Способ получения 1-детиа-1-оксацефалоспоринов

Способ получения 1-детиа-1-оксацефалоспоринов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

„,Я0„„10 4009 А

g g С 07 D 498/04// A 61 К 31/535

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТЬЙ

Ь

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ1-ДЕТИА-1-ОКСАЦЕФАЛОСПОРИНОВ формулы 1 осн, О, А

pM_#_ — у

I Ю

3Я

4йь

Ю

Ю

CO где У является двухвалентной группой формулы

СК2 ! сгсн,х, г

-СН

С0ОВ (21) 2579850/2698998/23-04 (22 ) 20. 12. 78 (23) 14.02 ° 78 (31) 67025/77 (32) 06.06.77 .(33) Япония (46) 15.06.83. Бюл. Н 22 (72) Иицуру Есиока, Соитиро Уео, Есио Хамасима, Икуо Киккава, Терудзи Цудзи и Ватару гагата (Япония) (71) Сионоги энд Ко, Лтд (Япония) (53) 547.867.2.07 (088.8) (56) 1. Патент СССР по заявке и 2464302/23-04, кл. С 07Э 498/04, 1976.

2. Патент СССР и 546282, кл. С 07 D 501/04, 1973. сн ся, !

СНя е-сн,х

ИАИ Ф вЂ” С .Ы -С

I

СООВ СООВ где СООВ - этерифицированная карбоксильная группа, Х - атом водорода или галоге на, Z - атом галогена или оксиили ацетоксигруппа, A — .свободная аминогруппа или

rpynna формулы p CONH-, где К" - фенил, циано-, галоид-, нитроили метил"фенил или бенэил, О

Щ отличающийся тем, что! соединение формулы П

С::

0 где У- и А имеют указанные значения, подвергают воздейст в ию моле куля рного хлора или трет.-бутилгипохлорита в качестве k-галоидирующего реагента и метилата лития или натрия, или калия, или магния в качестве основания в метаноле, в среде галоидуглев6дорода, например дихлорметана, или эфира. например тетрагидрофурана, или амида, например Н, 1! -диметилформамида, в качестве растворителя при температуре от -550С до 0 С в течение периода времени 5 - 70 мин.

1024009 сн,, C .СИ,2 K

-си

coosâ

Аг СМОЮТ !

СОЪ1 4, р

А О

1 й-

55

Изобретение относится к способу получения новых соединений - l-детиа-.1оксацефалоспоринов, которые могут найти применение в качестве полупродуктов в синтезе цефалоспоринов, а

5 также в качестве веществ с айтимикробной активностью.

Известен способ получение 1-детиа- 1-оксацефалоспоринов

ОСК

2

СН где А1 - 2- или 3-тиенил- фенил6:оксифенил илИ алканоилоксифенил, СОВ, и СО — независимо друг от друга свободная или защищенная карбоксигруппа, ацилированием 7-амино-7-метокси-3-(1-метилтетразол-g-илтиометил)-1-детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоновой

25 кислоты или ее защищенного производного соответствующим производным арилмалоновой кислоты t 1)

Эти соединения служат полупродуктами в синтезе цефалоспоринов, а такwe сами обладают физиологически актив. .30 ными свойствами.

Известен способ получения Я;метоксицефалоспоринов, заключающийся в том, что соответствующий цефалоспорин подвергают взаимодействию с трет.- 35

-бутилгипохлоритом и метилатом лития в метаноле в среде инертного растворителя при температуре от -120 до

-2 С 2J .

Целью изобретения является получе" 40 ние новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм, а также полупродуктов в

I их синтезе.

Эта цель достигается тем, что согласно основанному на реакции 7g-метоксилирования цефалоспоринов способ получения 1-детиа- 1-оксацефа- лоспоринов формулы где У является двухвалентной группой формулы:

cg cH<

-Си-С =ги „„„«Z»" С- И х

Coos где СООВ - этерифицированная карбоксильная группа;

Х - атом водорода или галогена;

2 - атом галогена или оксиили ацетоксигруппа и

А - свободная аминогруппа или группа формулы Д" COHHгде R" — фенил, циано-, галоид-, нитро- или метил-фенил или бензил, соединение формулы где У и А имеют указанные значения, подвергают воздействию молекулярного хлора или трет.-бутилгипохлорита в качестве М-галоидирующего реагента и метилата лития или натрия, или ка" лия, или магния в качестве основания в метаноле в среде галоидуглеводорода, например дихлорметана, или. эфира, например тетрагидрофурана, или амида, например Й, И-диметилформамида, в качестве растворителя при температуре от -55 С до 0 Ñ в течение 5-70 мин.

