Способ получения спиробензофуранонов

Способ получения спиробензофуранонов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СПИРОБЕНЗОФУРАНОНОВ общей формулы (I) где кольцо А-бензольнре кольцо, по меньшей мере однократно згшеЩенное карбоксилом; низшим алкоксикарбонилом карбамрилом; С -Сд-алкилкарбамоилом , который в свою очередь может быть замещен ди-С -С4 алкиламииогруппой или N-ei-C4 элкилпирролидин-2-илом;уреидогруппой , которая может быть замекена С -С -алкилом; тиоуреидо-. группой, которая может быть .С -С -алкилом; низшей алкилтиогпуппой; йиэшим алкилсульфиНИЛОМ; низшим алКИЛСУЛЬФОНИЛОМ} МОНОили бис- (

(19) (111

COOS СОЮЕТСНИХ

Ш О

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ, К IlATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ HOMHTET СССР

ПО ДЕЛАМ ИЭОБРЕТЕНИЙ И ОЧНРЬГГИЙ (21) 2917050/23-05 (22) 05.05 ° 80 . (31) 55082/79; 80551/79

i (32) 04,05. 79; 25.06. 79 (33) Япония (46) 07.06.83 Бюл. Р 21 (72) Хиросада Сугихара, Масазуми

Ватанабе, Мицуру Кавада и Исуке Имаца (Япония ) (71). Уакеда Кемикал И ндастриз, Лтд (Япония) (53) 547. 722. 07.(088. 8) (56) 1. Бклер К., Пирсон И,Д.

"Органические синтезы", М, "Мир", 1973, с. 168. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СПИРОБЕНЗОФУРАНОНОВ общей ФоРмУлы (й)

О

tI где кольцо A-бензольное кольцо, по меньшей-мере однократно замешенное карбоксилом; низшим алкоксикарбонилом; карбамоилом; С1-С4-алкилкарбамоилом, который в свою очередь может быть замещен ди-С1-С4-алкиламииогруппой или N-Cq-Ñ4 алкилпирролидин-2-илом1уреидогруппой, которая может быть замее.ена С вЂ.С4-алкилом; тиоуреидо-. .группой, которая может быть замещена С.1-С4-алкилом; низшей алкилтиоrnyrmoA; низшим алкилсульФинилом; низшим алкилсульфонилом; монокли бис-(p-оксиэтил)-аминогт уг-,ой; аминометилом; циан труппой ил и фе нилом, 1511 С 07 D 307/83 // А 61 К 31/34 о т л и ч а ю щ и и а я тем, что соединение общей фермулы <<) где кольцо А - бензольное кольцо, замешенное по меньшей мере одной нит. рогруппой,- ацетиМом, низшей алкилтиогруппой, карбамоилом или низшим алкилсульфон илом подвергают декарбоксилированию в Р присутствии катализатора декарбокси- + лирования при 100-200ОС в среде, инертного растворителя с температурой кипений выше температуры реакции с. последующим выделением целевого продукта, и/или соединение формУлы (1),где кольцо A — бензольное % кольцо,замещенное нитрогруппой,подвергают каталитическому восстановлению и полученное соединение Формулы (1),где кольцо А — бензоЛьное кольцо,. замешенное аминогруппой, подвергают ,алкилированию этиленхлоргйдрином и/или окисью этилена и выделяют соединение формулы (Х), где кольцо . A — бензольное кольцо, замещенное моно- или бис-((-оксиэтил)-амино1группой, и/или соединение формулы (1), где кольцо А. — бензольное кольцо, замешенное аминогруппой, подвергают взаимодействию с циановой кислотой, или сложным эфиром изоциановой кислоты, или тиоциановой кислотой, или сложным эфиром тиоциановой кислоты и выделяют соединение формулы (1),где кольцо А - бензольное кольцо, замешенное уреидогруппой, ;С1-С4-алкилуреидогруппой, тиоуреидь,:группой или С -С4-алкилтиоуреидогруппой,и/или соединение Формулы (1),где

1022658 (1) 5 кольцо А - бензольное кольцо,замешенное аминогруппой, превращают в его диазониевую соль и подвергают ее взаимодействию с цианидом металла и выделяют соеди нение формулы (1), где кольцо A -. бенэольное кольцо, эамещенное цианогруппой, и/или соединение формулы (1),где кольцо A -бенэольное кольцо,замещенное ацетилом, подвергают галоформ-реакпии с гипогалогенидом или превращают действием галогена и пиридина в его соль пиридиния с последующим ее гидролиэом и выделением соединения Формулы (1),где кольцо А — бензольное кольцо, замещенное карбоксилом, и/или соединение формулы (1),где кольцо A — бензольное кольцо, замещенное карбоксилом,переводят в сложный эфир действием алкилгалогенида или диалкилсерной кислоты в присутствии кислой углекислой соли щелОчного металла или углекислой соли щелочного металла и выделяют соединения формулы (I),где кольцо A— бензольное кольцо, замешенное низшим алкоксикарбонилом, и/или соединение формулы (1),где кольцо А -" бензольное кольцо, замещенное карбоксилом или низшим алкоксикарбонилом, подвергают конденсации с амином и выделяют соединение формулы (1),где кольцо

Л - бензольное кольцо, замещенное карбамоилом или С«-С4-алкилкарбамоилом, который в свою очередь может быть замешен ди-С«-С -алкиламиногруппой или N-С«-C -azKHsrrrnpoeHzvz-2-илом, и/или соединение формулы (I), где кольцо A-бензольное кольцо,эамещенное цианогруппой, подвергают основному гидполиэу, в присутствии диметилИзобретение относится к способу получения новых соединений — спиробенэофуранонов общей формулы где кольцо А — бензольное кольцо, по меньшей мере однократно замещенное карбоксилом;. низшим алкоксикарбонилом; карбамоилом С«-С -алкилкарбамоилом, который в свою оче- 15 редь может быть замещен ди- С «-С4-алкиламиногруппой или N-C«-С4-алкилпнрролисульфоксида чли подвергают взаимодействию с перекисью водорода в щелочной среде и выделяют соединение формулы (1), где кольцо A - бензольное коль- цо, эамещенное карбамоилом, и/или соединение формулы (T) где кольцо

