Способ получения производных пирролидина

Способ получения производных пирролидина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦРОИЗВОД- НЬ1Х ПИРРОЛИДИНА Общей формулы где один из радикалов R, Яки R, оз. начает оксигруппу а оба других - водород, отличающийся тем, что в производном пирролина общей формулц где один из рсцдакапов R, R 5 Ь означает защищенную оксигруппу, например триалкилсилильную, ацеталы или кетальзащищенные группы, и оба других - водсэрод, причем, если . означает защищенную оксигруппу, защитная группа не представляет собой ацильную группу, : удаляют защитнуюгруппу с выделением целевого продукта.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

««.ИМ«««

РЕСПУБЛИК

09) Ч11) «.«

,«««Ф

I !

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ "

Н AATEHTY к ! У

1=0

6н о (нр

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

f10 ДЕЛАЮ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPblTHA (21 ) 2955215/23-04 (22 ) 07.08. 80 (31 ) 7308/79 (32) 09.08.79

;(33) Швейцария (46) 07.07.83. Бюл. Р 25 (72) Вернер Ашванден и Эмилио Кибурц (Швейцария) (71) Ф.хоффманн-ля Рош Унд ко, Al (Швейцария ) (53) 547.781.785.07(088.8) (56) 1. Каррер П. Курс органической химии N., ИХЛ, 1960, с. 203. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОД

НЫХ ПИРРОЛИДИНА общей формулы

- 11 ()

I (=0

) 3(51) C 07 0 207/02; А 61 К 31/40 где один из радикалов R„, р и р оз,., начает оксигруппу, а оба других -. водород, отличающий ся тем, что в производном пирролина общей формуль1

Вв где один из радикалов R+., R u означает защищенную оксйгруппу, нап ример триалкилсилильную, ацеталь." ,или кетальзащищенные группы, и оба других — водород, причем, если R означает защищенную оксигруппу, за- B щитная группа не представляет собой ацильную группу, удаляют защитную группу с выделением целевого продукта.

1028246

Изобретение относится к новым производным пирролидина общей формулы

R1/+ 2, (i)

83 где один иэ Радикалов R, R2 и В3 означает оксигруппу,, а другие— водород, обладающим ценными фармакодинамическими свойствами.

Широко известно снятие защитных групп, таких как триалкилсилильных 2 ацеталь« или кетальгрупп, Известна реакция гидролиэа ацета лей в кислой среде, что приводит к образованию спиртов и альдегидов Pg

Цель изобретения — синтез новых 25 . соединений, обладающих ценными свой-

1 ствами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения -соединений формулы (T) соединение ; 30 общей формулы .

С= 0 г (M30

40 .86 где R4, R 5й Кб означает защищенную оксигруппу, например триалкилси- лильную, ацеталь- или кетальэащищен-2 45 ные группы, и оба других - водород, Причем, если В4 означает защищенную оксигруппу, защитная группа не пред-: ставляет собой ацильную группу, удаляют защитнук группу с выделением .. целевого продукта.

Пример 1. а).К суспензии.б,0 r (R, 5 )-4-амино»2-оксимасляной кисло- . ты в 60 мл безводного о-ксилола прибавляют 15.,8 мл гекСаметилдисилаэа,на и 0,10 ыт триметилхлорсилана.

Смесь нагревают с перемешиванием в те-.; чеййе 4 ч до кипения и затем упарива- ют, после чего перегоняют остаток.

Получают (R,S )-3- (триметилсилилокси

-2-пирролидинон. T. кип. 85-87 / 60

/0,02 мм рт. ст. T. пл. 35-37 б } К 5.0 r (R S)-3-(триметилсили" локон)-2-пирролидинона в 130 мл абсолютного тетрагидрофурана прибавля ют по каплям при -30 в течение б мин 14,4 мл (приблизительно)2 М раствора бутиллития в гексане. После перемешивания в течение 30 мин при -30 прибавляют по каплям в те- .

-чение 5 мин при -30 4,92 г Il--метоксибенэоилхлорида,растворенного в

10 мл абсолютного тетрагидрофурана, после чего перемешивают 3 ч при

-300 и 1 ч при комнатной температуре. После этого упаривают, к остающемуся остатку. содержащему (R.S)

1-(п-метоксибенэоил)-3-триметилсилокси-2-пирролидинон. прибавляют 30 мл тетрагидрофурана и 6.7 мл 1 н. соля+ ной кислоты. Перемешивают 7 мин при комнатной температуре, затем прибавляют холодную воду и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты.

Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и упаривают.

Отчасти кристаллический остаток растворяют в смеси из диэтилового эфира и этилового эфира уксусной кислоты (3:1). После фильтрования и промывания упомянутой .смесью получают (R,S)-1-.(п-метоксибензоил )-3-окси-2-пирролидинон с т.пл. 124-126

Пример 2. a)К156 г4«-.аминомасляной кислоты, 12,1 г гидроокиси натрия и 160 мл деионизованной воды прибавляют при 26 порцию

14,0 г 3-бензилокси-4-метоксибензоилхлорида и затем прибавляют по каплям в течение 10 мин 30 мл тетрагид рофурана. Через 2 .ч смесь подкисляют .при температуре ниже 10 концентрированной соляной кислотой. Осадок выделяют и перемешивают с этиловым эфиром уксусной кислоты.„ после чего фильтруют и остаток на фильтре промывают. Получают 4- ((3-бенэилокси-4-метоксибенэоил )амино)-маслйную -: кислоту, которая плавится после кристаллизации из этилового эфира уксусной кислоты при 156-158 . б). 2,0 г 4-((3-бензилокси-4-ме-: токсибенэоил амино1-масляной кислоты нагревают 1 ч с обратным холодильником .в 10 мп уксусного ангидрида.

После выпаривания уксусного ангидрида остаток:перемешивают при комнатной температуре с диэтиловы2 эфиром, после чего фильтруют и остаток на фильтре промывают. Получают 1-(3бензилокси-4 метоксибенэоил )-2-пирролидинон с т. пл. 91-920. в ) ° 2,0 r 1- (3-бензилокси-4-ме- токсибензоил )-2-пирролидинона гидрируют в 60 мл абсолютного метанола с 0,5 г палладия (5В-ного)при атмосферном давлении и комнатной темпера-. туре, Катализатор отфильтровывают, после чего фильтрат концентрируют и перемешивают с диэтиловым эфиром.

После фильтрования получают 1-(3-окси-4-метоксибенэоил )-2-пирролиди нон с т. пл. 123-125

1028246

Пример 3. Применяют 21,0 г (R, 5 )-4- (триметилсилилокси )-2-нирролидинона в 560 мл абсдлютного тетрагидрофурана, после чего прибавляют по каплям при 0-5 60,6 мл 2 М раствора бутиллития. Через 30 мин при- 5 бавляют по каплям при 0-5 в течение 10 мин 20.7 г п -метоксибенэоилхлорида, растворенного в 30 мл абсолютного тетрагидрофурана, после чего смесь оставляют стоять в течение ночи 10 в холодильнике и затем упаривают. К остатку, содержащему.(R,5) 1-(и-метоксибензоил-4-триметилсилиокси-2-пирролидинон,прибавляют 140 мл абсолют-— ного тетрагидрофурана и 28 мл 1 н. соляной кислоты. Затем перемешивают

7 мин при комнатной температуре, прибавляют деионизованную воду и лед и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу промывают водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают. Остающееся масло хроматографируют на силикагеле (размер зерен 0,2-0,5 мм ). Злюированный смесью из хлористого метилена и этилового эфира уксусной кислоты (1:1) (R,S)-1-(и-метоксибензоил )-4-окси-2-пирролидинон кристаллизуют из смеси ацетонитрила — сложного этилового эфира уксусной кислоты — простого изопропилового эфира (1:3:1).

Продукт имеет т.пл. 109,5-111О.

Пример 4. а). 7 25 r(RS)-3-окси-2-пирролидинона растворяют в 140 мл пиридина, после чего прибавляют при 0-5ОС 28 мл бензилового эфи-35 ра хлормуравьиной кислоты и затем перемешивают 22 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упари- . вают, после чего остаток растворяют в толуоле и.опять упаривают. Ос- 40 таток распределяют между этиловым эфиром уксусной кислоты и водой.