При обработке соединения П М-галоидирующим реагентом и основанием образуется соответствующее иминосоединение, обработка которого метанолом ee" дет к образованию целевого соединения 1. Под действием И-гилоидирова-.. ния может галоидироваться другая часть молекулы, но продукты можно восстановить с целью удаления избыточного введенного атома галогена.

Процесс включает реакцию исходного соединения Il с М-галоидирующим реагентом: молекулярным хлором или трет.-бутилгипохлоридом, с последующим воздействием метилата лития, или натрия, или калия, или магния в метаноле.

Обычно амид формулы )Х растворяют в 10-50 ч инертного растворителя, перемешивают с 1-5 моль, экв, -галоши ,рующего агента 2- 10 мин при темпера1024009 тУРе от -70 C до - 10 С, смешивают с 1-4 экв. метилата металла в метаноле и перемешивают при температуре .от -50 С до 0 С 5-70 мин. Реакционную смесь можно нейтрализовать уксусной или минеральной кислотой, после чегЬ продукт переносят в органический растворитель.

Способ позволяет получить 953-ный выход соединений 1. го

Соединения I, полученные в результате метоксилирования, могут быть выделены из реакционной смеси посредством удаления использованного раст-. ворителя, непрореагировавших веществ,>5 побочных продуктов и подобных загрязняющих примесей с помощью концентри-. рования, экстрагирования, промывки, сушки и т.д. и очищены при помощи повтор. ного осаждения, хроматографии, кристал 20 лизации, абсорбции или других методов очистки. Стереоизомеры в положениях 3 или 7 разделять в результате тщательной хроматографии или фракционной перекристаллизации. При желании сте- 5 реоиэомеры можно подвергать последующей обработке без. их отделения.

Соединения I можно использовать в качестве исходных веществ для получения известных бактерицидных 30

1-детиа-1-оксацефалосопринов с высоким выходом. Выбор групп А, СООВ и

Х в исходных веществах и промежуточных веществах может зависеть от легкости протекания реакции, об35 ращения или. использования, устойчивости в условиях реакции и обработки, отходов, затрат и других практических факторов.

Соединения 1 или П, включающие в качестве СООВ" карбоксильную группу, являются бактерицидными веществами, Пример ы 1 - 24 (табл. 1). ,7р-незамещенный-7 -амидо-1-детиа-1-оксацефам E растворяют в растворителе и смешивают в метаноле с И-галоидирующим агентом и основанием в соответствии с условиями, представленными в табл. 1, в результате .чего образуется соответствующее Ц:

-метокси-7)-аминосоединение.

Экспериментальные ошибки в ИКспектрах находятся в пределах

+ 10 см, а экспериментальные ошибки в ЯМР-спектрах - в пределах 0,2 ч/млн.

Точки плавления являются нескорректированными.

Для сушки раствора используют безводный сульфат. натрия.

Ниже приведены примеры 5 и 9, показывающие экспериментальную процедуру метоксилирования.

П р и м е 5 . К раствору 486 мг дифемилметил Ы.-бензамидо-3<-окси-3Р-метил- l-детиа- 1-оксацефам.-4сс-карбоксилата в 20 мл безводного дихлорметана добавляют 0,15 мл трет. бутилгипохлорита и 1,1 мл 2н. раст-, вора метилата лития в метаноле при о

-50 С, и смесь перемешивают 15 мин, смешивают с 1,2 мл уксусной кислоты, перемешивают " 5 мин, разбавляют охлажденным льдом водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водным раство ром бикарбоната натрия и водой, сушат и упаривают. Бесцветный пенистый остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле с получением 250 мг . дифенилметил-7 -бензамидо-7<-метокси-30|.-окси-3Р-метил-1-детиа-1-окса,ефам-4а& карооксилата (выход

483>.

