Способ получения эфиров карбоновых кислот
Иллюстрации
Реферат
1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ взаимодействием квспоты с гидроксипсодержйщим компонентом в присутствии активи . руюшего карбоксввБную группу соединения бтпичаюшийся тем, что, с цепью упрошення процесса, в качестве активирующего карбоксильную группу соединения 1фименяют ди-трет-бу1-и1 -(амип)« -шфокарбонаты н реакцию ведут в присутствии третичного амина. 2. Способ по п. 1, о т пи ч а ю щ и И с я тем, что,, в качестве третичн яю аьтна применяют пиридиниевые основания.
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
„.SU„„,l 22965
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Н АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 2997346/23-04 (22) 24.10.80 (46) 15.06.83. Бюл. % 22 (72) В. Ф. Позднев (71) Институт биологической и медипинской химии (53) 547.233.07 (088.8) (56) 1. Физер Л., Физер М. Реагенты для органического синтеза. М., Мир, т. 1, с. 422 (прототип). (54)(57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ
ЭФИРОВ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ взаимо>
g(5g С 07 С 101/18; С 07 С 67/12 действием кислоты с гидроксилсоаержааим компонентом в присутствии активи., рукхпего карбоксинвную группу соединения, о т л и ч а ю ш и и с я reM, что, с целью упрошения процесаа, s качестве активирую вго карбоксильную группу соединения применяют ди-трет-бути -(амил)-пирокарбонаты и реакпию ведут в присутствии третичного амина.
2.Способпоп. l,от лич аю»
m s и с я тем, что,, в качестве тре тичного амина применяют пирициниевые основания.
1 1022965 2
Изобретение относится к химической технологии, конкретно к способу получеийя эфиров карбоновых кислот, преимущественно к области производных aMmoкислот, пралвияемых в качестве полу продуктов при синтезе пептидов.
Известен способ получения эфиров карбойовых кислот, применяемый в области пептидного синтеза, включающий взаимодействие -. сислот с гидроксилсодержащими компонентами с использованием дициклогексилкарбодиимица (ДЦГК) ..
С помощью этого конденсирующего реа» гента получают как ариловые, так и алкиловые эфиры (1) .
Недостатком ДЦГК является его свойство вызывать у работающих с ним тяжелые дерматиты. Кроме того, при его использовании образуются трудно уцаляемые примеси М -ацилмочевин. Для предотвращения их образования начальную стадию реакции ведут при охлажцении, что усложняет процесс. Во всех случаях при применении ДШ К образуется труцнорастворимая дициклогвксилмочевина, цля отцеления которой необходимы дополнительные операции, причем часто затрудняется выделение целевого продукта.
Бель изобретения - упрощение проце са способов, 30
Поставленная цепь достигается тем, что взаимодействие кислоты со спиртом проводят в присутствии дитретбутил-(амил)-пирокарбоната и третичного амина.
BOKZO широко применяется для ввеI
i дения ци-трет-бутилоксикарбонильной аминозащитной групйировки в аминосоецинения разных классов. БОК О физиологически безвреден. В апротонных растворителях 4< .и в присутствии третичных аминов БОК О способен реагировать с карбоновыми киолотами с образованием смешанных ангицридов карбоновой и трет-бутилового эфира угольной кислот, которые, как показано ранее отличаются повышенной уотойчивостью и с ними можно работать при комнатной температуре асо н (т- «oc=o), —
6 6 М
СьМь,рю — (RC=O)0(0 C0C4Йс - т + С4Но ОН>COg
В качестве растворителей применяют бензол, этилацетат, хлористый метилвн и т це В качестве третичного аМННа ио» у пользуют пиридин. В результате реакции кроме смешанного ангидрида образуются только СО и тре1 бутиловый спирт, который в выбранных условиях нв реагирувт ни со смешанным ангидрицом, ни с
БОК О. В этих условиях БОК О не реагирует также с первичными спиртами и с фенолом. Поэтому процесс получения эфиров карбоновых кислот с помощью
БОК О можно проводить одноколбовым методом, сразу смешивая все исходные компоненты.
Отличием предложенного способа от известного является применение в качес тве активирующего карбоксильную группу соединения ди-трет-бутил- (амил)-пирокарбоната и реакцию ведут в присутствии третичного амина.
