-5 197-198

Гидрохлорид рац .. — и й-2,3,4,5-тетрагидро-3-метиламино-7-хлор-1-бензоксепинола-5 172-173

Гидрохлорид рац. —.

- с-2, 3, 4, 5-тетрагидро-3-метиламино-7-хлор-1-бензоксепинола-5

Гндрохлорид рац.- йс-2,3,4,5-тетра-. гидро-3-метиламино-8-хлор-1-бензоксепинола-5 194-195

Гидрохлорид рац.—

- асс 2,3, 4,5-тетрагидро-3-метиламино-8-хлор-1-бенэоксепинола-5 189-190

Гидрохлорид рац.-fplc- .

-2,3,4,5-тетрагидро-3-метиламино-7-бром-1-бенэоксепинола-5 186-188

Гидрохлорид рац.-m 2, 3, 4, 5-.тетрагид.ро-3-метиламино-7-бром-1-бенэоксепинола-5 . 243 (раэл.)

Гидрохлорид рац.- -2,3,4,5-тетрагидро- . вЂ;3-иетиламина-7-метокси-1-бензоксепинола-5 . . 198-200

Гидрохлорид рац.—

-Эф дмс-2,3,4,5-тетра.гидро-3-метиламино-7-метокси-1-бензоксепинола-5 . 223-225

Гидрохлорид рац.-,фа;. †. 2,3,4,5-тетрагидро-3-иетилаиино-7-хлор-8-метил-1- .

-бензоксеаинола-5 233 (разл.

14

13

1017170

198 (разл. ) 243 (раэл.)

168-170

151-153

122-124

162-164

132-133

199-200

204-205

152-153

139-141

245 (раэл.) 60 (разл. ) 65

Гидрохлорид рац.- " -2,3,4,5-тетрагидро-3-метиламино-7-хлор-8-метил-1-бензоксепинола-5

Дигидрохлорид рац.—

-@ис-2,3,4,5-тетрагидро-3-(+-диметиламинопропиламино)-7-хлор-1-бензоксепинола-5

Дималеинат рац.-йис-2,3,4,5-тетрагидро-3- (P, P -диметил р=

-диметиламинопропиламино) †бензоксепинола-"

Дималеинат рац."

-я рпнс-2,3,4,5-тетрагидро-3- (P, ф -диметил-Я-диметиламинопропиламино)-1-бензоксепинола-5

Циклогексиламиносульфонат рац. nc — 2, 3, 4, 5-тетрагидро;3- Р-метоксиэтиламино) -1-бензоксепинола-5

Циклогексиламино сульфонат рац. -eipa

-2,3,4,5-тетрагидро-3(P-метоксиэтиламино)-l-бензоксепинола-, — 5

Гидрохлорид рац.—

-gee -2, 3, 4, 5- тетрагидро-3-метилами но- 7-метил-1- бен зоксепинол-5

Гидрохлорид рац.—

-жрамс.-2, 3, 4, 5-тетрагидро-3-метиламино-7-метил-1-бензоксепинола-5

Гидрохлорид рац.—

-ФЯс-2,3,4,5-тетрагидро-3-метиламино-8-метокси-1-бенэоксепинола-5

Гидрохлорид рац.—

- Фс7Ас-2,3,4,5-тетрагидро-3-метиламино-8-метокси-1-бензоксепинола-5

Гидрохлорид рац.—

-й сс -2, 3, 4, 5-тетра- гидро-3 метиламино (-7,8-дихлор-l-бенэоксепинола-5

Гидрохлорид-рац.—

- Ьфикис-2,3, 4,5тетрагидро-3-метиламино-7,8-дихлор-l-бензоксепинола-5 246

Гидрохлорид рац.—

-рис -2, 3, 4, 5-тетрагидро-3-метнламино-7,8-диметил-1-бензоксепинола-5

Гидрохлорид рац.—

- / с-2,3,4,5тетрагидро-3-метиламино-7,8-диметил-l-бензоксепинола-5 208 (разл.)

Пример 11. К раствору

1,9 г (0,01 моль) 3-метиламино-1-бензоксепин(2Н)-она в 10 мл метано— ла добавляют небольшое количество метилоранжа, после чего прибавляют к нему по каплям метанольный раствор хлористого водорода (- 3 н.) до изменения окраски индикатора. К подкисленному раствору медленно при комнатной температуре добавляют раствор 1,3 r (0,02 моль) цианборгидрида натрия в 20 мл метанола и перемешивают еще 6 ч до окончания реакции. При этом к нему добавляют по каплям метанольный раствор хлористого водорода таким образом, чтобы индикатор все время был окрашен в красный цвет (рН 3-4). Раствор упаривают, растворяют остаток в воде, добавляют диметиламин до щелочной реакции и проводят экстракцию диэтиловым эфиром. Эфирные вытяжки объединяют и высушивают сульфатом натрия. После отгонки растворителя получают рацемат 2,3,4,5-тетрагидро-3-метиламино-1-бензоксепин-5-она в виде маслянистой жидкости.