Органическую фазу промывают водой. Водные фазы дополнительно экстрагируют этиловым эФиРом уксусной 45 кислоты. Соединенные фазы этилового эфира уксусной кислоты высушиваютсульфатом натрия и упаривают ° Крис.таллический остаток размешивают в

30 мл диэтилового эфира и получают (R,S)-3-(бензилоксикарбонилокси )-2пирролидинон с т.пл. 81-82О. б ). .5,0 г (R,5 1-3-(бензилцксикарбонилокси )-2-пирролидинона силилируют в тетрагидрофуране посредством триметилхлорсилана и триэтиламина.

Получают (R,S)-3-(бензилоксикарбонил )-1-триметилсилил-2-пирролидинон с т. пл. 56-58 в ). 2,5 г (R,S)-3-(бензилоксикарбонилокси.)-1-триметилсилил-2-пирро- 60 лидинона перемешивают с 1,33 r п-метоксибензоилхлорида, после чего перемешивают при комнатной температуре. Затем полученный триметилхлорсилан отгоняют при уменьшенном 65 давлении в масляной бане при 100".

Из остатка получают после кристаллизации из простого диэтилового эфира (R,S) — 3-(бензилоксикарбонилокси )-1-{и -метоксибензои".)-2-пирролидинон с т. пл. 123-124

r ) ° 0,10 r(R,S)-3-(бензилоксикарбонилокси 3-1-(л-метоксибензоил)-2пирролидинона гидрируют в 20 мл тетрагидрофурана на 0,10 r 5%-ного палладия на угле водородом при атмосферном давлении. После Фильтрования катализатора и концентрирования фильтрата получают (R,S)-1-(п-метоксибензоил )-2-окси-2-пирролидинон, который после перекристаллизации из этилового эфира уксусной кислоты.— н-гексана (1: 2) плавится при 124,5-.

126 С.

Пример 5. а). 6,0 r(R,5)-4-амино-2-оксимасляной кислоты и

150 мл деионизованной.воды прибавляют при тщательном перемешивании к

17,2 r п-метоксибензоилхлорида. Затем 2 н.раствором едкого натрия РН доводят до 10,5 и продолжают перемешивать 70 мин при комнатной температуре.

К прозрачному раствору прибавляют лед и доводят 25%-ной соляной кислотой до

РН 1,4. Выпавшее твердое тело отфильтровывают и промывают водой. Фильтрат доводят раствором едкого натра до, РН 5,5 и концентрируют в вакууме, получаемом.с помощью водоструйного насоса, Прозрачный бесцветный раствор доводят посредством 253-ной соляной кислотой до РН 1,4 и экстрагируют сперва эфиром и затем этиловым эфиром уксусной кислоты, Водные фазы доводят до РН 5,5, концентрируют, . подкисляют 25Ъ-ной соляной кислотой . и опять экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Остаток, полученный упариванием соединенных экстрактов сложного эфира уксусной кислоты, пе" рекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты. Получают (R,S );4-(ll-метоксибензоиламино)-2-окси- масляную кислоту с т,пл. 127,5-1?9 о. б ) . 3, 0 г (R, S )-4-(П -метоксибензоиламино )-2-оксимасляной кислоты нагревают 30 мин в 20 г ангидрида хлор-. уксусной кислоты. Из темно-коричнево окрашенной реакционной смеси отгоняют в высоком вакууме ангидрид хлоруксусной кислоты. Остаток кипятят в изопропиловом эфире. Органическую.фазу декантируют,и обрабатывают углем. Прозрачный бесцветный раствор охлаждают в ледяной бане и получают (R 5)-1-(и-метоксибензоил )-2-оксо-3-пирролидинилхлорацетат с т. пл.