В качестве третичного амина предпочтительно используют пиридиниевые основания. . Пример 1. и -Нитробензиловый эфир М -бенэилоксикарбонил- 1. -аланина.
О
Раствор 1,2 г бекзилоксикарбонил-Ь-аланина, 0,9 г нитробенэилового спирта, 0,5 мл пиридина и 1,5 мл БОК О в
10 мл бензола перемешивают 7 ч при
20 С. Затем смесь разбавляют этилацео татом цо 30 мл, промывают водой, 1 М раствором К СО, водой, 1 М раствором
НС1, воцой, рассолом, высушивают
M0g 504 и упаривают в вакууме. Крис таллический остаток растирают в смеси эфира с петролейным эфиром, кристаллический осадок отфильтровывают, промы вают петролейным эфиром и высушивают.
Получают 1,6 r !89,8%) целевого продукта ст т.щ„99-100 С(о ) - 18 (с 1,СН ОН).
Литературные цанные: выход 61%, т л
100-101вС, (оС1 - 17О (с 1,СН ОН)
Пример 2. 4-Пирицилмвтиловый эфир М -бенэилоксикарбонил- Ь -фэнилФ а панина.
Раствор 3,0 r бензилоксикарбонил-L-фвнилаланина, 1,4 г 4-пирицилкарбинола и 2,25 мп БОК О s 15 мл бвнэола пе» ремвшивают до прекращения выделения
СО (5-6 ч), затем разбавляют этилацетатом до 50 мл, промывают водой, раствором К СО, водой, рассолом, су шатй6 504, фильтруют через слой ахтивированного угля и упаривают досуха.
Остаток в виде вязкой смолы медленно кристаллизуется. Массу растирают в петролейном эфире, кристаллический осадок отфильтровывают, промывают смесью эфира с петролейным эфиром высушивают .и получают 2,6 г (66%) хроматографичеоки однородного целевого продукта с т. „, 79-80 C(061 10 31,70 (с 1 ДМФА).
Литвратурныв доанные: выход 50% т.л„
87-89 C5L1 р - 33 (с 1, ДМФА).
3 1О
Пример 3. Фениловый эфир Яы
: бенэипохсихарбонип- L -фенипапанина.
Раствор 1,5 r N" -бензипохсихарбони
-(, -феиипапанина, 0,5 мп пиридина, (0,6 г фенопа и 1,5 мп БОК О s
10 мл бенеопа перемешивают 2 ч и оставляют на ночь. При этом продукт чаотично христаппизувтся из реакционной смеси. Смесь разбавляют петропейниам эфиром до 25 мп, осадок отфипьтроиывают и поспе высушивания в ",иахуумв попучают 1,8 г (96%) цепевого продукта с т Па 107-107,5ОС Ы) - 180 (с
С НЕОН).
Литературные данные: выход 68%, т.,„
105 108аС t„c3 - 18,9 (с 1, С Н5ОН)
Пример 4. 2-Оксипиридиповый эфир М -трет-бутипоксикарбонип-D òðèптофана е
Раствор 1,25 r БОК-D -òðèïòîôâíà, 0,5 r 2-охсипнридина, Q,4 мп пиридина н 1 мп БОК О в 10 мп бенэопа перемешивают 3 ч, добавпяют 0,5 мл БОКэО и перемешивают еще 4 ч. Смесь разбавпяют бензопом, промывают водой, раоrsopoM КНСО, водой, рассолом, сушат
Nag504 и упаривают в вакууме досуха.
Остаток кристаппиэуют иэ смеси эфира с петропейным эфиром, осадок отфильтровывают, высушииают в вакууме и- получают 1,0 г 65,8%) цепевого продухта, и с т.gp 132-133 С,(ф() +28,8 (с 1, ДМФА).
Литературные данные: (дпя l -формы) выход 91%, т.„ 136-137 С(Ы ) 2 -23 (с 1, ДМФА).