П р и,м е р 9 . К раствору 187 мг дифенилметил 7g-бензамидо-3 E-.áðîìo3Е-бромэтил-1-детиа-1-окса цефам-4 с -карбоксилата в 1 мл безводного дихлорметана добавляют 46 мкл трет.бутилгипохлорита и 0,17 мл 2 M раствора метилата лития в метаноле при

-30 С и смесь перемешивают при той же температуре 1 ч.

Физические константы полученных соединений приведены в табл. 2.

1024009

1 !!

3 б

«Й

1 ф 41 t мсм

4 4 у.б

В В гб ° 4 ф

44 6

Сб

4ВГ1

1 ь бб\

В 1 в

1 о е

L 1О

° ° о ббВ

В Вб»бб о б бл -о б бУ

Ol »4 гб

СЧ б

° Вф ф

14

$ J

О ЯВ

В

° о

Q ъг

3Й Л (Я" Я и 1 и

Ol +б Ol

Ы4 3.

Я -, 5, 1 )б »

°» 4

IA Ю

O о

° б у" 4 ю

Э, В Ч

»б

3

О 1 »

1 1 ° фб о

В-1

Ю

I#4

1

1

1 I

1

И I

1 В

В ° 1

1 4

I 1

1 ° 1

1 б, 14 41

g В в э

В В.е ф

g D l

Сйа б

1

1

t

1

1

I4t

1 !

I

1

1

1 !

»»1 1

:ь,t

А 1

®1

1 ф 1

44lg

41t 3 б °

ФЗ бб 44

Я 1

tI и 44

1 Ф б

aS 1

1 Ю 1

1 SV I

I- 2é

1 41 Ъв t

1 I l

1

1 1

1 б

I 1 б 1

I 1

4 1

1 1

1 !

1 . ю I

1 4- I и I

O ф 1

I а. 1

В Л I

t X 1

1 Ch, 1 б

°- I

1 бб 1 l.

I 4 в I

1 44 1

1 ф L I

1 404

1 1

1 1

1 4

1 4

° I4 I

I f уЧ Ol 441 1О 4- Ф

1024009

° I

° 1

Ф

I

Я), I «

yh м 5

IO ь

l о

МВ

ВВЪ

Р 3

1 о

I о

ВВЪ

1 о о

М

1В,ф.

00 о ф»

Ф IA «ббб ну l

Ж я(!!

«ВВ °

° ° 4 о н

0У!

А

6 Ъ о

ВВЪ м и ч

ВВЪ °

° 1O1 о

9д

Я,д! бР л cv .о

s и

ВВ OI о е

° о о

Д„

l ВС

М Ol

Ch ° о о

Я бб\

lA о

%Э

3 3 о В

° з фф

«9 ф

3. 5 «В В!В

l У

О»

lA

1 и ! Cl ! 3

1 3-!

%. 9

1 !

3I3

° б .

3У

Рв !

0 х сР в t g

1

В с

1

1

1

I

1 ! м!

1 д

Сб

; .оь,!

Q,1

®!

g 1 з!

3i я о!

3! о

° е

Ф ф: ) ф!

СВ

) ! 1, 1 t

4 С В

1 I

В- Фа 1 4Э. ! Z X 1 Ф

1 Ф Т 1

С О Ю В Ю хсй и

I М 1

Г" II ! Ф!! 1

1 Clll 1

1 9 1

1 III б

В Ф >ь I I» 1- 1

I 1

I I

1 1

1 I

1 б

I В б 1

1 ° I

1 1

t В

I 1 а 1

ВФ ф 1 е

I Ф 1

I 1

tl

3 а 1 с I

1 Q I

11 1

В

1 1 а

° 333

° М 1 4

I 1

I 1

М

I

I + 1

I g CL

Ю ЕВФ В

t 3 Я ! И д бб ° 4 б!Ъ р. о о Ф Ъ бб\

1 I

Я ВВ\

1024009

° б

1

1 !

Ф ! !

1

Ig

I ! СЧ .э а йй ф O

4с

o е

3, 1

SXS

° Ф бв\

4 б б! (Ч ф-1

Ф4 о (Ч

I р в

I о

Ю б/1 о .

° 5l ф б«1

0 d

° 8

4 й

g O о о. е м Вбв б

3 м

g о4 ! ю

Фв (Ч ф Юе б г4

3 Гб

Я э-Э

ФО! ч о о ° о ° о г ее ббб

В .о о

Я еЛ

3, э в аз х аз

X в Юля

X . .! ФФ,Ф

CKS. ф

ОФ

Об ! о о

« в

1

Ф

° %Р

I »Ю

Ф М.