78-80 в ). 1,54 г (R,S)-1-(п-метоксибензоил)-2-оксо-3-пирролидинилхлорацетата нагревают 10 мин в атмосфере азота в 50 .мл пиридина с 0,42 г тиомочевины и 7 мл этилового спирта. Пос1028246

45 в }. 1,12. r (R S) 2-оксо-1-триме тил силил-3- пиррол иди н-хлор ацета та и 0,76 г и-метоксибензоилхлорида нагревают в атмосфере азота и перемешивают 30 MHH H масляной бане IIpH

100 С. К концу реакции полученный триметилхлорсилан отгоняют при уменьшенном давлении. К реакционной смеси прибавляют диэтиловый эфир, после чего перемешивают при комнатной темпе» ратуре и отфильтровывают. Получают г согласно тонкослойной хроматографии чистый (R,S)-1-(n-метоксибензоил)-2-оксо-3-пирролидинилхлорацетат с т.пл. 72-73 . Перекристаллизация из изопропилового эфира не повышает точ: 60 ки плавления.

r), Согласно данным по примеру 5а получают из (R,S)-1-(n-метоксибензо.ил )-2-оксо-3-пирролидинилхлорацетата (R,S )-1-(П -метоксибензоил )-365 ле упаривания растворителей остаток распределяют между зтиловым эфиром уксусной кислоты и водой Органическую, фазу несколько раз промывают водой. Водные фазы экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Остаток, 5 полученный от упаривания соединенных этиловых фаз уксусной кислоты, кипятят в изопропиловом эфире с обратным холодильником, после чего декантируют от нерастворимой части. Прозрачную, imp бесцветную изопропилэфирную фазу размешивают в ледяной бане и затем оставляют стоять в течение ночи в холодиль- нике. Выкристаллизированный продукт отфильтровывают и получают (R,S) -1-(н -метоксибензоил )-3-окси-2-пирролидинона с т.пл. 125-126 .

Пример 6. a ). 5.,0r (R,S)-З-окси-2-пирролидинона, 100 мл ди-. хлорметана и 39 мл хлорацетилхлорида кипятят 40 мин с перемешиванием ., при температуре дефлегмации. Затем смесь упаривают. Остаток размешива-, ют в диэтиловом эфире, после чего, фильтруют. Фильтровальный осадок пер кристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты. Получают (R,S)-3-хлорацетокси-2-пирролидинон с т.пл. 133-134 б ). 3,50 r(R,S)-3-хлорацетокси-2пирролидинона и 7>5 мл триметилхлорсилана растворяют в 200 мл абсолютно

ro тетрагидрофурана, после чего прибавляют при -5-0 С 8,2 мл триэтиламина. После перемешивания в течение

4 ч при ООC отфильтровывают. Согласно35 контролю фильтрата посредством ЯМРспектра реакция еще не закончена.

После повторной реакции триметилхлор" силаном фильтрат содержит 4,6 г сырого (R,S)-2-оксо-1-триметилсилил-3- 4р

-пирролидинил-хлорацетата. Очистку осуществляют посредством перегонки в вакууме. Т.кип. погона 130О/0,02мм рт. ст.

-окси-2-пирролидинон с т. пл. 125бо

Пример 7. 50 г (RS)-4-(и-метоксибензоиламино)-2-оксимасляной кислоты кипятят 36 ч при температуре дефлегмации в 50 мл ангидрида трифторуксусной кислоты и 1 г натриевой соли трифторуксусной кислоты. После упаривания растворителя полученный 1-(и -метоксибензоил )-2-оксо-3-пирролидинил-трифторацетат (т.пл. 107-108 С) кипятят 30 мин при температуре дефлегмации в 50 мп метанола. Остаток распределяют между этиловым эфиром уксусной кислоты и деионизованной водой. Растворимые в этиловом эфире уксусной кислоты части размешивают в 60 .мл смеси из диэтилового эфира и этилового эфира ук-. сусной кислоты (3:1).После фильтрации получают сырой (R, S ) 1-(h -мет,оксибензоил )-3-окси-2-пиррилидинин с т. пл. 121-124 . По хроматографии на колонне (силикагель> размер зерен 0,2-0,5 мм ).Элюированный хлористым метиленом и этиловым эфиром уксусной кислоты/хлористым метиленом (смесь 1:1)(R,S)-1-(п-метоксибензоил )-3-окси-2-пирролидинон перемешивают в диэтиловом эфире и получают продукт с т.пл. 124,5-126

Пример 8. a). 30 г (RS)»

-4.- (и -метоксибензоил) -2-оксимасляной кислоты нагревают 15 мин при температуре дефлегмации в 11 мл уксусно-" го ангидрида. Реакционную смесь кон центрируют в вакууме, полученном с помощью водоструйного насоса. Прибавляют шесть раз толуол и снова упаривают. Полученный таким образом сырой продукт фильтруют через силикагель (размер зерен 0,2-0,5 мм ).