Выход 71%, т. пл. 152-157 С (после перекристаллизации из изопропанола). Для разделения изомеров полученную маслянистую жидкость обрабатывают так же, как в примере 1.

Соединения формулы I или их соли обладают ценными терапевтическими свойствами, причем прежде всего они проявляют ярко выраженную активность при нарушении двигательной способности в желудочно-кишечном тракте.

В проведенных на животных экспериментах под их влиянием усиливаются перистальтические волнообразные движения желудка, причем частота движения уменьшается в пользу возникновения более сильных и более глубоко затянутых волнообразных движений.

Подобная активность проявляется в улучшенном опорожнении желудка.

Описание методов фармакологических исследований.

1. Острую токсичность за 7 сут определяли на белых здоровых NMRI-мышах после однократного введения препарата интраперитонеально. Расчет значения LQ>. производили через EDV посредством анализа проб.

2. Для определения перистальтики желудка крыс весом 200 r подвергнутых наркозу при применении кетамино-гидрохлорида (хилаэина), вводили в

Vena ugu1aris сосуд-катетер и в

1017170 г трахею — трахеальный катетер. В же- Н) рац. - ий;. - L2, 3, 4, 5-тетрагидролудок вводили желудочный зонд, кото -3-(и-бутиламино)) -1-бенэоксепин-5-ол рый через трехходовой кран соединя- Н ) pass,.-югра цС- (2,3,4,5-тетрагпдли с датчиком давления (P 23 DB). 1ро-3-(n.-бутиламино)) -1-бензоксепинЖелудок у пилоруса и у входа в желу- -5-osI док перетягивали лигатурной нитью. 5

7 ) рац.-цяс -t.2,3,4,5-тетрагидроЖелудок заполняли 3 мл 0,9Ъ-ного -3-морфолино3-1-бензоксепин-5-ол водного раствора хлористого натрия. 3 ) рац. -еграис- 2, 3, 4, 5-тетраПроизводимые желудком волнообразные гидро-3-морфолино3-1-бензоксепиндвижения непрерывно регистрировали -5-ол мультикордером Ватайабе (МС 641). 10 К) рац. — рис -(.2,3,4,5-тетрагидроДля определения активности исследуе- 3-пирролидино -1-бензоксепин-5-ол мых веществ последние растворяли в . K ) рац.-врраис-(.2;3,4,5-тетрафизиологическом растворе. хлористого гидро-3-пирролидинс3-1-бензоксепиннатРиЯ или сУспендиРовали в тилозе 5 ол

МН50, пРичем введение пРоизводили 15 L) рац.-барс -(2,3,4,5-тетрагидро интраперитонеально в дозе 20 мг/кг. .-5-фенэтиламино) -1-бензоксепин-5-ол

Затем сРавнивали возникающие до и Ls) р ц ðèsñ -2 3 4,5 тетрагид после введения веществ амплитуды и ро-5-фенэтиламино) — 1-бензоксепннчастоты волнообРаэных движений же- 5 ол лудка. 20 М) рац.- ис -1 2,3,4,5-тетрагидроОценка показала, что вскоРе пос- .-З-метиламино-7,8-дихлор) -1-бензоле введениЯ соответствУющих соедине- ксепин 5 ол ний фоРмУлы Т наблюдается значитель- М ) рац Я к ис -(2,3,4ф5 тетрагидное Увеличение амплитУД. Этот эффект ро-3-метиламино-7,8-дихлор)-1-бенков соединении с Различно выраженным 25 ксепин 5-ол понижением частоты приводит к улуч- N) paU - -(2 3 4 5-тетрагидрошенной проходимости желудка.

-3-амино) -1-бензоксепин-5-ол

По описанной методике исследова- Н!) „ †.(2 3 4 ли следующие соединения: гидро-3-амино-(-1-бензоксепин-5-ол

А) Рац.-раас -(2,3,4,5-тетрагидро- 30 0) рац.-био - 2,3,4,5-тетрагидро-3-метиламино -1-бензокеапин-5-ал . -3-диметиламино)-1-бензоксепин

A ) рац. Ж/хъйо-(.2,3,4,5-. тетра- О) ) рац. — ыраис — (.2, 3, 4, 5-тетрагидро-3-метиламино ) -1-бензоксепин- гидро-3-диметиламино J-1-бенэоксепин

-5-ол

1) рац.-3-метиламино-3,4-дигидроВ) Рац.-ЦМс - Г2,3,4,5-тетрагидро- -1-бензоксепин-5(2H)-OH

-3-метиламино3 -8-хлор-1 бензоксепин- 2) рац.-3-изопропиламино-3,4-ди35

-5-ол гидро-1-бензоксепин-5(2Н)-ОН

В ) рац.-Ocpasf< — E2,3,4,5-тетра3) рац.-3-бензиламино-3,4-дигидгидро-3-метиламино) -8-хлоР-1-бензок- ро 1-бензоксепин 5(2Н) сепии-5-ол