A — - бензольное кольцо, замещенное низшей алкилтиогруппой, подвергают окислению перекисью органической кислоты и выделяют соединение формулы (1), где кольцо A — бензольное кольцо, замещенное низшим алкилсуль..4инилом или низшим алкилсульфонилом, и/или соединение Формулы (1), где кольцо A - бензольное кольцо, замешенное цианогруппой, подвергают каталитичеекому восстановлению и выделяют соединения формулы (1), где кольцо

A — бензольное кольцо, замешенное аминометилом, Приоритетпоприэнакам

0 4. 0.5. 79 — кольцо А — бе н з ол ьное кольцо, замещенное аминометилом.

25.06.79 — кольцо A — бензольное кольцо, незамещенное или замешенное по меньшей мере однократно карбамоилом; моно- или бис-(r-оксиэтил)—

-аминогруппой; карбок."илом; низшим алкоксикарбонилом; С «-C -алкилкарбамоилом, который в свою очередь может быть замещен,пи- С -С -алкиламиногруппой или И-С «-С4 -ал килпирролидин-2-илом; уреидогруппой, которая может быть замещена С«-С4-алкилом; тиоуреидогруппой, которая может быть замещена на С«-С4-алкилом; низшей алкилтиогруппой; низшим алкилсульфинилом; цианогруппой или фенилом. дин-2-илом; уреидогруппой, которая может- быть замещена С

-С4-алкилом; тиоурейдогруппой, которая может быть замещена

С «-С4-алкилом; низшей алкилтиогруппой, ни зшим алкилсульфинилом; низшим алкилсульфонилом; моно- или бис- (P -окси этил ) -ами ногруппой; аминометилом; цианогруппой или фенилом, Эти соединения обладают ценными биологически активными свойствами .

Известный способ основан на реакции декарбоксилирования лактонов или сс,(-непредельных кислот при

1022658 повйшенной температуре в присутствии катализатора декарбоксилирования $1) .

Цель изобретения - получение новых производных спиробензофуранонов формулы (1), обладающих фармакологической активностью.

Поставленная цель достигается тем, что соединение Формулы

0 О

П (П) 10

/ где кольцо A - бенэольное кольцо, замещенное по меньшей мере одной нитрфгруппой, ацетилом, низшей алкилтиогруп.пой, карбамоилом или низшим алкилсуль- 20

Фонилом, подвергают декарбоксилированию в присутствии катализатора декарбоксилирования прй 100-200eC s среде инертного растворителя с температурой кипения выше. температуры реакции с последующим выделением целевого продукта, и/или соединение формулы .(1), где кольцо A -. бенэольное кольцо, замещенное нитрогруппой, под-, . вергают каталитическому восстановлению и получейное соединение формулы (1), где кольцо А — бензольное кольцо, замешенное аминогруппой, подвергают алкилированию этиленхлоргидрином и/или окисью этилена и выделяют соединение формулй (1), где; кольцо A — бенэольное кольцо, эамещенное мона- или бис-. (-оксиэтил)—

-аминогруппой; и/или .соединение Формулы (1), где кольцо A — бензольное 40 кольцо,q эамещенное аминогруппой, подвергают взаимодействию с циановой кислотой, или сложным эфиром иэоциановой кислоты, или тиоциановой кислотой, или сложным эфиром тиоциа- 45 новой кислоты и выделяют соединение формулы (1), где кольцо A - бензольное кольцо, замещенное уреидогруппой, С -C4-алкилуреидогруппой, тиоуреидо Фуппой или С -.С4-алкилтиоуреид - 50 группой, и/или соединение формулы (1), где кольцо А — бенэольное коль-, цо, замешенное амииогруппой, превращают в его диаэониевую соль и подвергают ее взаимодействию с цианидом металла и выделяют соединение формулы (1), где кольцо A — - бенэольное кольцо, эамещенное цианогруппой, и/или соединение формулы(1), где кольцо A — бензольное кольцо, замещенное ацетилом, подвергают галоформ« 60 реакции c ..гипогалогенидом или превращают действием галогена и пиридина в его .cons пиридиния с последующим ее гидролиэом и выделением соединения формулы (Т), где кольцо A - бензольное кольцо, замешенное карбоксилом, и/или соединение формулы (1), где кольцо A - бензольное кольцо, замещенное карбоксилом, переводят в сложный эфир действием алкилгалаге-> нида или диалкилсерной кислоты в присутствии кислой углекислой соли щелочного металла или углекислой соли щелочного металла и Выделяют соединения формулы (1), где кольцо

A — бензольное кольцо, эамещеннов низшим алкоксикарбонилом, и/или соединение Формулы (T), где кольцо А-бензольное кольцо, замещенное карбоксилом или низшим алкоксикарбоиилом, подвергают конденсации с амином и выделяют соединение Формулы (T)c где кольцо A †.бензольное кольцо, замешенное карбамоилом или С -С -алкилкарбамоилом, который в свою. очередь эамещен ди-С -С -алкиламиногруппой или N-C { С4 элкилпирроли» дин-2-илом, и/или соединение Формулы (1), где кольцо А - бенэольное кольцо, замещенное цианогруппой, подвергают основному гидролизу в присутствии диметилсульфоксида или подвергают взаимодействию с перекисью водорода в щелочной среде и выде;ряют соединение Формулы (1), где кольцо А — бензольное. кольцо, замещенное карбамоилом, и/или соединение .Формулы (1), где кольцо A — бенэольное кольцо, замещенное низшей алкилтио.группой, подвергают окислению перекисью органической кислоты и вьщеляют соединения формулы (1), где кольцо А — бенэольное кольцо, эамещенное низшим алкилсуфинилом или низшим алкилсульфонилом, и/или соединение формулы (1), где кольцо Абенэольное кольцо, замешенное цианогруппой, подвергают каталитическому восстановлению и выделяют соединение

Формулы (T), где кольцо A - бенэольное кольцо, замещенное аминометилом.