Элюированный хлористым метиленом продукт отгоняют в трубке с шаровымрасширением и получают (R,S)-1-(й-метоксибензоил )-2-оксо-3-пирролидинилаце1тат с т.пл . 186-188 (0,01 от теор. ). б). 60,86 r (R S)-1-(и-метоксибензоил)-2-оксо-3-пирролидинилацетата ,прибавляют 43 мл 0,05 M буфера фосфата калия — натрия с рН 6,9 с 1080 единицами эстеразного энзима, после чего перемешивают 5,5 ч при комнатной температуре и затем экстрагируют сложным эфиром уксусной кис- лоты. Фазу этилового эфира уксусной кислоты промывают водой. Водные фазы дополнительно экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Соединенные экстракты этилового эфира уксусной кислоты высушивают сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. В остатке содержится (R,S)-1-(й-метоксибензоил )-З-окси-2-пирролидинон, Пример 9. а). 50r (RS)-3-ацетокси-3-пирролидинона и 13,2 мл триметилхлорсилана растворяют в 150 мл абсолютного тетрагидрофурана, послЕ

1028246

8 чего прибавляют по каплям при -5-0 С с перемешиванием. 14,7 мл триэтиламина. Перемешивают 3 ч при О С и затем отфильтровывают. Фильтрат упаривают и остаток отгоняют в вакууме. Получают (R S)-2- оксо-1-триметилсилил-3-пирро - 5

1 о лидиниацетат с т, пл. 120 /0,02 мм р.т. ст. б ). 1,0 r (R, S )-2-оксо-1-триметилсилил-3-пирролидинилацетата и 0,77 г

fl-ìåTîêñèáåíçîèëõëoðèäà нагревают в атмосфере азота с перемешиванием

45 мин в масляной бане при 100ОC.

К канну реакции полученный триметилхлорсилан удаляют при уменьшенном давлении. Масляный остаток фильт-)5 руют через силикагель (размер зерен

0,2-0,5 мм ). Элюированный посредст-вом хлористого метилена (R S)-1-(и-метоксибензоил )-2-оксо-З-пирролиди-. нилацетат имеет т.пл. 185-190 /0,01 мм2 рт . ст. в ). Согласно данным примера 8б по; лучают и з (R, S ) -1- (fl-метаксибен зоил)-

-2-оксо-. 3-пирролидинилацетата (R, S )-1-(и-метоксибензаил )-3-окси-2-пирролидинон.

Пример 10. а ). K 6,0 r (R S)-4-амино-2-оксимаслянай кислоты .и

150 мл безионной воды прибавляют при тщательном перемешивании 17,2 r и—

-метоксибензоилхлорида. Затем при помощи 2 н. Раствора едкога натра РН доводят до 10,5 и перемешивают еще

70 мин при комнатной температуре. K прозрачному раствору прибавляют лед и с помощью 25%-ной соляной кислоты 35

РН доводят до 1,4. Выпавшее твердое тело отфильтровывают и промывают водой. Фильтрат доводят с .помощью раствора едкого натра до РН 5,5 и концентрируют в вакууме, получаемом 4р с помощью водоструйного насоса. Прозрачный бесцветный раствор доводят с помощью . 25%-ной соляной кислоты до

РН 1,4 и сперва экстрагируют эфиром . и затем этиловым эфиром уксусной кислоты. Водные фазы доводят до РН

5,5, концентрируют, подкисляют 25%-ной

; соляной кислотой и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Остаток, полученный упариванием соединенных экстрактов. этилового эфира уксусной кислоты, перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты.

Получают (R)-4-(n-метаксибензоилами-. но)-2-оксимасляной кислоты с т;пл.

105 106О, (()20 12 4) (2 60,5О 55 (вода, с = 1 0 ).Èç маточных растворов можно выделять дополнительную порцию (R)-4-(и-метоксибензоиламино -.

-2-аксимасляной кислоты с т. пл.

