Метиловый эфир 5(6)-[1-(2н)-фталазинонил-4]-1н- бензимидазолил-2-карбаминовой кислоты, обладающий антигельминтной активностью

Метиловый эфир 5(6)-[1-(2н)-фталазинонил-4]-1н- бензимидазолил-2-карбаминовой кислоты, обладающий антигельминтной активностью

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Метиловый эфир 5

COIO3 СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТ1 ИЕСНИХ

РЕСПУБЛИК,o;y В ° t з

Ь

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

0 N

»нсоосн, н н

N

Л вЂ” NHCOOR (Т)

N

Ачн(-оосн, () 0

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 3350497/04 (22) 28.07.81 (46) 07.04.91. Бюл, № 13 (71) Институт медицинской паразитологии и тропической медицины им. Е.И.Иарциновского (72) Ф.С.Михайлицын, Б.П.Тимошевский, В.И.Шведова, Э.В.Переверзева, Н.Л.Веретенникова и M.Н.Лебедева (53) 547.785.5(088.8) (56) Европейский патент ¹ 9174,,кл. С 07 D 401/02, опублик. 1980.

Патент США № 3055907, кл. 260-302, опублик. 1962.

Изобретение относится к новому химическому соединению, конкретно к метиловому эфиру5(6)-(1(2Н)-фталазина ил-4 .-1Н-бензимидазолил-2-карбаминовой кислоты формулы обладающему антигельминтной активностью, Указанные свойства позволяют предполагать возможность применения соединения формулы ? в медицине.

Известны алкилбензимидазолил-2карбаматы, обладающие антигельминт;ной активностью.

Наиболее близкими по структуре к соединению формулы I являются алкил„,SUÄÄ 1019810 А1 (51)5 «С 07 D 235/32, С 07 Р 403/04

А 61 К 31/415

2 (54) ИЕТИЛОВЫЙ ЭФИР 5(6).-(1(2Н)-ФТАЛАЗИНОНИЛ-4) -1Н-БЕНЗИИИДАЗОЛИЛ-2-КАРБАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИГЕЛЬМИНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ (57) Иетиловый эфир 5(6) — (1 (2Н)-фталазинонил-41 -1 Н-6 ензимидаз олил-2-карбаминовой кислоты формулы обладающий антигельминтной активностью.

f5-(3,: 4-дигидроиз охинолин-1-an)) -1Нбензимидазолил-2-карбаматы формулы !

В1 2 где R — алкил;

К и R — водород, галоид, алкил, галоидалкил, галоидалкоксиили галоидалкилтио- группу, но они не обладают трихинеллоцидной а активностью, т.е. антигельминтной активностью против паразитов — трнхинелл.

Известен также ряд производных бензимидазола, которые обладают анти-, ;гельминтной активностью и используются в медицинской практике для лечения

1019810 трихинеллеза и других гельминтозов, например препарат тиабендазол (Иинтезол)-2-(4-тиазолнл)-бензимидаэол.

Однако при лечении тиабендазолом наблюдается ряд побочных явлений— анорексия, тошнота, рвота, головокружение.

Целью изобретения. являются соединения формулы I, обладающие улучшен- 10 ной антигельминтной (трихинеллоцидной) активностью, а также расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Указанные свойства определяются 15 новой химической структурой метилового эфира 5(6)-(1(2Н)-фталазинонил-4)

1н»бенэимидазолил-2-карбаминовой кислоты, имеющего формулу

М -ХН(:ООСН, 0

Н

25

Указанное соединение формулы Х. получают взаимодействием соединения

30 (III) 0 с соединением формулыН С МСООСКз

Н СS=C

35 . N(- 00(.H

Н 3 .. в среде этилцеллозольва в присутствии соляной нли уксусной кислоты нри кипении реакционной кассы. 40

П р и м.е р. Получение метилового эфира 5(6)- (1(2Н-фталазинонил-4)-1Íбензимидазолил-2-карбаминовой кислоты (препарат Г-1135). ! 45 . К раствору 6,2 r (25 ммоля) 4-(3,4диаминофеиил)фталазона в 150 мл этилцеллозольва и 20 мл воды, содержащего 2-3 мл концентрированной соляной кислоты, прибавляют 7,25 г (35 ммолей)

8-метил-бисметоксикарбонилизотиомочевины, после чего кипятят реакционную массу с обратным холодильником 3 ч, выливают реакционную массу в 300 мл воды, содержащей 30 мп 257.-ного водного раствора аммиака, осадок отфильтровывают и"промывают водой и спиртом.

Сушат при 110 С. Получают 5,8 r (69,2X) светлого с кремовым оттенком вещества, не плавящегося при нагревании до 300 С (из уксусной кислоты).

Найдено, 7.: С 61,1; H 3,8; N 21,3, С q7 H < g НуО s

Вычислено, 7.: С 60,9; Н 3,9; и 20,9.

Для исследования острой токсичнос- . ти метилового эфира 5(б)-j 1(2H) 4òàлазинонил-4j-fH-бензимидазолил-2карбаминовой кислоты препарат вводят внутрь белым мышам весом 13-15 r в виде взвеси в крахмальном клейстере. Иаксимально переносимая доза (ИПД) для белых мышей составляет

4,0 r /êã.

Исследование трихи) еллоцидной активности, Для изучения трихинеллоцидной активности соединения Г-1135 использовали нелинейные белые мыши обоего пола массой 16-18 г, зараженные декапсулированными личинками трихинелл. Доза заражения составляла 80 личинок на мышь, т.е. 5 личинок на 1 г .массы (80 личинок на мышь).

Лечение подопытных животных проводили на ранней кишечной фазе в течение 2-4 дней после заражения на миграционной фазе, т.е. на 7-11 день после заражения,и мышечной фазе (с

25 по 30 день после заражения).

В таблице приведены количественные данные снижения интенсивности инвазии при экспериментальном трихинеллезе под влиянием препарата

Г-1135 и тиабендазола.

В среднем на каждый опыт брали

10-12 мышей.. Контролем служила группа животных, не получавших препарат.

Препарат вводили подопытным животным в желудок в крахмальном клейстере.

Вскрытие животных проводили через

35 дней после заражения.

Таким образом, как видно из данных таблицы, препарат Г-1135 проявил высокий трихинеллоцидный эффект в дозе 100 мг/кг по отношению к незрелым кишечным трихинеллам. Его эффективность составила на ранней кишечной фазе 907., что превосходит гельмннтоцидную активность известного препарата тиабендазол.

При введении препарата на стадии сформированных кишечных триэинелл и миграции личинок к местам локализации препарат Г-1135 через 35 дней

5 1019810 6 проявил эффективность 82Х, а к 60 дню бендазол. При введении Г-1135 на мы57Х. В ближайшее после введения пре- шечной фазе трихинеллеза трихинеллопарата время, т.е. через 35 дней, цидная активность Г-1135.(41X) по гельминтоцидная активность Г-1135 активности приближалась к активности . 5 превышает активность препарата тиа- тиабендаэола (49X).

Препарат через

60 дней через

35 дней отного

54

57

2-4

7-11

25-30

84

57

100

84

+

В данные сроки мьппи не вскрывались.

Редактор С.Титова ТехредИ.Иоргентал - . Корректор .Л.Патай

Заказ 1895 Тираж 253 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по.изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 ъ

Йроизводственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, 101

Г-1135

Г-1135

Г-1135

Г-1135

Тиабендазол

То же

Введенная доза препарата

Mr/Krp веса жи75.

Дни введения препарата (после заражения) 2-4

2-4

7-11

25-30

Снижение интенсивности инвазии в Х по отношению к кон-. тролю