В качестве катализатора декарбоксилирования предпочтительно испольэовать галоиды металла, например хлористый натрий, бромистый натрий, конистый натрий, бромиотый калий, хлористый калий, иодистый калий, и четвертичные аммониевые соли, напрймер бромид тетраметнламмония. Темпе» ратура реакции 100-200ОС, предпочтительно 140-160 С.

Проведение процесса в токе инертного газа является эффективным, предохраняет от побочных реакций и улучшает выход целевого продукта|

В качестве инертного растворителя используют любой растворитель, кото» рый не мешает реакции и имеет температуру кипения более высокую, Фем температура реакции, предпочтительно диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид или гексаметилфосфорамид.

1022658

Пример 1.Ксмеси152г метилсалицилата, 12 r гидроокиси натрия и 150 мл N,N-диметилформамида добавляют по каплям 25 г бром- -бути ролактона при охлаждении льдом.

Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 28 ч. Реакцион ную смесь подкисляют добавлением

;разбавленной соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают и концентрируют при пониженном давлении.

Остаток растворяют в 30 мл метанола, затем по каплям добавляют 150 мл

20%-ного водного раствора гидроокиси натрия и смесь перемешивают при

55 С в течение 30 мин. Реакционную смесь подкисляют 60 мл концентрированной соляной кислоты, полученый осадок (салициловая кислота) отфильт ровывают, и фильтрат экстрагируют эхилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и концентрируют при повышенном давлении, Остаток сушат в вакууме над пятиокисью фосфора в течение 24 ч, после чего его перекристаллизовывают из смеси этилацетат — Н -гексан (2:1). По указанной методике получают 8,0 r К вЂ” ((2-карбоксифенил)-окиси - -бутиролактона в виде бесцветных игл с т.пл. 113-115ОC (определена методом горячей пластинки; такой же метод применяют для определения температуры плавления во всех последующим примерах).

C() H(pod

Рассчитано, 3: С 59,46;

Н 4,54

Сн Н@ 05

Найдено, В: С 59,21;

Н 4,51

Пример 2. Используя 18,7 r метил-5-хлорсалицилата повторяют

1 методику примера 1 для получения

9,3 r g, -((2-карбокси-4-хлорфенилокси) -окси) -)(-бутиролактона в виде бесцветных игл с т.пл. 159-160,5 С.

Рассчитано,Ъ: С 51 48; Н 3,53

С1 13, 82

С Ц Н9С10

Найдено,Ъ: С 51,22; Н 8,50;

С1 13,70

Пример 3 . К раствору 22 г метил-3, 5-дихлорсалицилата в 200 мл диметилформамида и 100 мл толуола добавляют 5,8 г гидрида натрия (50Ъ суспензии в ВауоТ 85) . Затем при охлаждении льдом по каплям добавляют раствор 25 r К -бром- -бутиролактона в 80 мл толуола. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 36 ч, после чего ее разбавляют небольшим количеством воды и дистиллируют при пониженном давлении до удаления растворителя, K остатку добавляют 60 мл 20%-ного водного раствора гидроокиси нат10 рия и смесь перемешивают при 5060РС в течение 1 ч. Реакционную смесь подкисляют 40 мл концентрированной соляной кислоты. Водный раствор экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат и дистиллируют при пониженном давлении до удаления растворителя. Остаток сушат над пятиокисью фосфора при 50 С. в течение 12 ч, после чего его перекристаллизовывают из этилацетата. По указан-ной методике получают 14 гk-((2° -карбокси-4, 6-дихлорфе нил ) -окси)- - бутиролактона в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 117-120 С.

Рассчитано,Ъ: С 45,38; H 2,77

С Ц Н8С1 0

Найдено, Ъ: С 45,43; Н 2,66

Пример 4. К смеси 34 г метил-5-ацетилсалицилата, 29 г безводного карбоната калия и 350 мл ацетона добавляют 43 r g, — бром- -бутиролактона при охлаждении льдом и затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 ч. После охлаждения ацетон отгоняют и к остатку для гидролиза добавляют

103-ный метанолъный раствор гидроокиси натрия. Реакционную смесь подкисляют соляной кислотой и экстра= гируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и дистиллируют до, удаления растворителя. Остаток растворяют в диоксане (300 мл) — бензоле (200 мл),.и раствор кипятят с обратÇ5 ным холодильником в присутствии

П толуолсульфоксилоты (30 r), причем образующуюся воду непрерывно отгоняют. Растворитель отгоняют, и остаток разбавляют водой и экстраги40 руют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и концентрируют до удаления растворителя. Остаток перекристаллизовывают из этилацета-. та. По указанной методике получают

45 17 r К вЂ” ((2-карбокси-5-ацетилфенил)—

-окси1 -$-бутиролактона в виде бесцветных игл с т.пл. 155-158 С.

Рассчитано, Ъ: С 59,09; Н 4,58 ,С„, Hgg Og

Найдено, В: С 58,98; Н 4,48

Пример 5 . 51 г метил-4-ацетиламино-5-хлор-2-оксибензоата и 36,8 r безводного карбОната калия суспендируют в 350 мл N,N-диметилформамида. К суспензии добавляют

55 r g, -бром-$-бутиролактона, и смесь перемешивают при 60 С в течение 12 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой H экстрагируют этил60 ацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и концентрируют до удаления растворителя. Остаток растворяют в хлороформе и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с использованием хлороформа в качест1022658

Т а б л и ц а 1

Пример

Температура плавления, 0СЭлементный анализ

Молекулярная формула

132,5-133 С Ц Н1С104

55 36

55,49

2 96

5-С1

5-С1

7-С1

2 21

48 38

48,47

63 41

63,57

157-159

С „H6C1g 04

4 09

5-СОСН 132-134 (11

С„ Н„ОО ве элюента. Продукт перекристаллизовывают из метанола. По указанной методике получают 32 г gL — p(5-ацетиламино-4-хлор-2-метоксикарбонилфенил)

-окси) - g- бутиролактона в виде свет-, ло-оранжевых призм с т. пл. 1181191С.