103,5-104,5О 6р б ). Согласна данным примера 5в получают нз (R)-4- (и-метоксибензоил=. амина ) -2-оксимасляной кислоты (R )

-1-(и-метоксибензоил )-2-оксо-3-пирро лидинил-хлорацетат с(аЦ 116 ; fdЦ .) 65

144; (Ы ) 36 717" (хлороформ, с=1 ) .. в ) . 5,0 r (R)-1- (и -метоксибензоил р-2-оксо-3-пирролиди нилхлорацетата обрабатывают .аналогично примеру 5в в пиридине тиомочевиной и этиловым спиртом. Время реакции 45 мин, Полу-. ченный при переработке остаток экст рактов этилового эфира уксусной кис" лоты размешивают в эфире, после чего отфильтровывают части и перекристаллизовывают из простого изопропилового эфира. Получают (R)-1-(ц-метоксибензоил )-3-окси-2-пирроли динан с т.пл. 123-124; (eL) > 214 О; (oL) 4g 26 4, (oL) о 12 (хлора форм, с = 1,0).

Пример 11. 1,05 г (R)-4-(n

-метоксибензоиламино )-2-оксимасляной кислоты кипятят 48 ч с перемешиванием при температуре дефлегмации в

8,5 r мл трифторуксусного ангидрида и 0,2 г трифторуксусной кислоты.

После упаривания реакционной смеси остаток два раза встряхивают толуолам и затем толуол упаривают в вакууме.

Остаток, содержащий (R)-1-(и -метокси-. бензил )-2-оксо-3-пирролидинилтрифторацетат, кипятят 30 мин при температуре дефлегмации в абсолютном метаноле. После упаривания метанола остаток кипятят в 400 мл простого изопропилового эфира, после чего деканти-. руют, концентрируют до 140 мл и затем перемешивают при комнатной температуре, Твердое вещество отфильтро.вывают и получают .(R)-1-(и -метоксибензоил )-3-окси-2-пирролидинон с т.. цл. 122,5-.123; Гс12В 207; Го(3 ру (Ы)36 11 7 (хлороформ, с = 1, 0 ) ° . .Йз фильтрата и растворимых в дихлорметане частей, нерастворимых в простом изопропиловом эфире, можно выделить путем размешивания в диэти- ловом эфире при комнатной температуре дополнительный (R}-1-(и-метоксибензоил -3-окси-2-гурролидинон с т. пл, 121-122,5 .; с )В 200 30;

Гд-3 247,5; Ы3365 1133t7 (хлороформ, с = 1,0 ).

Пример 12. а ). 18,1 г 4-амина-3-оксимасляной кислоты растворяют в 176 мл 2н. раствора едкого натра. К этому прибавляют в ,течение 2 мин 14,0.г 3-бензилокси:4-метоксибензоилхлорида и затем

30 мл тетрагидрофурана..Тщательно перемешивают дополнительно 2 ч при комнатной температуре, затем прибавляют лед и-подкисляют концентрированной соляной кислотой. Выпавшее твердое вещество отфильтровывают и промывают водой, После высушивания фильтровальный осадок кипятят в этиловом эфире уксусной кислоты, после чего перекристаллизовывают нерастворимые части из тетрагидрофурана и н.-гексана (3,6:1 ). Получают 4- ((3-бензилокси-4-метоксибензоил )-амина)1028246

-3-окси масляной кислоты с т. пл.

158-160 б ). 5,0 г 4- ((3-бензилокси-4-метоксибензоил амино)-3-оксимасляной кислоты кипятят 20 мин при температуре дефлегмации в 15 мл ангидрида уксус- 5 ной кислоты. После упаривания ангидрида уксусной, кислоты в вакууме остаток хроматографируют на 20 r силикагеля (размер зерен О, 2-0, 5 мм ).

Элюированную при помощи толуола и ди-10 хлорметана смесь продукта разделяют посредством хроматографии под давле нием (размер зерен 0,063-0,2 мм ).

Элюированный этиловым эфиром уксусной кислоты — н-гексана (9:1) почти чистый 1-(3-бензилокси-4-метоксибензо ил )-пирролин-2 имеет после размешивания в диэтиловом эфире*т. пл. 113114О. Тонкослойная хроматография показывает лишь пятно. ЯМР-спектр соответствует укаэанной структуре. в). 150 мг 1-(3-бензилокси-4-метоксибензоил )-пирролин растворяют в 100 мл этилового эфира уксусной кислоты и гидрируют 150 мл 5%-ного палладия на угле водородом при атмосфере давления. После фильтрования катализатора и концентрирования остаток размешивают в диэтиловом эфире при комнатной температуре. После фильтрования получают 1-(3-окси-4-ме 30 токсибензоил )-2-пирролидинон с т. пл.

