Способ получения 3-хлорцефемов

Способ получения 3-хлорцефемов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЩИАЛИСТИНЕСНИХ

РЕСПУБЛИК, и ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЮИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К: ПАТВНТУ

К

К -Ж

К В -ж.!,И (21 ) . 251.1 154/23".04 (22) 15.08..77 (31) 714948 (32) 16.08.76 (33) США (46) 15.05.83. Бюл. -Н 18 .(72) Степан Куколя и Дуглас Овербаф

Сйрай (бША) (71) Зли Лилли знд Компани .(США) (53) 547..869.1.07 (088.8) . (56) 1. Патент СССР И 676166, кл.. С 07О. 501/04, 1973 (прот тип).

2. Патент. США. t 3275626, кл. 266-243, опублик. 1966.

3. Патент CSA N 3917588,, кл. 260-243, .опублик. 1975. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ХЛОРЦЕфЕИОВ формулы (I ) где Й . " фенилацетил или феноксиац атил.; .Â2 - атом водорода,или Я„и Q> вместе в атомом азота, с которым они связаны, образуют фталимидорадикал, :галогенированием 3"оксицефемового соединения в присутствии диметилфор-.мамида в безводных условиях при ох :лаждении или при комнатной температу: ре1 о. т л и ч а ю щ и Я с я тем, что сцальв упрощения процесса, используют

3"оксицвфемовое соединение Формулы

„я0„„8586

Зов С 0 0 01 // A 61 К 31/545

QK соосм -Щ-щ где к., и 9> имеют укаэанные значения и галогенирование осуществляют треххлористым фосфором илй фосгеном.

2. Способ по и. 1, о т л и ч .а ю шийся теме что процесс ведут при температуре от -65oC до комнатной.

3. Способ по и. 2. о т.л и ч а - аз ю шийся теме что процесс ведут при комнатной температуре.

4. Способ по и. 1, о т л и ч аю шийся тем. что галегенирование осуществляют треххлористым фосФором. нн

5. Способ по и. 1, о т л i» ч -аю шийся тем, что процесс ведут при соотношении от 2 до 9 йоль трех- © .хлористого фосфора на 1 моль соеди-.. "а

ыения формулы (tl), . ®l

6. Способ по и. 5,: о т л и ч а - фф ю шийся тем, что процесс ведут 1® при соотношении от 3 до 4 моль трах. . ф

-хлористого фосфора на 1 моль соеди=, нения формулы (В )е

7. Способ по и. 1, о т л и ч. а ю шийся тем, что используют сое. динеиие дорнулн (}, где К„» еен-. )Ь оксиацетил; к " атом водорода, галогенирование осуществляют фосгеном .и процесс ведут при соотноввмии от

2 до 9 моль фосгена на 1 моль сое-, динения. Формулы(Л}и при температуре

-60 - ОоС.. 1018586

Изобретение относится к способу мида в безводных условиях при охлаждеполучения 3-хлорцефемов формулы (4 ) нии или при комнатной температуре.

Преимущественно процесс осуществ" .пяют при температуре.от -65 С до ком6 натной, предпочтительно при комнатной температуре.

С}; Галогенирование соединений ФормуО лы (I } осуществляют преимущественно треххлористым фосфором. его исполь-.

1в зуют в количестве 2 — 9 мольq наиболее предпочтительно 3 - 4 моль, на где p„ фенилацетил или феноксиац@». 1 моль соединения Формулы (П). тил, Когда в соединении формулы (П) я2 - атом водорода В " феноксиацетил и В2-. атом водо"} или } „и g вместе с атомом азота, с 1s рода, галогенирование благоприятно которым онй связаны, образуют фтал-. осуществляется фосгеном, в этом слуимидорадикал, которые обладают Фарма-. чае процесс преДпочтительно ведут цевтической,активностью и являются - при использовании 2 - 9 моль. Фосгена высокоэффективными:средствами при ле-, на 1 моль соединения формулы (IJ) и . чении и предупреждении бактериальных 2а при температуре -60 - ОоС. инфекций. Отличительными признаками способа