Ф

Ф

1

Ф

Й

6, Ф

° !»

Л,б

И ф4 б

Е1 Ф

X t

)Ig ав О о

P3, с4 I !

Ol Ю ss- % 3.

vI ВВЛ В °

Ф ! 1 и

Ф в t

I °

I. ° .Ф е ! о е е.в б ъ е фф с»

1 ° Ф-Ф

Ф е у ФФ«

«6 ov

Ф

18 O В а ФФ сг

1 !» Фв Ю

X 1!. в!

Ф вв Ж

I В« Ф ! CL. е б —,б

° 4 Ф. ! 3 Ф

Ф- СЧ в х Ф е.,»

Фв в

I Я I

° «» в в« !

s в

Ф в Ф4 !

Ф В

° °

Ф !

1! е Ф

1 1 Ъ ФЭ

1

1

1

I !

I

1

1

1

1

1

1

1

1 !

« °

2

1 X

X pa (»!

X X X

1 1- !

1 Cl Q

О. X

1 Ф" X б вв сК

1 вб

«Ф, фе

102В4009

° Ч 1

В 1

М 1

3 I

4 !

IO. !

I бВ 1!!

» |

I

Фв

lA в

ВМ л!

IA

М\ л

М\

4R

СЧ м

ВИ м

Ж

Ф

ВМ

ЪО Ж

СЧ

В 4

Р

ФВ 3С

";3

Я

CCI

1 б

Ф бб

В е °

СеЪ в Ф

Ф

ITI CIl

Вб R

Ch СЧ

° °

МЪ

Л СО

ЪО

CII

4О е-! в

IA

ЪО

С» е-4 °

Ф «.„-6 3

СО 4CI Jt

4- ° 4 В»

5? (O о

1л е Ф

R в

ЪО Вл л в Ф ° мЗ. ! О мл

Ф в

О

СО !

Ф

IA

3, Ф ф

Ф о беЪ

Ф

CO р. а,-з

В»

° 4 в е о о в в

О МЪ

СЧ СЧ ф В» м л

ВВ: (с» боВ

1, 2, л м

1

° 1

1 !

В

Ь Я(4

t

В

1 !

В

1 б Ф

1 ! ! !

1

1 с с ° 3 с t с.1.

II.

D е4! ВВ 1

I 1

Фз

z e

t. a В!

1 ° 1

° М „, 1 ф В

11 ИВВ н Б о

О4

В 1

СВ 1 °

СВ 1 ! ф ! 1

1 ф М Ф

В

В е

Й Ф

1 + ! 1 л

O м

5 м м

«М и

СЧ

Я

М

Ое

+ Сб м

IA

Ф к м

ВВ

СЧ

IA м

Х е.4

ВВВ

IA

Я

3 е

Ж л

8.

ЪО

МЪ

I Ф

МВ м е л фФЪ, ее

Ф еВ м с

8 у

Ф

В»

lO

ЪО

° °

3L 6

МЪ

Ф

Ж

СЧ

° !В3

В» ж о

Ж

М

4

СЧ

Ж

IO

Д

В

СЧ

IA

A в

ВВВ

СЧ

Р

-. 4

В Я еО

3 3

4КВ ВЮ

А g Ь

ЪО ЪО l»

° ° Ф

4О 4 Ъ ВВВ

11 Х ВВ

Ве

Ж СМ Е1 е4 М бе

R ФВ,О

3 И й

1Ы

Ж

ЪО

Ж л

Д

Ж

СЧ

МЪ

CV

Л в

Мб м

11 м °

ЪО g

3 мъ

Ch СЧ е.4 !

1024009

3 (1

1

1

1

Ф

Ф х л

Ф

ЪО х

ФФЪ

"!

«

ФФЪ

«

Ъ

ЪО

ФФЪ

Ch

ЪО

CO

А

I» х л

Ф х

Ф х

ФбЪ

ФЧ

Ф х м

Ф ° х м Ф

О.М

МР С7 е 1

M t» х

Ц \

ФФ

I« о

M м

t в

1 и „, с бб ct

Ct V

4!Ф у. и

М 4 ) !

Ф, °, 1!