Рассчитано, Ф: С 51,31; Н 4,31;

С1 4,27

С 14 Н1406С1

Найдено,Ъ: С 51,24; Н 4;26; 10

С1. 4,16

Пример 6 . 63 r метил-4-ацетиламино-2-оксибенэола вводят в реакцию таким же способом, как в примере 5. Продукт подвергают 15 колоночной хроматографии на силика.геле и разделяют на две фракции.

Кристаллы, полученные из первой фракции, перекрнсталлизовывают из метанола с получением 6-ацетилами- но-4, 5 -дигидроспиро- (бенэо (Ъ} фуран-2 (ЭН), 3 (2 Н} -фуран) -2,3-диона в виде бесцветных пластинок с т.пл. 220-2340С. Выход 1,4 г.

Рассчитано,a. -С 59,77; Н 4,24;

О 5,36

С1 НН 05

Найдено,Ф: С 59;71; Н 4,211

О 5,28

Из второй фракции палучают

N.-((5-ацетиламнно-2-метоксикарбонилфенил)-окси)-$-бутиролактон в виде светло-оранжевого масла. Выход 35 r. Этот маслообразный продукт может быть использован в последующей реакционной стадии беэ дальнейшей очистки. а

ЯМР(СС1 ): 2.10(зн S,ЫСОСИ>), 2,65 (2Н,Р ИСК ), 3,83(ЭН), S СОССН ), 4,45(2H ОСИ 2), 40

4 98 (1Н, t OCHCO)

7,09 (1Н, d,Н ароматического кольца), 7,66 (1Н, S, Н ароматического кольца), 7,73 (1Н, d, Н ароматического кольца) .

Пример 7.. Проводят реакцию

3,04 r метил салицилата оса-бром-

- -бутиролактона таким же способом. как в соответствующей стадии в примере 4. Продукт перекристаллиэовывают:из метанола с получением 3,3 r

pt -f(2-метоксикарбонилфенил) -окси)- -бутиролактона s виде бесцветных игл с т.пл. 62-87 С.

Рассчитано, % С 61,011 Н 5,12

C)9 H)g 0g

Найдено, Ъ: С 60,98,,Н 4,99

-P р и и е р 8.Смесь 1,3 гф -((2-карбоксиЖенил) -окси) - -бутиролактОна, 15 мл уксусного ангидрида н 3 мл триэтиламина перемешивают в атмосфере потока азота при 140ОС в течение 3,5ч, и после этого растворитель дистиллируют при пониженном давлении.

Остаток подвергают колоночной хроматографии с использованием

32,5 г силикагеля и смеси четыреххлористый углерод — ацетон (10:1) .

Соответствующую фракцию перекрисъаллизовывают иэ смеси и -гексан-этилацетат(3:1) при пониженном давлении.

По указанной методике получают

633 мг 4,5 -дигидроспиро-(бензо(Ь) фуран-2 (3H), 3 (2 Н) -фуран) -2,3-диона в виде бесцветных игл с т.пл. 111-111,5 С, Рассчитано, %: С 64,701 Е 3,95

С И Н804

Найдено, Ъ: С 64,74 Н 3,70

Пример ы 9-11. Следующие соединения получают по методике, описанной в примере 8;

Результаты испытаний приведены в табл. 1.

1022658

Та.блиц а 2

2 400СН

Пример

Элементный анализ температура плавления, С

Иолекулярная формула

4-Ph

112-114

С (g Н16 05

69 22

69,41

5 16

4-COPh %

98-102

67 05

Г1,32

61 64

4,75

4,77

С„8 Н,б 06

4-СОСЕН 109-111

5,52

5,56 ((Н 60

Пример 12. Смесь 23 г

Ф-((5-ацетиламино-4-хлор-2-метоксикарбонилфенифокси) - -бутиролактона, 46 мл триэтиламина и 230 мл уксусного ангидрида нагревают при 120 С в течение 5 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, затем остаток вливают в лецяную воду.

Осажденные кристаллы отбирают фильтрацией, промывают водой и сушат, после чего перекристаллиэовывают из этилацетата с получением 6-диацетиламино-5-хлор-4,5 -дигидроспиро- (бенэо(Ь) фуран-2 (ЗН), 3 (2 Н), 3 (2 Н)-фуран) -2",3-диона с т.пл.181185 с. Выход 6,8 r.

Рассчитано, a: С 53,34; Н 3,58

С1 4,15

С q Н 1 06С1

Найдено, %: С 53,08; Н 3,49у

С1 4,12

Пример 13. Проводят реакцию

39 г Ж - L(5-ацетиламино-2-метоксикарбонилфенил) -окси1- -бутиролактона таким же способом, как в примерке 12, получают 1,8 r б-ацетиламино-4,5 -дигидроспиро- (бензо (b) фуран-2 (3H), 3 (2 Н)-фуран) -2,3-диона с температурой плавления 220-2340С и 2 7 г б-диацетиламино-4,5 -дигидроспиро/

- (бензо(Ь) фуран-2(ЗН), 3 (2 Н) -фураф

-2,3-диона с т.пл, 178оС.