Пример 5. 8-Охсихинопиновый эфир И Ы -бензнлохсихарбонип- Ь -апанина, .раствор 2,2 r Й -бензипохсихарбонип- L-апанина, 1,7 г 8-оксихинопин, 0,4 мп пиридииа и 2,3-.мп БОК О в 15 мц этипацвтата перемешивают 3 ч и оставляют на ночь. Раствор разбавляют этипацетатом до 50 мп, промывают водой; 1 М раствором КНСОр, водой, рассолом, су шит МИ 504 и упаривают. Остаток кристаппизуют иэ смеси эфира с петроиейным эфиром, осадок отфипЬтроиывают, иысушииают и цопучают 2,8 г (80%) цвпевсь. го продукта с т п 99-100 С(фД
680 (с 1э ДМФА).
Литературные данные: выход 77%, т,п
102-103 С(еД - 67,90 (c 1, ДМФА
Пример 6. 8-Оксихинопиновый эфир Я ® -бензипохсихарбонип- 4- енипапани.
А. К растиору 3,0 r М -бензипоксикарбоиип-Ь-фенипапанииа, 1,5 r 8-охсиРаствор 3,0 г И -бензипоксикарбо5 иил-) --фенипапанилина, 1,5 г 4-нитро феюпа, 0,4 мп пиридина и 2,2 мп БОК О перемешивают 5 ч, добавпяют 0,5 мп
БОК О к 0,5 r 4-иитрофеюпа и оставпяют на ночь, 4-нитрофеииповый эфир крис 0 твппиэувтдя ln реакционной смеси. Дс бавпяют петролвйный эфир, осадок о1 фипьтроиыиают, промывают смесью эфира
) с цвтропейным эфиром, высушивают и попучают 3,4 г (81%) цепевого продухS5 та с т,па 123-124 С, (Ы) — 24,9 (с 1, ДМФА). Иэ фипьтрата иыдепяют еще
0,2 г продукта с т,п, 123-124 С.
O6msl выход 85,5%.
22965 4 хинопина и 2,3 мп БОК О в 15 мп этиа ацетата добавпяют 0,9 мп пнридина и пее ремешнвают 7 ч при обычной температу ре, причем продукт христаплизуют из реакционной смеси. Добавпяют 10-15 мп петропвйного эфира, осадок отфипьтроиывают, промывают смесью эфира с петролейным эфиром и высушивают. Попучаюг
3,6 r (84,5%) цепевого. продухта с
10 т gp 141 142@С P+) 2 69,70 (с 1, ДМФА). Иэ фипьтрата после упарииания в вакууме и кристаплиэации остатка попучают erne 0,4 г продукта с т.„у 1401410, Обший выход 93,8%.
Б. Анапогично примеру 6А нз 1,5 r
Й -бензипоксикарбонип- „-феннпала нина, Ы
0,8 r 8-охсихинопина, 0,5 мп пиридина и 1,45 мл ди-трет-амиппнрокарбоната в
7 мп этипацетата поспе перемешивания в течение 16 ч получают 1,8 г (84,5%) активированного эфира с т, >,140.
141oCfaC) - 70+(c 1, ДМФА).
Литвратурнйв данные: выход 77%, т,q< .
139-.140оС Jog 2 -70 (с 1, ДМФА).
Пример . 8-Оксихикопиновый эфир М -трет-бутипоксикарбонип-0 -триптофана.
Раствор 1,5 г БОК-1)-триптофана, и О,S г 8-оксихинопика, 1,25 мп БОК О
ЗО и 0,5 мп пиридина в 20 мп бенэопа пеперемешивают 3 ч и оставпяют на ночь, образуется христаппический осадох. Добавляют пвтропейный эфир, осадок отфипьтроиыиают, промывают смесью эфира с петропейным эфиром, высушивают в
З5 вакууме и получают 2,0 г (92,70) цепв вого продукта с тп 186-187@С (041 + 65,8 (с 1, ДМФА).
Найдено, %: С 69,63; H 5,90; 9,66.
Вычиспею, %: С 69,42; Н 6,06; 9,71
40 Пример 8. 4-Нитрофенипоиый эфир М -бенэипохсихарбонип- 1 -фенипапанина.
S 1022965 ь
Пример 9. 4-Нитрофениповый обычной обработки попучают аморфный эфир Й -трет-бутипаксикарбонипгпицина. остаток, который кристаппизуют из цикК раствору 0,9 r БОК-.гпицина, 0,9 r логексана. Поспе высушивания в вакууме
4-нитрофенопа и 1,2 мп БОК О в 10 мп попучают 1,9 г (97%) целевого продукбенэопа добавпяют 0,5 мп пиридина и 5 та с T,щ 106-110 . После перекрис перемешивают 6 ч, Раствор раэбавпяют таппизации из смеси эфира с гексаном бензолом до 30 мп, промывают водой, выход 1,6 г (82%) т <„, 117-118о.