4) рац.-3-(1 -диметиламинопропилС) рац.-ййс — 2,3,4,5-тетрагидро- 40 амино) 3 4 дигидро-1-бензоксепин-3-изопропиламино -1-бенэоксепин- -5 (2Н) -ОН

-5-ол

5) рац.-3-диметиламино-3,4-дигидС ) Рац. -Ис/Р гис- 1,2, 3, 4, 5-тетрагид- ро-1-бензоксепин-5 (2Н) -ЦН ро-3-изопропиламино) -1-бензоксепин 6) рац.-3-() -диметиламинопропилD) Рац.-И сс - 2,3,4,5-тетрагидро- 45 амино)-7-хлор-3 4 дигидро-1.-бензоксе-3-бенэиламино)-1-бензоксепин-5-ол пин-5(2Н)-0Н

D ) рац. -&pass<- 2, 3, 4, 5- тетра- 7) рац.-3-(и-бутиламино)-3,4-дигидро-3-бензиламино)-1-бензоксепин- гидро-1-бензоксепин-5(2Н)-ОН

-5-ол

Данные проведенных на желудке изE) Рац.-фиС вЂ” 2,3,4,5-тетРагидРо- 50 мерений представлены в таблице.

-3-(Я"-диметиламинопропиламино) -1Из таблицы видно, что уже незна-бензоксепин-5-ол

Es) рац.-e аис -(2,3,4,5-тетрагид- чительные дозы соединени ф р у (у ) — — или их аддитивных солей с кислотами

-3-(f-диметиламинопропиламино)7-1и вызывают значительное усиление периF) ац. — юс †. 2,3,4,5-тетрагидро- стальтических волнообразны. д зных вижений желудка, причем высокая актив-3-диэтиламино)-1-бензоксепин-5-ол а-жи-2345 ность и незначительная токсичность ги о-3-диэтиламино3-1-бензоксепин- веществ .в гидро- -диэт шую переносимость организмом. Другим

) рац ° ф (2 3 4 5- агидро 60 преимуществом является быстро наблю-3-метиламино-7-xsIop)-1-бензоксепин- даемое пр я п аявление активности.

Наблюдаемая фармакологическая ак-5-ол

/э 1,2 3 4 5-тетрагид- тивность может быть объя б яснена тем

У

G ) рац.«&/эдас я фо мулы I устраняют о-3-метиламиМо-7-хлор)-1-бензоксе- что соединения фор ро- -мети

65 у человека нарушения желудочно-кипин-5 ол

1017170

18

342

3,0

5 6

12,7

31,0

8,8

285

9,6

200

4,0

4,5

272

13 0

6,3

23,0

664

12,5

21,0 .

7,6

12,4

113

31,0

22,9

32,0

664

Е шечных функций, например стеноз пилоруса, дуоденогастрический обратный ток, а также атонические состоя. ния ° Кроме того, благоприятный терапевтический эффект можно ожидать при различных функциональных расстройствах, которые приводят к болям ( в верхней части живота, тошноте, чувству полноты и другим неприятным ощущениям.К ним принадлежат симптомы

npH Ulcus vent;riñu11 и ulcus duocleni, при гастрите, и нервозных раздражениях желудка. Равным образом может "быть достигнута повышенная проходимость через желудок контрастного средства, что желательно в рентге( новской диагностике желудочно-кишечного тракта.

Лекарственные препараты содержат соединения формуды I или их фармакологически приемлемые соли в качестве биологически акт экого вещества в комбинации с обыЧными пригодными с фармакологической точки зрения ве1 ществами-носителями и/или разбавителями. Лекарственное средство может быть введено через рот или парентерально, причем оно может быть изго1 товлено в виде таблеток, капсул, ( сиропа, сухого порошка, растворов инъекций и вливаний или в виде суспензий. Но лекарственное средство ( также может быть приготовлено в виде суппозиториев. В большинстве. случаев предпочтительны препараты, которые, могут быть введены в организм через рот.

Дозировка соответствующего лекарственного средства зависит от раэ- . (личных факторов, в частности от типа и тяжести заболевания или от применяемого соединения. В большин=тве случаев при введении через. рот единичной дозы от 0,1 до 20 мг, пред.почтительно от 0,5 до 10 мг,достаточно для того, чтобы были получены удовлетворительные результаты.

Пример 12. Капсулы с 10 мг рац.-Юйс -2,3,4,5-тетрагидро-3-метиламино-l-бенэоксепинола-5, применяемого в качестве биологически активного вещества, имеют следующий состав, ч:

Биологически активное вещество l0

Лактоэа 65

Кук уру з ный к ра хм ал, высушенный 40

2О Растворимый крахмал 4

Стеарат магния 1

Биологически активное вещество см шивают с лактозой и кукурузным крахмалом. Приготовленную смесь увлажняют 5 153-ным водным раствором растворимого крахмала и производят :гранулирование. Влажную массу протирают через сито с отверстиями 1,6 мм, материал сушат при 40 С на решетчатой полке и непосредственно после этого протирают через сито с отверстиями 1,0 мм.

После смешения полученного гранулированного материала со стеаратом магния образовавшуюся смесь в колич