Рассчитано, %: С 59,40; Н 4,32;

О 4,62

С!5 Н1Э Ое

Найдено, Ф: С 59,47; Н 4,21;

О 4,34

Пример 14. 1,1 r g -((2-метоксикарбонилфенил) -окси)-)t-бутиролактона обрабатывают как в примере 8, и продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетат - Н -гексан. По указанной методике получают 4,5 -дигидроспиро- (бенэо(Ь) фуран-2 (ЗН), 3 (2 Н) -фуран) -2,3-дион в виде бес цветных игл с т.пл. 111-111,5еС.

Выход 330 мг.

Пример 15. К раствору !

О 0,408 г 4 .,5 -дигидроспиро- бензо(Ь)фуран-2 (38), 3 (2 Н) -фуран1-2,3-диона в 3 wl концентрированной серной кислоты добавляют смесь 0,35 мл азотной кислоты (d = 1,42) и 0,36 мл

)5 концентрированной серной кислоты по каплям при охлаждении льдом, и смесь перемешивают в течение 2 ч.

Реакционную смесь вливают в ледяную воду, и осажденные кристаллы отби1 рают фильтрацией, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из этилацетата. По указанной методике получают бесцветные кристаллы

4,5 -дигидро-5-нитроспиро-(бензо(b)фуран-2 (ЗН), 3 (2 Н) -фуран) -2,3-диона в виде игл с т.пл.199-200 С.

Рассчитано, Ъ: С 53r02) Н 2,83;

О 5,62

С Й1оь

С 52,89; Н 2,65

О 5,55

Пример ы 16-20. Следующие соединения получают по способу, описанному для соответствующей стадии в примере 4.

Результаты иСпытаний приведены в табл. 2.

1022658

Продолжение табл.2

Температура плавления, ОС

Пример

Элементный анализ

Молекулярная формула.

60-63

С4 Н14 0 8 . 55д30

55,09

4-ВСЕ

19 500

6-.СОСН у

Масло

С14 Н«40

60 43

60,21

5 07

5 02

Ph - феофил

Т а б л и ц а 3 е »

Температура плавления, ОС

Элементный

Пример анализ

Молекулярна формула

22 5-Р h

4 32

С ц Н 1 04

193-195

72 85

72,62

197-200

23 5-CO,Р h 3 92

70 18

69,95

С „SH17 05

4 65

64 61

67, ГО

С 4Н О

4 03

57 59

57,82

25 5-SCHWA

100-102

С f7 Н1О 04Я

51 06

50,9

3,57

С Ц Н1006Я

Пример 21. ф(-((2-метоксикарбонил-4- метилтиофенил)-окси)- f — - 20

-бутиролактон (1,128 г) растворяют в дихлорметане (24 мл), и к раство.. ру маленькйми порциями добавляют

1,72 r,44-хлор«пербензойной кислоты 25

После перемешивания в течение

1 ч смесь экстрагируют хлороформом.

Экстракт проьывают водным раствором бикарбоната натрия, водным раствором гидросульАита натрия" и водой в указанном порядке и высушивают.

: Растворитель выпаривают при пони24 5-COCgHq 163-165

26 5-SO ЗСНЗ 220-226 женном давлении и остаток лерекристаллизовывают из смеси этилацетат.гексан с получением c -((2-метоксикарбонил-4-метилсульфонилфенил) -окси)-f-бутиролактона (1,089 Г) в ви-I де бесцветных игл с т.пл. 102-105ОС.

Рассчитано, Ъ: С 49,68> Н 4,49

С, Н,.4 07

Найдено, Ъ: С 49,67у Н 4,42

Пример ы 22-26. Следующие соединения получают по методике, описанной в примере 8 °

Результаты испытаний приведены в табл. 3.

1022658

Таблица 4

Элементный анализ

Пример

Температура плавления, {" С

Молекулярная формула

5-С1

120-121

61 71 3 63

61,68. 3,50

С{о Н 7 С101

52,43 э7, {Б

5-С1

7"С1

С {„Н6С1 02

С{0 Н ЧБО4

2 64

116-118

107-110

58 54

58., 85

5«N02

6 83

6,68

3 44

7 128 4 99

СП Н{ОО9

5-СОСН 3

100-103 .

5-ПООРИ

89-91

С{7 8{il 03

77 26

77,30

72 21

72,16

4 58

4,33

5 59

5,52

5-СОС g Hg

75-77

С{» Н { О

66 35 510

171-178

С„Н, О

6 45

С д Н>о О С1

35.

5-С1

185-188

57 27

57,03

4 01

5 57

5 46

Пример 27. Смесь 1,75 г

4, 5 -дигидроспиро- (бензо(Ь) фуран-2 (ЗН), 3 (2 Н).-фуран)-2,3-диона, 552 мг хлористого натрия н 9 мл диметилсульфоксида перемешивают в атмосфере азота при 155 С в течение

О

2 ч. Реакционную смесь вливают в ледяную воду.(150 мя), и осадок извлекают фильтрацией, промывают водой и перекристаллиэовывают из смеси этанол - вода {,3:2) . По укаэанО ной методике получают 1,21 г спироH p и м е р 36. В 30 мл уксусного ангидрида растворяют 0,94 r спиро- (бенэо (Ь) фуран-2 (ЗН), 1-циклопропан)-3-она и при 60- 70ОC добавляют нитрат меди (5,6 г) . Раствор перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь вливают в ледяную воду и зкстрагируют этилацетатом.

Экстракт промывают водой, высушивают и дистиллируют для удаления раство- 60 рителя. Остаток фракционируют с.помощью колоночной хроматографии на силикагеле на две фракции.

Первую фракцию перекристаллизо-вывают из смеси этилацетат-- - Н -rek-)бензо(Ь)фуран-2(ЗН),1 -циклопропан)-3-она в виде бесцветных игл с т..пл. 89-90,5 С..

Рассчитано,В: С 74,99» Н 5,03.

С „H{»Og

Найдено,Ф, С 74,71; Н 4,96

Пример ы 28-35. Следующие соединения получают с использованием методики, описанной в примере 27.