122-124о

Пример 13. а ) Путем нагревания эквимолярных количеств 3-бензилокси-4-метоксибензоилхлорида и 1-три- 35 метилсилил-2-пирролидинона в масляной бане при 100О аналогично примеру

9б получают 1-(3-бензилокси-4-метоксибензоил )-2-пирролидинон. После размешивания в диэтиловом эфире и перекрис- 40 таллизации из н-гексана этилового эфира уксусной кислоты (3: 1) вещество имеет т. пл. 90,5 -91 б). Согласно примеру 2б получают иэ 1- (З-.бензилокси-4-метоксибензоил )- 45

-2-пирролидинона 1-(3-окси-4-метоксибензоил)-2- ирролидинон с т. пл. 123 125О.

Пример 14. а). 10,7 r (R,S)-4-амино-3-оксимасляной кислоты и

7,2 г гидроокиси натрия растворяют в 90 мл деионизованной воды. При

26О прибавляют в течение 2 мин при перемешивании 5,1 г и -метоксибенэоилхлорида, причем температура повышается до 31 . Смесь тщательно дополнительно перемешивают 1 ч при комнатной температуре и затем подкисляют при внутренней температуре 5-10 концентрированной соляной кислотой.

Выпавшее твердое вещество отфильтро- 60 вывают и промывают деионизованной водой до слабокислой реакции(:рН4 );

Получают (R,S)-4-(п-метоксибензоиламино )-3-оксимасляной кислоты с т, пл. 119-121 65

Из фильтрата можно отфильтровывать после. концентрирования нительную порцию того же продукта с той же т,пл. б ). .2,0 г (R,S )-4-(и-метоксибензоиламино)-3-оксимасляной кислоты кипятят

52 ч при перемешивании при температуре дефлегмации в 30 мп о -ксилола с

1? мп гексаметилдисилазана и 0,10 мл триметилхлорсилана. Реакционную смесь упаривают. К оставшемуся остатку прибавляют 4 раза толуол и упаривают.

Остаток, содержащий (R,S)-1-(п -метоксибензоил)-5-оксо-3-тркметилсилоксипирролидин,перемешивают 2 ч при комнатной температуре в 20 мл этилового эфира уксусной кислоты и 15 мл 0,4н. соляной кислоты. Органическую фазу промывают водой. Водные фазы до )олнительно экстрагируют этиловым ,эфиром уксусной кислоты. Соединенные органические фазы концентрируют.

Остающийся остаток хроматографируют на силикагеле (размер зерен 0,2-

0,5 мм ). Элюированный путем этилового эфира уксусной кислоты продукт снова хроматографируют на силикагеле. Элюированный хлористым метиленом - этило. вым эфиром уксусной кислоты (1:1) сырой (R,S)-1-(п-метоксибензоил)-4-окси-2-пирролидинон размешивают при комнатной температуре в диэтиловом эфире, Получают продукт с т. пл. 117-119

Предлагаемые соединения испытывали тестом Posthypercapnische "uvoidance"-ucauisition в "сотрясательной коробке" в середине с барьером высотой в 10 см и электризуеьым решетчатым дном. В звукопроницаемой камере установлен громкоговоритель. Через

1 или 3 ч после введения контрольной или препаративной инъекции помещают неопытных крыс (120-150 г; 10 на группу ) на 12 с в чистую среду СО2.

Третью группу иэ 10 крыс не обрабаты" вают ни препаратом, ни СО . Через

3 мин после обработки С02 крыс всех трех групп- должны выучить в "сотряса" тельной коробке" . в следующей прог-.-. рамме: условный и безусловный рефлекс, т.е. 10 с тишины — 5 с звука (реакция избежания - "uvoidance respo nse")15 с звука + шок по ноге ("escape

rеsрonsе") шеуть раэ подряд. Лля каждого из шести опытов измеряют время реакции (время, пока крыса не перепрыгнет барьер ) каждой крысы и устанавливают статистическую закономерность различий между различными группами посредством теста" RangTest" "Активной" обозначают ту дозу препарата, которая показывает во время шести отдельных опытов характерное действие. При этом обработанные препаратом и СО> животные должны лучше учиться, чем обработанные лишь.С02 животные, и так же хоро1028246

12 шо как животные, которые не обработаны ни препаратом, ни СО .