1 N КНСО О 5 М Н 50 водой и Литературные данные: выход 73, т,п, е и 4
О упаривают в вакууме. Остаток кристаппи- 118-119, зуют из водного спирта и отдепяют Пример 13. И -Нитрофениповый трет-бутип-4-нитрофенипкарбонат. (0,25 г) эфир папьмитиновой киспоты.
, Фипьтрат раэбавпяют водой, экстрагируют Смесь 1,3 г папьмитиновой киспоты, этилацетатом, экстракт высушивают 0,4 мп пиридина 0,7 tl -нитрофенопа и
88@504, упаривают и остаток кристап- 1,5 мп БОК О в 10 мл этилацетата пепизуют иэ петропейного эфира. Попуча- 5 ремешивают 4 ч, добавпяют 0,2 мп ют 1,0 г (66,5%) цепевого продукта нитрофенопа и перемешивают 12 ч. Растс т., 64-65е. с вср фипьтруют, фипьтрат разбавпяют до
Литературные данные: выход 74%, т.>< 30 мп этипацетатом, промывают 10 мп
66-68. 2 М НС1, водой и упаривают. Остаток
Пример 10. И -Нитрофенипс 20 растворяют в 5 мп трифторуксусной кисвый эфир И -трет-бутилоксикарбонип-О- поты, через 30 мин упаривают, раство-трет-бутик- L -тирозина. ряют в 30 мп этипацетата, промывают
Раствор 1,9 г М -трет-бутипокси- водой, 0,5 М KgCOq с добавкой метанока рбонип-О-трет-буги п- L-тит розина, па, водой, 0,5 М НС1, водой, высуши0,4 мп пиридина и 1,7 мп BOKgO в 2 вают и упаривают. Кристалпический ос10 мп этипацетата перемешивают 30 мин, таток (1,5 г) перекристалпиэовывают добавляют порциями в течение 30 мин из смеси эфира с гексаном. Попучают раствор О,S r h -нитрофенопа в 3 мл 0,9 г (47,8%) цепевого продукта с т.щ, этипацетата и смесь перемешивают 16 ч 62-63-.
Cb о пРи 20о. РазбавпЯют этипацетатом до 30 ЛитеРатУРные данные: 4 п 62-62,5
50 мп, промывают водой, 0,5 М раство- Пример 14. P -Нафтиловый эфир ром КНСОа (2 раза по 15 мп), водой, папьмитиновой кислоты.
5% раствором пимонной киспоты, водой, В условиях примера 13 получают рассопом и высушивают Йа э04, Рао- Р-нафтиповый эфир папьмитиновой кисло
0 о творитепь. упаривают. в вакууме, оста- 35 ты с выходом 57,5, т, „70-71 ток кристаппизуют из смеси эфира и пет- Найдено, %: С 80,86; Н 10,57.ропейного эфира. Попучают 1,9 r (81%) Вычислено, : С 81,62; Н 10,0. цепевого протукда с т.пп. 138-139 . Пример 15. P -Нафтиповый эфир К з - 2,8 (с 1, ДМФ). стеариновой кислоты.
Пример 11. 8-Оксихинопиновый 40 Смесь 1,4 r стеариновой киспоты, эфир Й О»ди-третбутипоксикарбонип- 0,9 r (-нафтопа, 0,4 ми пиридина и
- l. -тирозина. 1,5 мп БОК О в 10 мп этилацетата пе«
Смесь 1,9 r ди-БОК-|-тирозина, ремешивают 7 ч, разбавпяют петропей0,8 г 8-оксихинопина 0,4 мп пиридина kEblM эфиром до 30 мп и отфипьтровывают и 1,5 мл БОК О в 10 мп бенэопа пере- 45 непрореагировавшую стеариновую кислоту мешивают 16 ч и обрабатывают как в (0,7 r). Фипьтрат упаривают и остаток примере 10. Попучают 1;8 г (71%) це- кристаппизуют из петропейного эфира. певого продукта с т,п 102-103 . Поспе Попучают 0,8 г (78 считая на прореао перекристаппиэации иэ смеси эфира с гек- гнровавшую киспоту) цепевого продукта саном т,п, 107-109,(е ) D - 31,3 50 с т. h 65-67 . (с 1, ДМФ). Найдено, %: С 81,60; Н 10,57.