°

1, б

°

Ц„

° Ф

СЭ

Ф

CO

Ol

1 л

t»

CO

t л а м

ФО

Фб

t л

ФФЪ

Ю !

»

° .4

3

Я

Ф!

ФбЪ

Ch

1 л

I#a

CO

ФЪФ

ЛФ

Ф

D л г м

Й

М)

Ф

Ю

CV а

Ol

t»

° .4

IA

CO

ФФЪ л

ФФЪ

ЪО

ЛФ

О

t л

Ch

Ю !

» л о м

° Ф м

f, 1

Ф

t

I !

ФФЪ

ЪО

Ch

° -!

«

Ф/Ъ

CCJ ф» л! о

Ch

l л

t ЪО 1-! л!

° Ф

О m

ОЪ и л

Ф °

ОЪ Л

С4 СЧ

- Ф !»

ФЪ Л4

З !

CCC

I» л

:""- 3 х й

«

l»

I!

4Ф

1«

+Ф °

41 б» !

О

I х о

I Ф

4.Р

ОС4

° б х

1 х

0О

Ф о

Ф

1 !

I !

:,C

;о

g O

С ФЗФ о

CCI

40 л м

1 1

Фф Ф

1, Я

1

1

1

4

I

1

Ф

4

1 ф

Ф

Ф

1 !

1 !

1

Ф Щ

I фф

° °

1 $ !

Ф

I

1

1

1

Ф

1

I

t

1

Ф

Ф

1

Ф

1

1

l

l л

О 1

Ф С

I 1, 1 I ° м

z !

1 C 1

Z ФФ

МЗ е и

1 Д Ф, 1 1

I 1

1 1

Ф

1 1

1 1

1 б4 I

I Ф

I 1

1 1

1 у 4

Ф Ф х х м ю1 м

A ЪО

Ф ° х

6 :

1- *

8 х

° 4

ФФЪ

Ol

ФбЪ

Фб\

«Ф

3L

Ol

CI °

О х

ФФЪ ЪО

= . И

Х Ch м °

4 бб \ ФО лб

« ° м б»

СЧ х

М и

Ф

ICt

Ф х

OI и

g м х

ФО б

CCI

Ф

В

Ф х

Ф х л

О

ФЧ

Ф х

CCl и

Ф х м ° м 3

4 Я (Ч С»

ЪО л

ФА х

CCI

Ф

Ф

tO

М

Ф х м

В

Ф»

О

ЪО

Ф х м

CO

1 Ъ

1 Ъ

Ch х б3

Ф х

СЧ

Ц. х

=j х а

Ь

А

3

Ф х

СЧ

ФФЪ

СЧ .э

Ф х о

CO х

ЪО м х

t» 4 ю

Ф х

1

ФФЪ х (ЪФ

CCI L ,*.- 1

« ° м Ф

Ф Ф х ю В

M ЪО х

«4

11

ЪО

Ф х л

ФФ

О !

Ф

lA х .э

ФЪ о

М \

Ф х м

11 !

CO м

Ф х

СЪ!

CI

ФФЪ

Ч) м

Ф х

Р 3

ФФ

-Ф м

1024009

Ф х

ЪЪ

8 ееъ х

8 м е

ЪО

° Ф х х о

t»

М °

ЕВЪ а ! х

ВВЪ .Э

N М

ВО

t «Ю х ее юб б)Ъ б)Ъ ЪО

ЪО М

Ф ° х х

N м

° ю х

ВЧ

Ю

3»

ВЧ

ЕВЪ х

В

8 б)Ъ

Ф х

Ю

7I

СЧ

° э х

3 м а х м

ВО

1»Ъ

4 м

Д бб\ х

Я

t» аб

° ю х

ЪВО

Ф

4 а х

O х

Д

ЪО

ВВЪ

«б

ЭВЪ

Ф х .

7I

Ф

«В м

f а

Вбб

Ж

Ф °

3С Х

Ю ф» а Ф х х

1 Ы м ъО

* Ф х м « 1

ВВЪ

\» ееъ х

Е)Ъ

t1 о

ЕюЪ а

t»

Ф х ю б

l6 юб

Ф

ЪО

Ф х аб

0l

« l

ЮВЪ ю

В б)Ъ М

Ф

N е» а

Ф о б

° ю

F 1 °

:8 8

М В

t н

Ф м

CO

В

«1 о о м

» а о

М

В

t»

° б о м й.