В таблице указано, в каких дозахсоединения формулы (f) показывают

Характерно действующие дозы

LD 50.

Соединение

3 мг/кг перорально (через: 1 ч ) и 10 мг/кг перорально (через 1 ч ) ) 5000 мг/кг перорально

30 мг/кг перорально (через 1 ч ) 30 мг/кг перорально (через 1 ч ) В

1250-2500 мг/кг перорально.10 мг/кг перорально (через 1 ч ) 2000-4000 мг/кг перорально

П р и м е ч а н и е. As (R,S)-1-(П-Метоксибензоил )-3-окси-2-пирролидинон;

А: (R) -1-(и -метоксибен зоил ) -3-окси-2-пирролидинон )

В: 1- (3-окси-4-метоксибензоил )-2-пирролидиной, С: (R)-1-(П-метоксибензоил )-4-окси-2-нирролидинон.

Соединения формулы (t.) можно применять в качестве лечебных. средств,, например, в виде фармацевтических 35

:препаратов. Фармацевтические препа-. .раты можно применять. орально, например, в виде таблеток, лаковых таблеток, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или4О суспензий. Применение можно также осуществлять ректально, например, в виде суппозиториев или парентерально, например, в виде инъекционных растворов.

Лекарственные средства, содержащие ,одно соединение общей структурной формулы (T), получают .таким образом, что одно или несколько соединений общей структурной формулы (1). и, в соответствующем случае, одно или несколько других терапевтически, цен-. ных веществ .переводят в форму гале- " новых препаратов.

Для получения таблеток, лаковых таблеток, драже и твердых желатиновых 5 капсул соединения формулы (t)можно применять вместе с фармацевтически инертным, . неорганическими или органйческими наполнителями. В качестЪе таких. наполнителей мож- 60 но применять, например, для таблеток, драже и твердых желатиновых капсул лактоэу, .кукурузный крахмал или их производные, тальк, .стеарийовую кислОту или их соли и т, и 65 в этом опыте характерную активность.

Таблица содержит, кроме того, -данные об острой токсичности исследованных соединений (LD 50 в мг/кг"при однократном введении мышам ).

Для мягких желатиновых капсул пригодны в качестве наполнителей, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы и т.д.

Для получения растворов и сиро-.

-пов в качестве наполнителей пригодны, например, вода, полиолы, сахароза: инвертный сахар, глюкоза и т.п.

Для инъекционнйх растворов пригодны в качестве добавок, например вода, спирты,. полиолы, глицерин, растительные масла и т. д.

Для суппозитори пригоднй в качест ве наполнителей, например, естественные или,отвержденные масйа, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.д.

Фармацевтические препаратымогут:наряду с этим содержать еще консервирующие средства, агенты растворения, стабилизаторы, смачиватели, эмульгаторы, сладкие вещества, красители, ароматизирующие средства, соли для NaMe нения осмотического давления, буферы, покрывные средства или антиокислителй .

Они могут содержать.еще другие тера йевтически ценные вещества.

Соединейия общей структурной формулы (1) можно применять для борьбы и профилактикй мозговой недостаточности и для улучшения интеллектуальной функциональной способности, например, при мозговом кровоизлиянии, 1028246

Составитель Р.Жукова

Редактор Н.Джуган Техред С.Мигунова Корректор С.Шекмар

Заказ 4767/61 Тираж 418 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб.,д.4/5

Филиал ППП "Патент", r.Óæãîðîä,óë.Проектная,4 в гериатрии, при алкоголизме и т.д.

Дозировка может. варьировать в широких пределах и ее следует в каждом случае приспособить х индивидуальным условиям. В общем при оральном введении ежесуточная доза должна состав» лять приблизительно от 10 до 2500 мг соединения общей формулы (1)j причем, если необходимо, можно превышать указанную границу.