Результаты испытаний приведены в табл. 4. сан с выходом 5-нитроспиро-(бенэо(Ь) фуран-2 (ЗН),1 -циклопропан{-3-она s виде бесцветных призм с т. пл. 107-110ОС.

Рассчитано,Фг С 58,54» Н 37,44»

Н 6,83

С{ й,Ю4

Найдено, Ф s C 58,85» Н 3, 50»

И .6,68

Вторую фракцию перекристаллизовывают из смеси зтилацетат - гексан с получением 7-иитроспиро-(бензо(Ь) фуран-2 {3H), 1 -цнклопропан)-3-она в виде бесцветных игл с т. пл.131134ОС

1022658

Рассчитано,%.: С 58,54 f, Н 3, 44;

N 6,83

Сщ Н -" -04

Найдено, %: С 58,42; Н 3,87;

N 6, 65

Пример 37. Спиро- (бензо(Ь) фу- 5 ран-2 (ЗН),1 -циклопропан) -3-он (7,0 г) добавляют маленькими порциями к дымящей азотной кислоте (70 мл}, предварительно охлажденной до -50бб С. После перемешивания в тече- t0

we 26 мин реакционную смесь влива-: ют в ледяную воду и осажденные кристаллы отбирают фильтрованием, промывают водой и перекристаллизовывают из этанола. По указанной ме. тодике получают бесцветные призмы

5-нитроспйро- бен зо (Ь) фуран-2 (ÇH), i -цйклопрапа -3-она с т.пл. 107110 С. Выход 7,3 г. Этот продукт соответствует кристаллам, полученным

- согласно примеру 36.

Маточный - ; остающийся после перекристаллизации,.подвергают колоночной хроматографии.на силикагеле. для очистки, затем.перекристаллизовывают из метанола.с получением 5,7-динитроспиро- )бензо(Ь) фуран. -2 (3H), 1 -циклопропан)-3-она в виде светла-.желтых игл с т.,пл. 158-161pÑ.

Рассчитано,%: С 48,01 Н 2,42;

N 11,20

С àÍ6ï )

Найдено, %| . С 48,03; H 2,33;

N 11,01

Пример 38. Раствор 5-нитроспиро- (бенза (Ь): буран-2 (ЗН),1- цикла- 35 продан)-.3-она (7,2 r) в этаноле перемешивают. в присутствии двуокиси платины и в потоке водород. После прекращения- абсорбции водорода катализатор отфильтровывают и добавляют небольшое. количество HCE-диэтилового эФира, после чего. следует перекристаллиэация из этанола. По указанной методике .получают 5-аминоспиро-(бенэо(Ь) фуран-2 (ЗН),1 .-циклонропан) -3- 45

-ои гкдрохлорид в виде" светло-коричневых. игл с т.пл. 139-142 С.

Рассчитано, %: С 56,75; Н 4,76;

N á„ 62

Ср Нц OgNHC1 . Найдено,%: С 56,67; Н 4,83;

N ..6,67

Пример 38. Раствор 5-нитро...спиро- (бензо.(b) фуран-2 (ЗН), 1 -циклопропан)-3-она (7,2 r) в этаноле перемешивают в присутствии двуокиси .платины и в потоке водорода. После . прекращения абсорбции водорода ка тализатор отфильтравывают и добавляют небольшое количество НСГ-диэти- 60 лового эфира, после чего следует перекристаллизация из этанола. По укаэанной методике получают 5-,аминоспкро- (бензо(Ь) -фуран-2 (ЗН),1

-циклопропан)-3-он гидрохлорид в ви 65 де светло-коричневых игл с т. пл.

139-142 С.

Рассчитано,%: С 56,75; Н 4,76

Б 6,62

С 0 Н (9 О NHC1

Найдено, %: С 56,67; Н 4,83;

N 6,67

Пример 39. Проводят реакцию

7-нитроспиро- (бензо(Ь) фуран-2 (ЗН),1 -циклопропан1-3-она таким же способом, как в приь:ере 38, и продукт реакции перекристаллизовывают из этанола. По укаэанной методике получают 7-аминоспиро- (бензо(Ь) фуран t

-2 (ÇH),1 -циклопропан)-3-он в виде бледно-коричневых кристаллов с т.пл. 135,8 С.

Рассчитано,%: С 68,56; Н 5,18;

Ы 8,00

Су Н sp 0

Найдено, %: С 68,42; Н 5,11;.

N 7,74

Пример 40. 250 мг 5,7-динитроспиро- (бензо(Ь) буран-2 (ЗН),1 -циклопропан)-3-она, 50 мг двуокиси платины и 20 ил этанола перемешивают в атмосфере потока водорода при атмосферном давлении в течение

1,25 ч. К реакционной смеси добавляют щавелевую кислоту, и катализатор отделяют фильтрацией. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении до объема 3 мл. К концентрату добавляют простой эфир, и полученный порошок отбирают фильтрацией. Порошок растворяют в атаноле. К этанольному раствору добавляют активированный уголь, после чего добавляют простой эфир. Осажденный порошок отделяют фильтрацией с .получением

5, 7-диами носпиро- (бензо (b) фуран-2 (ЗН),1 -циклопропан) —.3-он 1/2 моногидрат оксалата в виде желто-коричневого порошка.

Рассчитано,%: С 52,17; Н 5,17f

N 11,06

C 4, Н „О . 1/2 (СООН), HgO

Найдено, %: С 52 12 Н 4рб9у

N 10,87

Использование соляной кислоты вместо щавелевой в указанной методике приводит к получению 5,.7-диаминоспиро-(бензо(Ь) фуран-2 (ЗН),1 -циклопропан)-3-он моногидрата гидрохлорида с т.пл. ниже 300 C.