IA

ВЧ

sj

3 4

ВФ е

Яа

CO

Ее

Ям

CO

I е о

I а еб

1

1

В

1

В

1 е б

1 б

1 е

Э

В

1 с (й„ х о

В C юе) t

Х3с !

ВМ В

l

C В е11

° .

Ф 1

1 е ю

l !

l

1

Х В ! .I

I

1 е

1 !

1 !

1

В

В

1 !

1

I б

1 ю!

1

I .%

I 3-. б

4Э, I

1 (;)

I

1 В, Э !

1

t е

1

I

1

1

1

t! I

1 )

I I

1 1

t В е 1

) I

1 ф

1 1» х

I V 1 «! !

ВЪ

I 1

1 Э

В» б)Ъ

1 юф 1 а ф,е х

1 бюб Ю

1 ф 1 ЪО

1 еб I о 1 с 1 ц

l )б l x

1 1 б . ф I lO а З l б

В Z t)

1 CI V 1 1»ъ

В Л Э мбб ю — -

Э Ck I Мб

1 ° 1 « б

Вб Фб ОЪ.

1 С! Е ее

I ббббб Э O

I бею а. M

% 7

I 1

1 I

1 1

1 I

1 1

I l е I аа, .

° ю " 7 ! е ° 1

1 C б ! ° . е

Е Е 1

1 1

1 I!

I I ! l

1 I ! ° ВЪ 1

1 l ! t

Э е

1 1

В

1

1 х 1

1

I

1 беб 1

1

В е 1

1 б

1 б б 1

1»в 1

1 Х б

I В

Ф х

ЪО б)Ъ

\ бе

Ф х

ВЧ

l5 о

Еюе

«юе

Ф х м

l7 м фЪ а м а х

ЪО

ЪО ю.Ъ

Ф х х бее се

CI fAI

D м

ЕюЪ .ВЕ

3» е"ъ х. б Ою бе б)Ъ

ВВЪ

Ъ ) аб

Ф е у

h х

ЕВЪ

ЕВЪ а х

N. бю

Ф а

М3

33- Я

» м

Вх бд О м а х

ВЧ

Еюб

IA х

ВЕ Е ю.б

«б Ю

8 3

3» а

I Х

° .В Ю

ЪО х .э ч

lO Х

3» N.

CO Ю

° В"Ъ ъО N х .Ф

Р 9 х х аб М а д

8 бб\ М х ° ф м ,ВЕ .

ЭВЪ -ВЕ °

ВЧ g

ВЧ к ь а

3» м ф» х

«б

1!С

И„

Г

ВЕЪ

Ф

О б)Ъ

N х м м

tм а х

СюЪ

ЪО

1024009

I 1

Вс

Ol

ЯЪ

It х

I .!

t

В

1 б

1 !

3 к

Ю

Ж ч а а 3! Ж

5 5

5 Е

6 \

° Ф

ВВЗ IC

ФВ Л

8 Л

1О Ch ба ж

Ф

° Ф

ФЧ В

1Ф Ф

Вс ба

Ю O

Ы,ф

° I B

C y ч а. И

Ф

Х Ф51 в в

В! В In а

Ф °

Я И

CO

Ф о

Ф ° о о

3 б

Ol л

В» л л

О! л б»

ВФ .Ф Ю

Ф Ъ ЛФ

СВ

Ю! ф

5 ф о

5 с

I ф

° б сР

ga

I

t !

I !

1 ! !

1

% !

Ф

Ф

1

Ф

1 Ф В

1 ©

3 Ы с

В б

1 Ф.Ф В

c :

° ., с ° 1

° М 1 ! 1 !

В

° t4 I C ! Ф

1

Ф

° I

1 1, б С с

I 1

Ф I

1 б

IIl

Ol

4 ф

° ф

И

Ol I

° °

At ф, Ф

Вс ВЦ ,ф 4

Ф

Я а .Ф

М. б 3

Х

° Ф

Ф Ва ю

In

Ф л1 а ю а an

5В

9

ВС

=.-3

At Ф"° °

ВС

Ю

ln сО О!

° ° п ао е

5t IIl

Ф В Я

4 ВФЪ

Я

ФВЪ

Ю ю

ВВВ л а

Ф

53

Ol

8 !

47 .Ф

Ф

Я

СЧ

Ф