Известен способ получения 3-хлор- является то, что в качес1ве исходно цефемов, описываемых формулой (f }, ro 3-оксицефемового соединения испольхлорированием соответствующего 3-:окси- зуют соединение Формулы (A), предцефема треххлористым фосфором в при- 25 .ставляющее собой сульфоксид, иь гало,сутствии диметипформамида в. безвод" генирование осуществляют наряду с ных условиях при охлаждении или треххлористым Фосфором и фосгеном. при комнатной температуре 1.$ . . 1аким образом в одну стадию осущеНедостатком известного способа ствляется одновременно восстановление

:H9nReTcR сложностььполучвнйя исходных з и хлориРование исходного продукта, 3-оксицефемов. при проведении процесса согласно

Исходные 3-оксицрфемы получают, изобретению эфир 3-.окси-3-цефемауль- . исходя из доступных соединений - пе- Фоксида Формулы (ll ). добавляют в растнициллинов трехст ццийным способом; вор галогенирующего реагента в димесначала пенициллинсульфоксид подан тилформамиде (ДИФ). Раствор охлаждавергают перегруппировке с получением 35 ют до.температуры порядка О с и .-6О с, о о .3-метиленцефама f2 ), затем .3-метилен-. более предпочтительно. охлаждать растцефам подвергают озонолизу и обра- . вор.до -50 -55 С непосредственно зующийся 3"оксицефемсульфоксид вос" перед добавлением сульфоксида. Реагистанавливают до 3"оксицефемиа I 3g . Рующую смесь. перемешивают, например, Целью изобретения является упро". путем взбалтывания или смешивания, щемив технологии .процесса,, причем в момент добавления сульфокси.

Поставленная цель достигается да температура смеси возрастает. Пос:способом получения 3"хяорцбфемьов Фор-. ле тога как добавление окончено, реамулы (T.),, который заключается.в том,. гирующую смесь доводят до температу, что соединение формулы.(Й 1 " Ры окРужающей среды -и,затем дополни-, тельно перемеюивают в течение 1-2 ч.

К Реакцию можно проводить путем ! 9

: добавления галогенирующего реагента

3,-м (.в охлажденныи раствор сульфоксида в ч

1 ЛИФ. Тем не менее предпочтительно (Ы добавлять сульфоксид в реагент вдИФ

0 . . описанным образом.

ЯОщ X тел t, : ллл лолученил наилуииих леаульта — Й: тов ДИФ,просуаивают на молекулярном сите.

: где Я„ и Р имеют указанные значения, Отношение галогенирующего реаген. подвергают галогенированию путем об- та к эфиру 3-цефемсульфоксида 2:1 вы.работки треххлористым фосфором или ражается s низком выходе продукта, фосгеном е щвисутствии диметилформа- Иогут быть использованы более высокие

R,.

К-ж!

СООСН, о

3 1018586 4 пропорции реагента,. например 9 - n р и м е р 2 ..4-нитробензил

)8 моль и более, однако подобные из"» 7-Феноксиацетамидо-3-хлор-3-цефем-4 » быточные количества не являются не" -карбоксилат. обходимыми. В холодный (-55 С) раствор ДИФ .в. наилучшим образом раствор реаген- количестве 30 мл (Реактив отсортиро"

5 та в ДИФ приготовляют при температу- .ван и высушен на молекулярном сите )

О . ре ниже -10 С. Приготовление раствора добавляют 2,05 мл треххлористого фос-.. сопровождается повышением температу- фора. В данный холодный раствор с no" ры, в результате. чего необходимо мощью 2 мл ДИФ вводят 4 мг (8 ммоль). предусмютреть :охлаждение раствора, gp твердого 4-нитробензил 7-Феноксиаце. чтобы температура не поднималась тамидо-3-окси-3-цефем 4-карбоксилат

О выше - .10 Са Растворы реагента в сульфоксида. Через 40 мин после добав .ДМФ:, приготовленные при. более высо" .. пения температура реагирующей смеси ких температурах., влекут за собой поднимается до 25ОС. При этой темпе" понижение. выхода эфира 3-хлор"3-це". 8 ратуре смесь перемешивают в течение; фема. : 90 мин.

