Способ получения @ -глюкофуранозид-6-ил- @ -нитрозомочевин

Способ получения @ -глюкофуранозид-6-ил- @ -нитрозомочевин

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ .Ы--ГЛЮКО. ФУРАНОЗИД-6-ИЛ-% НИТРОЗСЖОЧЕВИН Общей формулы т йИг-м-йо-н-И I в,оСн он, ОВ9 где R, - .2-алкил, -COCHj или бензил; , -СОСН, или R вместе - изопропилн - -V - ден; Rg - Н, С -Сд-алкил, бензил, -СОСНз/ - СИ-з отличающийся тем,.что амин общей формулы 4йг.И2 1

ае (11

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СО,ВЮВЮП

РЕСПУ БЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ !

/ (М; я в оСн

0 ов

3, 5$ .м N-

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2853127/23-04 (62) 2734802/04 (22) 11.12.79 (23) 20.02.79 (31) .1849/78 .(32) 21.02.78 (33) Швейцария

: (46) 07;07.83. Бюл. 9 25 (72) Ярослав Станек (ЧССР) (71) Циба-Гейги AX (Швейцария) (53) 547.455.07(088.8) (56) 1. Патент СССР по заявке

9 2737152, кл. С 07 С 127/19, 1978. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ .N<-ГЛЮКО

ФУРАНОЗИД-6-ИЛ;Ny.НИТРОЗОМОЧЕВИН общей формулы

l (н2-Ъ|-(0-5=> g

3,О(Н

ОИ, где R - С. -С- -алкил -СОСН или

I 2 з

R -Н1 CHÇ, -COCHER

3(Q) С 07 Н 5/06; С 07 С.127/19//

A 61 К 31/70 или R u R вместе - изопропили,-;1

1 2 .ден;

R > — Н, С -C3-алкил, бензил, -СОСН3

R< - СН, -С H СЕ, отличающийся тем,.что амин общей формулы где R — R имеют укаэанные значе l 3 ния, подвергают взаимодействию с соедине н нием общей формулы в смеси хлороформа и дизтилового эфира.

1028250

Пзобретение относится к способам получения новых производных нитроэомочевин, а именно И„-глюкофуранозид-б-ил-N3- нитрозомочевин, обладающих ценнымй фармакологическими свойствами.

Известна реакция взаимодействия амина с реакционноспособным производным N-нитрозо-N-карбаминовой кислоты (1 .

Цель изобретения - получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Цель достигается предлагаемым способом получения производных

NÄ-глюкофуранозид-б-ил-N з-нитрозомочевин формулы

МО

4н -m-(o-e-м зр1н

0R где R — С -С -алкил - СОСН . или

1 -1 2 бензил; 2 3 . 3 или R „и R 2 — вместе изопропилиден

R - Н, С..„-С -алкил, бензил, -Сосн 3

R4 — СН, -С H: CQ заключающимся в том, что амин формулы

CMg- 38g ! Ф

0 032 где P-, R„, Р, имеют указанные значен ия, подвергают взаимодействию с соединением формулы

МО м-6о- м- в

„г

s смеси хлороформ - диэтиловый эфир.

Применяемые исходные вещества известны или могут быть получены известным образом. Так, амин формулы

II можно получать из соответствующей, не замещенной в положении 6 глюкофуранозы, например превращением в реакционноспособный сложный эфир,,например с алкан- или арилсуль фокислотой или галоидоводородной кислотой, а затем в азид и восстановлением полученного таким путем азида до 6-дезокси-6-аминоглюкофура: козы.

Описанные способы осуществляются известными методами без или, преимущественно с разбавителем или растворителем, если требуется при охлаждении или: нагревании, при повышенном давлении и/или в инертной атмосфере, например, в атмосфере азота.

Пример 1, К охлажденному до ООС раствору из 4,7 r этил-б-амино-б-деокси-5-0-метил- с -D-глюкофура ноэида в 40 мл хлороформа прибавляют по каплям при перемешивании

10 раствор из 2,5 r N-нитроэометилкарбамилазида в 40 мл эфира и перемешивают 3 ч при комнатной температуре.