Пример 12. $ -Нафтиповый эфир CggH4>Og.
К -трет-бутипоксикарбонип- 1. -фенип- Вычиспено, %: С 81,89, Н 10,31.
Пример 16. tl -Нитробензицовый
Раствор 1 3 г БОК- -фенипапанина эфир и -нитрофенипуксусной кислоты
О 7. Р-нафтола, 0,3 мп циридина и Раствор 1,0 r И -ннтрофеннпуксусной
1 5 мп БОК О в 10 мп бензопа пере- киспоты 0,7 г И -нитробензипового спирмешивают 4. ч, добавпяют 0,2 r p -наф та, 0,2 мп пиридина и 1,5 мп БОК<О в тона и перемешивают еже 12 ч. Йоспе 7 мп этипацетата перемешивают 7 ч, 5 . 8 тре бутипового спирта, 0,3 мп пиридина и 70 мг 4-диметипаминопиридина в 5мп этипацетата перемешивают 4-5 ч, разбавляют этипацетатом до 50 мп, промывают как в примере 19, высушивают, упаривают и получают смопообразный остаток, кото рый кристаллизуется при охпаждении (1,8 г 100%). Его рас ирают в охпажденном гексане, кристаллический осадок отфипьтровывают, высушивают в вакууме и попучают 1;4 г (79%) цепевого продукта с т.пл 73-75 t ) - 36,5 (с
19 9Снгс12)
Литературные данные: выход 70%, т., 70-800.
Пример 19. Трет-бутиповый эфир Й -бензилоксикарбонип- L -пропина, 06
Из 1,3 r N @ -бенэопоксикарбонип-g-пропина, 1,5 мл БОК О, 0,4 мп пиридина и 50 мг 4-пнрропидинопиридина в
5 Мп этилацетата анапогично примеру 18 получают 1+ r (94%) смопообразного продукта, который кристаппизуется при охлаждении. После обработки хоподным гексаном и высушивании в вакууме тп
47 48о )г — 60 о (c 1 CpH>OH)
Литературные данные: выход 85%, т.п .
44-46,«j - 55,6 (с 2, СгН ОН).
7 102296 цважды разбавпяя смесь эфиром, Оса<ок отфильтровывают, промывают эфиром я высушивают. Попучают 1,2 r (76%) цепевого продукта с т.;, . 142-143 С. о
Пример 17. 1 -Ментиповый эфир s ,К" -трет-бутипоксикарбонип- 4 -апанина.
Раствор 1,0 r БОК-Ь-апанина, 1 r
L ментопа, 1,5 мп БОК О, 0,3 мп пиридина и 30 мг 4-пирропидинопиридина в 5 мл тетрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре до исчезновения БОК- L-апанина в реакционной смеси (окопо 4-х ч, контропь ТСХ).
Смесь разбавпяют этипацетатом до 50мл, промывайт водой, 0,5 М Н 504, водой, t5
1 М КгСО водой, рассолом, высушивают Маг80ф . Раствор упаривают в ваку. уме, маслообразный остаток кристаллизуется при охпаждении. Его растирают в гексане, кристаппический осадок отфипьт- 20 ровывают> промывают гексаном и высу; шивают в вакууме. Получают 1,4 г (80%) целевого продукта с т.п„107-108, о (< ) — 84,2 (с 1, С НЕОН) .
Пример 18. Трет-бутиновый 25 эфир Й -бензипоксикарбонип- L -фенипа панина.
Раствор 1,5 г М -бензилоксикарбонип-,-фенипапанина, 1;5 мп БОКгО 1 мл
Составите пь И. Андрианова
Редактор М. Товтки Техред Т.Фанта Корректор Г. Решетник
Заказ 4150/Х5 Тираж 418 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по денем изобретений и открытий:
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., a. 4/5
Ф паак ППП Патент, r. Ужгород, уп, Проектная, 4