Исходные 3-окси-3"цефемсульфокси- Выделение вещества происходит

: ды формулы (ГД) (1окислы), являются . следующим образом. более устойчивыми при хранении соеди- В с 8есь добавляют 30 мл хлористо-. нениями, чем соответствующие 3-окси" го метилена. вместе с 60 г льда и, -3-цефемы и,. в основной, более крис- . 35,мл воды. После взбалтывания смеси талличными. выделяют экстракт хлористого.метилена, . который подвергают пятикратному ïðoП р ж м .q р. 1 . 4Яитробензил, мыванию с пОмОЩью пОРЦий холОДНОЙ

7-феноксиацетвмидо-3-хлор-3"цефем- зз воды, каждая по 45 мл, с содержани-4-кврбоксилат. . ем 0,6 г хлористого натрия, после

В 20 мл охлажденноего до - 10 С p чего сушат сульфатом магния. В резуль" метйлфсфмамида добавляют. 1,31 мл . тате получают 4-нитробензил. 7-фенокси" (4 1,57) трихлористогот фосфора при ацетамидо-3-хлор-3-цефем-4-карбоксиРДноВременном перемешивании..Валу-. 3p лат, который аналитически идентичЕн.чениый раствор,. переиешиваЮт в течение веществу, полученному в примере 1. 16 мин.и Охлаждают.до -55 С с по- . Выход оценивают й-деацилированием мощью сухого льда и ацетона. холод- вещества для получения 7"аминосоединый раствор разбавляют охлажденным . нения следующим образом. раствором в количестве 2 51 г . Берут экстракт, содержащий вещест.:35 во (5 850ль) 4"нитр(збегнзил -7-феноксиаце- во, в количестве 38 мл с хлористым тамидо-3-окси-3-.цефем-4-карбоксилат метиленом. Раствор охлаждают до -1. С. сульфоксида в 40 ил ДИФ . После добав- и подвергают обработке с помощью ления перемешивают в ванне из льда 0,9 мл пиридина и 2,08 г пятихлорисс солью..при -.7 C в течение одного того Фосфора. Смесь перемешивают в

ИО о часа-и при комнатной температуре в течение одного часа при 20-25 С, течение. еще одного часа. Реагирующую охлаждают до 0 С, после чего в нее смесЬ выделяют с.помощью этилацетата добавляют 4,64 мл изобутанола. Затем и. экстракт промывают дважды» разбав-, смесь перемешивают в течение 3 ч при ЛЕННЫМ рсаатВОрои бИКарбОНата Натрмя .. КОМНатНОй тЕМПЕратурЕ, ПРИЧЕМ раСтВОр и дважды:с помощью соленой воды, 4"нитробензил 7-амино"3"хлор"3-цефем.4$ после чего суша-.. Затем,.экстракт -4- карбоксилата остановится прозрачвыпаривают в вакууме. Полученное ным. После этого вещество отфильтро"

:вещество очищают хроматографией на вывают при 10 С и промывают хлористым

10 г,силикагеля с примен)ением 600 м53 метиленом. Вещество высушивают до ае-. тягла и 600 мл 1: 1 этилацетата: . зв с ) 2,03 г (62,63 выхода J, толуола, объем: объем. Выход очищен- 0 р и м е Р ы 3 - 7 . 4-нитробен. ного вещества 0 967 г (38,5$ выхо- зил 7-феноксиацетамидо-3-хлор-3-цеда). фем-4- ка рбоксила т.

ЛИР в CDCR: d"3,45, 3.,30 (дВ,J, Процессы синтеза в этих примерах

)8 Нх, 2,H ); 4,55 (S, 2; »анонсы. аа:лроаолят при условиях, амапогичных метил), 5;03 d., J 5Hz,:1,ла) там, котоРые быги описаны е пРимеРе

5,35(б, к, 4-кйтробенеил), 5,8(I(q, 2, ва исключением того, что количестJ = 5,10 Hz, l,Í ). во треххлористого фосфора составляВыход, r

Пример;.

Температура, С

1,74 (53,83)

1,79 (55,3 ь)

1,78 (55,0Ж) "10

"20

"30

"40

1,82 (56,33) 1,86 (57i5a) "50

Il р и м е р 8, 4-нитробензил

7-феноксиацетамидо-3-хлор-3-цефем-4--карбоксилат.