Этот раствор выпаривают досуха и остаток растворяют. в дистиллированной воде. Экстрагируют один раз эфиром, отделяют водную фазу и производят лиофилизацию. Таким образом получают этил-б-деокси-5-0-мЕрил-бвЂ(3-метил-3-нитрозоуреидо)- cL-D-глю- кофуранозид с т.пл. 54-55 С и с (е j2О= 65 g 1 (хлороформ, с =0,914).

Выход 65% от,теоретического.

Вычислено, Ъ: С 42,80 Н 6,94;

N 13,61.

СмНг NçOò + 0,008 Н О

Найдено, Ъ: С 42,8; Й 6,9;

ГТ 1 3, 3.

Пример 2. Аналогичным об-, разом, используя соответствующие, исходные вещества, получают следующие соединения: а) Этил-6- (3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо-6-деокси-5-0-метил-of-D-глю кофураноэид,(сЦ -+53+1 о (хлороформ, ЗЬ с = 1 231).

Вычислено, Ъ: С 40,51, Н 6,23;

N 11,81; С8 9,96.

Наидейо, Ъ: С 40,7; Н 6,6

4P N 11,3; СЕ 9,7. б) Этил-б-деокси-б-(3-метил-3-нитрозоуредо)- d.- D-глюкофуранозид, fdjD= + 31 «+ 1 (вода, с = 1,124) .

Вычислено, Ъ: С 40,96; H .6,53;

45 N 14 33.

С10 Н19 ИЗО

Найдено, 1: С 41 1 Н 6,4;

N 14,1. в) 6-Цеокси-1,2-О-изопропилиден-б-(3-метил-3-нитроэоуреидо) — о -П-глюкофуранозу,(о ф= -11 «+ 1О (хлороформ, с = 1,002), т.пл. 115 С.

Вычислено, Ъ! С 43,28; Н 6,27, N 13,77.

55 1 19 -3

Найдено, Ъ: С 43,5; Н 6,1; ,:N 13,9..

r) Этил-5-0-этил-б-деокси-б-(3-метил-3-нитрозоуреидо)- of. l;—

- глюкофураноэид,(с 1Я = +57 + 1

60 (хлороформ, с = 1,023).

Вычислено, Ъ: С 44,86; Н 7,22

N 13,08.

С,,2 Н, Г1 О-, Найдено, Ъ: С 45,1; Н 7,6;

65 Г1 12,7.

1028250

125

500

2а

1250

500

2б

2500

2в

2500

1250

2г д) Этил-б-деокси-б-(3-метил-3-нитрозоуреидо) -5-0-пропил- а -D-глюкофуранозид,(03т = +1 (хлороформ, с = 1,045) .

Вычислено, Ъ: С 46,56; Н 7,52;

N 12,53.

С13 Н25 ИзО

Найдено, Ъ: С 46 б; Н7 7;

N.11,8. е) Этил-5-0-бензил-6-деокси-бвЂ(3-метил-3-нитрозоуреидо)- Ы вЂ” D-глюкофуранозид,(Ы3 = +41 g 1 (хлороформ, с = 1, 217) .

Вычислено, Ъг С 53,25; Н 6,57;

N 10,96.

С1,Н25И 30

Найдено, В: С 53,1;- Н 6,5;

N 10,9. е) Метйл-6-деокси-б-(3-метил-3-

-нитроэоуреидо);-5-0-метил- cL-D-глнкофуранозид,faLJ = +76 i 1О (хлороформ, с = 1,008) т. пл. 82-83 С, Вйиислено, Ъ, С. 40,96; Н 6,53;

И 14,33.

С 19 819N304.

Найдено, %1 С 41,1; Н 6,4;

N 14,2. ж). Этил-б-деокси-2,5-ди-О-метил-6- (3-метил-3-нитрозоуреидо) - а -9»

-глюкофуранозид,fdj>2О= +97 + 1О (хлороформ, с = 1,049), т. пл. 93,595 C

Вычислено, Ъ: С 44,86; Н 7,22;

N 13,08.

С, д Н>,2 И О„ .