Рассчитано,%: С 49,08; Н 5,35

N 11i 45

C p H p GrgNZ. HC1 HgO

Найдено, %: С 48,80; Н 5,13у

N 11,6.4

Пример 41. К раствору, 1,09 г б-ацетиламиноспиро--(бен-. зо jb) фуран-2 (ÇH), 1 -циклопропан)-3-она в 50 мл метанола добавляют

0,8 r гидроокиси калия, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 0,5 ч. Растворитель Отгоняют- при пониженном давлении. К ос17

1022658 татку добавляют воду, и осажденные кристаллы отбирают фильтрованием, промывают водой и высушивают. Кристаллы перекристаллизовывагт иэ метанола с получением б-аминоспиро— (бензо(Ь) фуран-2 (3H),1 -циклопропан) -3-она в виде бесцветных призм с т.пл. 1SS-189 С.

Рассчитано, %: С 68,56; Н 5,18;

N 8,00

С,О Н О Н

Найдено, %: С 68,34у Н 5,05у

М 7,88

Пример 42. Проводят реакцию 6-ацетиламино-5-хлорспиро-(бензо (Ь) фуран-2 (ЗН),1 -циклопропан)-3-она (1, 8 г) способом, описанным в примере 41; и продукт перекристаллизовывают из метанола. По указанной методике получают 6-амино-5-хлорспиро- (бензо(Ь) фуван-2(ЗН),1 -циклопропан)-3-он в виде оранжевых пластинок с т.пл. 201 С. Выход

1,5 г.

Рассчитано, %: С 57,29; Н 3,85

И 6,68

CIp HgOgNC1

Найдено; %: С 57,24; Н 3,74

N 6,67

Пример 43. 5-Аминоспиро- (бензо(Ь) фуран-2 (ЗН), 1 -циклопропан) -3-он (0,747 r) и карбонат кальция (0,47 г) суспендируют в смеси четыреххлористого углерода ,(20 мл} и метиленхлорида (5 MII) Суспензию охлаждают до < -17ОС, затем в нее по каплям добавляют бром (0,22 мл), после чего перемешивают в течение 45 мин. Реакционную смесь вливают в воду со льдом, затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и высушивают. Растворитель выпаривают, и остаток пере« кристаллиэовывают. из смеси этанолвода. По указанной методике получают 5-амино-4-бромспиро-(бензо(Ь)фуран-2 (ЗН),11-циклопропан) -3-он в виде оранжевых игл с т.пл. 167-170 C.

Выход 0,6 r.

Рассчитано,%: С 47,27; Я 3,19

N 5 51

С„Й8О НВ

Найдено, %: С 47,58; Н 3,12

N 5,64.

Пример 44. Раствор 5-аминоспиро- (бенэо (h) фуран-2 (ЗН),1 -циклопропан1 -3-она (0 181 г) и пиридина (0,083 мг} в тетрагидрофуране (5 мл) охлаждают до -17ОC. К раствору добавляют по каплям иодбензолдихлорида (0,282 г), растворенный в тетрагидрофуране (1,5 мл) в течение

50 мин. после чего перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь вливают в воду со льдом и экстрагируют этилацетатом. Экстракт цромыва ют водой, сушат, и растворитель вы- . паривают. Остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием хлороформа s качестве элюента.

Первую фракцию концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. По указанной методике получают 5-амино-4-хлорспиро- (6esзо (b) фуран-2 (ЗН) .,1 -циклопропан)-3-он в виде оранжевых кристаллов.

Выход 0,038 г.

Мас. спектр: С tq Н1 O

1О молекулярного иона (09) .

Пример 45. К раствору 5-аминоспиро- ) бенэо (b) фуран-2 (ЗН), 1 -циклопропан1 -З-.она (2 .г) и ацетона (5 мп) в ацетонитриле (100 мл) добав.15 ляют порциями цианборгидрид натрия (3 г). Смесь перемешивают при . комнатной температуре в течение

38 ч, причем произвольно добавляют уксусную кислоту для поддержания

РН вблизи нейтральности. Растворитель отгоняют в вакууме. Полученный остаток растворяют в простом эфире.

Эфирный Раствор промывают водным раствором гидроокиси калия, затем водой и сушат. Эфир отгоняют, и ос» тавшееся масло хроматографируют на силикагеле, элюируя дихлорметаном. .Продукт перекристаллиэовывают из . смеси этиловый эфир - гексан с получением 5-иэопропил«мино- (бензо(Ь) фуран-2 (ЗН),1 -циклопропан) -3-оиа (1,3 r) в виде желтых призм с т.пл.

69-71I C;

Рассчитано,%: С 71,86; Н 6,96

И 6,45

35 С, и О и

Найдено, %: С 71,94; Н 7,03

N 6,51

Пример 46. Смесь 7-нитроспиро- (бензо (Ь) фуран-2 (ЗН),1 -цикло40 пропан) -3-она (10 .г), формалина (37%-ный формальдегид, 10 мл), гидрохлорида триметиламина (2 r) и никеля Ренея (10 r) в этаноле (500 мл) подвергают восстановлению .при 4945 56 С в течение 3 ч при давлении водорода 50 кг/см . После удаления катализатора фильтрацией фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Концентрат растворяют в дихлорметане, и Раствор промывают

5%-ным водным раствором бикарбоната натрия, затем водой, после чего сушат. Растворитель выпаривают, и остаток. подвергают колоночной хроматографии на силикагеле. Первую фракцию, злюированную смесь гексаи этилацетат (9:1), перекристаллизовывают из этанола с получением

7-диметиламиносциро- бензо(Ь) фуран-2 (ЗН),1 -циклопропаи)-3-она (5,87)

60 в виде желтых игл с т.пл. 69,3 С.

Рассчитано,%: .С 70,92; H 6 45;

N 6,89

С 1й % Ogm

Найдено, %:, С 70,89 H. 6,41»

И 6,71..

1022658

60

Вторую фракцию перекристаллизовывают из этанола с получением 7-метиламиноспиро- (бензо(Ь)фуран -2 (ЗН),1 -циклопропан) -3-она (2,08 г) в виде желтых игл с т.пл. 98.,2аС.