Процесс проводят аналогично процессу в примерах 3-у, за исключением того, что исходная смесь состоит из сульфоксидаэфира, растворенного в

ДИФ, и последним добавляет треххлористыйфосфор, когда температура смеси, находящейсяв процессе обработки, устанавливаетсяна -20 C. Вещество, а о именно 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-3-хлор-. 3-цефем-4-карбоксилат, аналитическианалогично веществу из примера 1. Выход оценивают еще раз путем

L получения 7-аминоцикличеСкого соедине» ния, которое получают в количестве

1,73 г (53,5ь).

Пример 9 . 4-нитробенэил

7-феноксиацетамидо-3-хлор-3-цефем".4-карбоксилат.

Применяют тот же процесс получения вещества, что и в примерах 3 - 7 за исключением того, что сульфоксид эфира медленно добавляют в течение

5 1 .ет 2,72 мл и начальная температура, . при которой происходит добавление сульфоксида эфира, различная, В каждом примере вещество аналитически идентично веществу, которое приведе но е примере 1. Полученные количества, как в примере 2, оценивают деаци. лированием вещества для получения 7"

"аминоциклического соединения. В приведенной таблице представлены исходная температура, при которой про. исходит добавление сульфоксида в реагирующую смесь, и количество получаемого 7-аминоциклического соединения.

4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-3"

-хлор-3-цефем"4-карбоксилата, аналитически иден.ичнсго веществу мз примера 1, при выходе, равном 43,33.

Пример 12 . 4-нитробеизил

7-феноксиацетамидо-3-хлор-3-цефем-4-карбоксилат.

018586 6

10 мин при темпсратуре реагирующей смеси -30 С. Вещество, а именно

4-нитробензип 7-феноксиацетамидо-3-хлор-3-цефем-4-карбоксилат, еще оаз оценивают с flotl blO деацилирования. Выход 7-аминоциклического соединения составляет 1,83 г (56,6Ф.), причем полученное вещество аналитически идентично веществу из приме1о pa l, П р и и e p 10, 4-нитробензил

7-феноксиацетамидо-3-хлор-3-цефем-4-карбоксилат.

В 100 мл ДИФ добавляют 1,75 мл треххлористого Фосфора при "20 С. о . После этого смесь перемешивают и на. гревают до комнатной температуры °

Затем смесь охлаждают.до -30 С и по каплям добавляют 5,01 г раст-.

° вора 4-нитробензил 7-феноксиацетамй2О

- до-3- окси-3-цефем-4-карбоксилата сульфоксида, разбавленного в 60 мл

ДИФ. Смесь перемешивают в течение одного часа, после чего охладительную ванну удаляют и смесь нагревают.до

25 температуры окружающего воздуха, затем снова перемешивают в течение одно го часа. После этого смесь обрабаты-. вают таким же путем, как и в примере

1, с целью получения 0,95 г 4-нитробензил j-Ôåíîêñèàöåòàìèäî-3-хлор-3-цефем-4-карбоксилата, аналитически идентичного веществу, которое получено в примере 1, при выходе 18,93.

Пример 11 . 4-нигробензил

35 7-Феноксиацетамидо"3-хлор"3".цефем"4-карбоксилат.

0,87 мл треххлористого фосфора смешивают с 5 мл ДИФ, и перемешивают в течение пяти минут, Затеи в раст40 вор добавляют по каплям 1 г раствора

4- .итробензил 7-феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4.-карбоксилат сульфоксида, растворенного в 20 мл ДИФ при

-50 С при одновременном перемешива45 нии. По окончании добавления реагирующую смесь на .ревают до "..7 С и перео мешивают при этой температуре в течение одного часа. После этого смесь йагревают до температуры окружающего воздуха и перемешивают в течение еще одного часа. При выделении вещества как в примере 1 получают 0,44 г

7 1018586 8 э раствора 4-нитробензил 7-Феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксилат сульфоксида в 45 мл ДИФ при --60 C.

После этого смесь нагревают. до -70 С и перемешивают при данной температу-ре в течение одного часа. Затем смесь нагревают до температуры окружающего воздуха и дополнительно перемешивают в течение еще одного часа. Выделение вещества происходит в соответствии

B 0,25 г раствора 4-нитробензил

7-феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксилат сульфоксvдa в 18 мл.