Найдено, 4: С 45;1; Н 7,1;

И 13,4. з) . Этил-2-0-.ацетил-б-деокси-5-0-метил-6-(3-метил»3-нит2розоуреидо)- Ы; В-глюкофуранозид, Pa+= 109 +, 1О (хлороформ, с = 1,011) т. пл. 5557 С.

Вычислено, Ъг С 44,70; Н 6,64;

N 12,03. 3 22 - 3 7

Найдено, Ъ: С 44,6; Н 6,9;

И 12,3. и) . 6-Деокси-1, 2-ди-0-ацетил-5-0-метил-6 (3-метил-3-нитрозоуре- ° идо)- о - B-глюкофуранозу,(ot32 О= + 17 ;

+ 1 (хлороформ, c = 0,995) .:

Вычислено, Ъ: С 42,97 i Н 5,82;

N 11,56.

Найдейо, %: С 42,7; Н 5,9;

N 11,4.

5 к) . Вен зил-б-деокси-5-0-метил-бвЂ(3-метил-3-нитрозоуреидо)- сА- Оглю кофуранозид,(Ц2О = + 69 + 1 (хлоро-

Форм, с = 1,318)..

Вычислено, Ъ: С 52,02 Н 6,27, 10 N 11,37.

С Н2„И О.

Найдено, Ъ: С 52,2; Н 6,2;

N 11,1. л).5-Лцетил-б-деокси-1,2,0-изопро15 .пилиден-б-(3-метил-3-нитрозоуреидо — g- B-глюкофуранозу,(eC)>= -,26 + 1О (хлороформ, с = 1,107) .

Вычислено, Ъ: С 47,13; Н 6,29;

N 12,68.

20 З""2„И З, Найдейо, %: С 47,4р Н 6,3, N 12,5.

Соединения формулы 1 обладают ценными фармакологическими свойствами, в частности,они показывают очень хорошее действие при трансплантируемых опухолях различного вида и лейкемиях.

Так, они вызывают при дозах

25-500 мг/кг при внутрибрюшинном введении сильное торможение роста опухоли у мышей с карциномой Лститес- Эрлиха и у крыс, например с

Walker CaSa 256, Аналогичные дозы вызывают продление жизни по сравнению с контрольныии животными у мышей, например с лейкемией L1210. Не было установле- но побочных явлений даже при продолжительном лечении, Даже у нормаль4О ных животных после трехнедельного лечения введением через рот не было обнаружено макроскопически никаких изменений в органах.

Приблизительное определение ИДД

45 (максимально:, допустимой дозы) соединений формулы I дано в табл. 1.

Действие при Walker. CaSa 256 у крыс представлено в табл. 2.

Действие против карцинома ErI l<

Ascites у мышей дано в табл. 3

-Та блица 1

1028250

1250

2д

2500

2500

1250

2е

2500

1250

2е

1250

500

500

1250

500

1250

2и

2500

1250

2500

1250

Пример

4 х 250 ло

4 х 250 вб

100

4 х 250 по

2а

4 х 125 по

85

2в

96

94

96

2е

86

2ж

2з

2л

83

Доза, мг/кг животного

4 х 50 вб

4 х 125 по

4х 50вб

4 х 250 по

4 х 125 вб

4 х 250 но

4 х 125 вб

4 х 250 по

4 х 125 вб

4 х 125 по

4 х 50 вб

4 х 50 по

4 х 250 по

4 х 125 вб

Продолжение табл

Т а б л и ц а 2

Ингибирование роста опухоли, %

1028250

Доза, мг/кг животного Ингибирование роста опухоли, Ъ

Пример

4 х 250 по

4 х 250 вб

4 х 12,5 вб

4 х 250 вб

4 х 50 вб

4 х 250 по

4 х 62,5 вб

4 х 250 по

100

100

2а

100

2б

2в

2Г.

94

2д

4 х 125 вб

2е

100

4 х 250 по

4 х 62,5 вб

4 х 50 вб

4 х 62,5 по

4 х 25 вб

4 х 250 по

4 х 125 вб

4 х 125 вб

100

2ж

2з

2и

2к

98

Заказ 4768/61 Тираж 387 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Составитель Л. Никулина

Редактор Н. Егорова Техред М.Коштура Корректор С.Шекмар