Рассчитано,Ъ: С 69,83; Н 5,86;.

N 7,40

Сн НН 02Ы

Найдено, %: С 70,10) Н 5,86;

N 7,36

Пример 47. Смесь 7-амино- 10 спиро-1бензо(Ь) фуран-2 (3H},1 -циклопропан) -3-она (3,5 г), 1,4-дибромбутана (4,3 г), бикарбоната натрия (1,68 r) и N,N-диметилформамида (50 мл) нагревают при 100вC в тече- 15 ние 4 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают и концентрируют для удаления растворителя. Остаток хромато- 20 графируют на силикагале. Первую фракцию элюированную смесью гексанэтилацетат, дистиллируют при пониженном давлении для извлечения желтых кристаллов, и продукт перекристаллизовывают из этанола с получени2 ем 7-(1-пиролидинил)-спиро-(бензо(Ь) фуран-2 (ЗН),1 -циклопропан)-3-она (0,87 г) в виде желтых игл с т.пл, 101,5ОC.

Рассчитано,В: С 37,34; Н 6,59;

N 6,11

С14 Н15 02N

Найдено, Ъ: С 73,10у Н 6,52;

N 6,62

П. р и м е р 48. Смесь 7-аминоспиро- (бензо(Ь) фуран-2 (ЗН),1 -циклопропан -3-она .(1,75 F) и зтилбромида (5,45 г) и бикарбоната натрия (1,68 г),в N,N-Ииметилформамиде 4ц

-(50 мл ) йагревают при 100ОС в течение

4 ч; Реакционную смесь разбавляют. водой и экстрагируют этилацетатом.

Экстракт промывают водой и сушат, затем растворитель выпаривают. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле. Первую. фракцию1 элюированную смесь гексан этилацетат (97:3):, перекриаталлиэо вывают из этанола с получением 7-диэтиламиноспиро- ) бен зо (Ь) фуран-2 (ЗН),1 -цинлопронан) -З-она(0,801 rjв виде желтых игл с т.пл. 39,3 С.

Рассчитано,Ъ: С 72,70; Н 7,41у

N 6,06

С14 Нц 02N

Найдено, Ъ: С 72, 83, Н 7,42у

N 6,11

Вторую фракцию, элюированную смесью гексан — этилацетат (95:5), .перекристаллизовывают из этанола с . получением 7-этиламиноспиро-(бензо(Ь) фуран-2 (ЗН),1 -циклопропан)-3- она (0,204. г) в .виде бледно желтых игл с т. пл. 80,6eC.

Рассчитано,Ъ: С 70,92 Н 6,45

И 6,89 с,2 Й g)01N

Найдено, В: С 70,71; H. 6,49

N 6,81

П р и, м е р 49. К xopomo перемешиваемому раствору 5-ацетилспиро— 1бензо(b) фуран-.2 (ЗН),1 -циклопро»пан) -3-она (1 г) в тетрагидрофуране (25 мл) и изопропаноле (3 мл}добав« ляют порциями боргидрид натрия (0,9 г) с охлаждением до -50 :. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

30 мин, после чего разбавляют водой со льдом, которую нейтрализуют вод ным раствором хлорида аммония. Водный раствор экстрагируют этилацета том, Экстракт промывают водой и сушат. Остаток, полученный после удаления растворителя, хроматографируют на силикагеле, элюируя хлористым метилом. Продукт дистиллируют при пониженном давлении с получением 5- (1-оксиэтил) спиро-1бензо (b} фу» ран-2 (ЗН),1 -циклопропан1 -3-она в виде бесцветного масла с т.кин. при

0,05 мл рт. ст. 110ОС (температура бани).

Рассчитано,Ъ: С 70,57 Н 5,92.

С„2 Н,Z 03

Найдено, Ъ: . С 70,47; Н 6,05

Пример 50. Смесь C. -((4-ацетил-2-метоксикарбонилфенил)-окси1 - -бутиролактона (2,8 г), 1,8-диазобицикло(5,4,0) -7-ундецена (0,056 r), хлористого натрия (0,6 г) и N,N-диметилформамида (28 мл) нагревают при 150-155ОС в течение 4 ч.

Растворитель удаляют в вакууме, и полученный остаток растворяют в этилацетате. Этилацетатный раствор промывают водой и сушат. Остаток, полученный после удаления раствори теля в вакууме, хроматографируют на силикагеле. Фракцию, элюироваиную дихлорметаном, кристаллизуют из этанола с получением 5-ацетилспиро-(бензо(b) фуран-2 (3H),1 -циклопро» пан)-3-îíà (1,15 .r) в виде бесцветных кристаллов.

Этот продукт идентичен продукту, полученному согласно примеру 31, по спектральным данным и температуре плавления.

Пример 51. По способу, описанному. в примере 50, осуцествляют реакцию с использованиемat .-t.(6-, -ацетил-2-метоксикарбонилфенил) -окси)-бутиролактона (3,5 r), 1,8-диазобицикло(5,4,0)-7-ундецена (0,14 г), хлорида натрия.(1,1 г) и..

N„N« äèìåTèëÔoðìàìíäà (бб, 5 кл). Продукт перекристаллизовывают из смеси гексан — хлористый метил с получением 7-ацетилспиро-)бензо(Ь) фуран. «2 (ЗН),1 -циклопропан)-3-она (0,22 r) 1022658 гг

65 в виде бесцветных игл с т. пл. 114115

Рассчитано, %: С 71,28; Н 4,99

С H qoy

Найдено,%: С 71,39; Н 4,96

П р н м е р 51. В герметичной ампуле проводят реакции 5-аминоспиро- (бензо (Ь) фуран-2 (ЗН),1 -циклопропан|-3-она (10 г), этиленоксида (5 r) и метанола (150 мл.) при 70 С в течение 16 ч, и после охлаждения растворитель выпаривают при пониженн