ДИФ при -50 С добавляют смесь из

0,26 мл треххлористого фосфора и

2 мл ДИФ. Сразу же после окончания этого добавления. реагирующую смесь нагревают до температуры окружающего воздуха и перемешивают в течение одного часа. После Этого смеСь - 10 обрабатывают тем же образом, что и со схемой примера 1, в резупьтате в примере 1 с-целью получения - . чего получают 0,98 г 4-нитробензил ., 0,12 r 4-нитробензил 7-феноксиацета- 7-феноксиацетамидо-3-хлор-3"цефем- мидо-3-хлор-3-цефем-4-карбоксилата; -4-карбоксилата, аналитически идентич-. который является аналитически иден- 15. ного веществу из примера 1 при тичным веществу:, полученному в при--. ходе 38,83. мере 1. Выход 493 от теоретического, Исходный 4-. нитробензил 7-феноксиПример 13 . 0,1 r 4-нитро- ацетамидо-3-окси-3-цефем"4-карбокси- . бензил 7-феноксиацетамидо-3-окси"3- лат сульфоксид получают следующим

-цефем-4-.карбоксилат сульфоксида 20 образом. растворяют в 6 мл ДИФ при температу- 0,48 г 4"нитробензил 7-феноксире окружающего воздуха и добавляют ацетамидо"3-экзометиленцефвм-4"карб-.

0,05 мл треххлористого фосфора. Смесь . оксилата растворяют в 80 мл хлористо- перемешивают при температуре окружай - го. метилена и добавляют 0,12 мл метащего воздуха в течение одного часа, 25 нола. Раствор охлаждают. в атмосфере после чего аыделяют вещество по схе- азота до -30 C:è в течение одной миме пРимеРа 1 с целью. полУчениЯ 0,02 - нуты пропускают пузырьки озона. Смесь

0,028 г 4"нитробензил 7-Феноксиацета"- перемеш„вают и перемешивают при -3 в течение мидо-3-хлоР-3 -цефем-4-каРбоксипата, двух минут и затем нагревают 0cс который аналитически и ентичен веР " л тически идентичен ве- роматографический анализ то кого ществу из примера l. Выход 283 от слоя показал, что экзометиленцефам . превращен в 4-нитробензил 7-фенокси

Пример 14 . 4-нитробензил ацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбокси ,7-.феноксиацетамидср-3-хлор-3-цефем" лат сульфоксид.

-4-карбоксилат ° П. р и м е р 16, 4-нитробейзил

При температуре окружающего .воздуха в 0,.83 г. нитробензил 7-фенокси- -4-карбоксилат. ацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксиРеагирующую смесь составленн ю ют 0,17 мл треххлористого фосфора. в соответствии со способом и. иготовСмесь перемешивают при комнатной

4О .пения по примеру 1, выпаРивают о температуре в течение одного часа, после чего добавляют 40 мл Иф. За" после чего вещество выделяют соглас- тем смесь выпаривают в вак е ля бензил 7-феноксиацетамидо-3"хлор-3-цефем-4-карбоксилата 0,26 г 45

30,33, причем полученное вещество аналитически идентично аналогичному „ 3 реххлористого фосфора Пос из примера 1. ле этого реагирующую смесь нагревают и перемешивают в течение о ного часа ва производят в соответствии с про. Треххлористый фосфор в количестве цедурой применяемой в примере 1 в

1 Э

2,63 мл смешивают при -30 С с 20 мл результате чего получают 0,22 r

ДИФ, после чего полученную смесь 4-нитробензил 7-феноксиацетами) о-3:перемешивают без охлаждения в течение "хлор-3-цефем-4-карбоксилата, кото55

:8 мин. Затем добавляют некоторое рый аналитически идентичен веществу дополнительное количество ДИФ и по- из примера 1. Выход продукта 43,83 лученный продукт смешивают с 2,51 г от теоретического.

9, 10185

Пример 17 . 4-нитробензил

7-фталимидо-3-хлор-3-цефем-4-карбоксилат.

4г 4-нитробензил 7-фталимидо-3"

-окси-3-цефем-4-карбоксилат сульфок- 5 сида разводят в диметилформамиде и раствор охлаждают до температуры ледяной ванны. В раствор добавляют постепенно при одновременном помешива", нии 0,93 мл (10,5 ммоль ) треххлористо-1ц го фосфора и после окончания этого добавления всю реагирующую смесь перемешивают в течение одного часа. Затем в смесь добавляют 70 мл льда и воды, после чего вещество, выпаваее в осадок, Фильтруют. Затем вещество промывают водой и разбавленной соля- ной кислотой и сушат до веса 4-нитробензил 7-фталимидо-3-хлор-3-цефем-4-карбоксилата в 4,0 r. 20

Вещество чистят хроматографией на колонне с силикагелем (3 20 см) элюированием с помощью толуол:этилацетат (95: 5 ). Фракции, содержащие

3-хлорсоединение, соединяют и выпари- 25 вают насухо под вакуумом для получения 2,70 г очищенного вещества.

Образец 4-нитробензил 7-фталимидо3"хлор -3"цефем-4-карбоксилата, полученный и очишенный в соответствии 30 с указанным способом, дает следующий элементарный анализ для

С> Н14<,0 т ь.т Са1, Вычислено,3: С 52,86, H 2,82, 8,41, О 22,40; 5 6,41; СВ 7,05.

Получено,Ф: C 52,60 H 3,03, М 8,29; 0 22,56; 5 6,14, СЕ 7,26.

П р и и е р 18 4-нитробензил

7-феноксиацетамидо-3-хлор-3-цефем-4-карбоксилат. . 40

В 20 мл холодного ДИФ добавляют

P,63 r треххлористого фосфора и полу-. ченную смесь перемешивают в .течение 20 мин в атмосфере азота при темпера:.туре окружающего воздуха. После это,го .смесь охлаждают до -20 С и по кап- . лям добавляют 20 мл ДИФ, содержащего

0,50 r 4-иитробензил 7-феноксиацетами, до-3-окси-3-цефем-4-карбоксилат суль- фоксида с температурой "20 С. Смесь перемешивают при "7 С в течение од50

;ного часа, в затем в течение еще од"

86, .

Выполняя требования основного спо" саба, применяемого в примере I, небольшое количество треххлористого фосфора добавляют в холодный ДИФ и перемешивают на протяжении незначительного времени. Затеи в раствор медленно добавляют при одновременном перемешиванми некоторое количество

4-нитробенэил 7-фенилацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксилат сульфаксида и после этого реагирующую смесь снова перемешивают и нагревают до температуры окружающего воздуха,.

Вещество выделяют и очищают в-соответствии со схемой примера 1 с целью получения 4"нитробензил 7-фенилацет". амида-3-хлор-3"цефем-4-карбоксилата..

ВНИИПО Заказ 3567/55 филиал flllll "Патент", г. ного часа .при температуре окружающей среды. Вещество выделяют и очищают согласно схеме примера 1 с целью получения 0,076. г 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-3-хлор-3-цефем-4-карбоксилата при выходе в 153, которь1й идентичен веществу. иэ примера 1 по химическому составу.

Пример 19 .. 4-нитрабензил

7-феноксиацетамидо-3-хлор-3-цефем-4- карбоксилат.

20 мл ДИФ охлаждают примерно до

"50 С и добавляют туда 1,04 мл холод- . ного фосгена. Пять минут смесь.выдерживают при 0 С и затем дегаэируют под азотом. Затем смесь из фосгена и ДИФ охлаждают до -50 С в ванне из о сухого льда и ацетона и добавляют по каплям растворенный в ДИФ 2,51 г

4-нитробензил 7-Феноксиацетамидо-3-акси-3-цефем-4-карбаксилат сульфбк" сид. Смесь перемешивают в течение одного часа при 0 С, после чего веще" ство выделяют хроматографически в соответствии со схемой примера 1 для получения 0,63 г 4-нитробенэил

7-фенаксиацетамидо-3-хлор-3-цефем-4"карбоксилата, аналитически идентичнага веществу, которое получена в примере l Реальный выход.из расчетного составляет 254.

fl р и м е р 20 . 4"нитробензил

7-фенилацетамидо-3.-хлор-3-цефем"

"4-карбоксилат.

Тираж 418 Подписное

Ужгород, ул. Проектная, 4