Способ получения производных цефалоспорина или их солей с основаниями или их кислотно-аддитивных солей
Патент 1031408
Авторы
Классы МПК
Способ получения производных цефалоспорина или их солей с основаниями или их кислотно-аддитивных солей
Иллюстрации
Реферат
1. Способ получения производных цефалоспоршга общей формулы 1,2,З-тиадиазол-5-илтисметил, 1Н-1,2, З-триаэоп-4-илтиометйл, 5-трифтормаТИЛ-1Н-1 ,2,4-триазой-З-илтиометип, 4,6-диметиппиримид-2-иптиометип, 2-тиазолин-2-илтиометил , бензоксазол-2иптиометил , бензтиазол -2-илтиометил4 2-карбоксифенилтйометил,
„.SU „„1031408 A
СОЮЭ СОВЕТСКИХ
«««
РЕСПУБЛИК (Я) С 07 0 501 18 A 61 К 31 545 госуд ственный комитет ссср по делдм изоБ етений и отнРытий
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
) Н ПАТЕНТУ
je ,а) б R
Ji )m („б (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
ЦЕФАЛОСПОРИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С ОСНОВАНИЯКИ, ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ. (57) 1. Способ получения производных цефалоспорина общей формулы
ААУ ии .) иг > и < %)s, )% си -июоп) ии лц Z ИПИСЩРц)БН8, (2K) ) где R -Н вЂ” одинаковые ипи различные, 3 водород, оксиметип, аминометил, карбамоил, метоксикарбонил, метил, н— (21) 321 9703/23-04 (22) 23.12.80 (31) 7931616 (32) 24.12.79 (33) Франция (46) 23.07.83. Бюл. 9 27 (72) Фредерик Анри Жюнг (Франция) (71) ИСИ Фарма (Франция) (53) 547.869.1.07. (088.8) (56) 1. Патент Франции 9 2421907 кл. С 07 0 501/36, опублик. 02.11.79, 2. Патент США Й) 3917587, кл. 260-243 С, опублнк. 1975. где R - метил, ацетоксиметил, 1-ме-. тил-1Н-тетразол-5-илтиометил, 1-карб-. оксиметил-1Н-тетразол-5-илтиометил, 1-(2-диметнламиио)атил-1Н-тетразол-
5-илтиометнл, 1-сульфометил-1Н-тетразол-5-илтиометип, 1-изопропип-1Н-тетраэол-5-иптиометкп, 1-(2,2,2-трифтор)этип-1Н-тетраэол-5-илтиометил, 1«фенин-1Н-тетразол-5-илтиометил, 1-(2метиптио)атил-1Н-тетразол-5нлтиометил, 1,3,4-тиадиазол-2-иптиометип, 5-метин-1,3,4-тиадиазоп-2-илтиометип, 1,2,3-тиадиазол-5-илтисметнл, 1Н-1,2, З-триазоп-4-илтиометил, 5-трифторметил-iH-1,2,4-триазол-3-иптиометил, 4,6-диметилпиримид-2-илтиометил, 2-тиаэолин-2-илтиометил, бенэоксазол-2иптиометнл,. бензтиазол -2-илтиометил, 2-карбоксифенилтиометип, (6-карбоксйметил-7-оксипирроло („1, 2-Ь пиридазин"2-ил) тиометил;
R2 - водород, метил, окси=, метокси-, ацетиламино- или 4-метоксибен,зильная группа;
А » остаток формулы где R и й+- одинаковые или различные водород, циано-, окси-, карбокси-, метил, оксиметия, З-оксипропил, зто- Q ксикарбонильная группа нли фенил или
R и К„ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют циклогексановое, бензольное, нафталииовое или дигидроаценафталиновое кольцо, ароматическая часть которого может быть замещена одним или двумя адикаламн, выбранными из группы, ключакцей фтор, хлор, окси", амико-, карбокси-, нитро-, метил, метокси-, трифторметил, оксиметил, аминометип, ацетнламиногруппу, аэидометип, ацетиламинометил, цианометил, карбамоилметип ипи радикал формулы
1О31408
4. ни л )ин гексил, феноксиметил, которые могут быть замещены дифенилметилом или фенилом, который может быть эамещен одним или двумя заместителями, выбранными иэ группы, включающей хлор или циано-, окси-, фенил, или диметил «. аминогруппу, или R u R если они находятся в цис -положении, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют циклопропановое, циклобутановое, циклопентановое или циклогексановое кольцо,или R -карбоксигруппа H R,. и и R - водород ь или их солей с основаниями, или, если -соединение общей формулы I содержит дополнительно свободную карбоксигруппу, их солей с основаниями и по этой группе, или, если соединение общей формулы 1 содержит свободную основную группу, их кислотно-аддитивных солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что от сложного дифенилметиловогои-метоксибензилового Или трет-бутилового эфира кислоты общей формулы отщепляют сложноэфирную эа1 щитную группу путем обработки сильной кислотой, такой как трифторуксус
Изобретение относится к способу получения новых производных цефалоспо,- рина или их солей с основаниями или их кислотно-аддитивных солей, обладающих антибактериальными свойства- 5 ми, которые могут быть использованы в медицине.
Известен способ получения облада ющих антибактериальными свойствами производных 7-ацетиламидо-3-гетеро- f() циклический тиометил-3-цефем-4-карбо. новой кислоты ацилираванием 7-амино3-гетероциклический тиометил-3-цефем4-карбоновой кислоты реакционноспособным производным соответствующей карбоновой кислоты (11.
Цель изобретения — получение новым антибиотиков цефалоспоринового ряда, расажряющих арсенал средств воздействия на живой организм. цель достигается тем, что на осно 2t» вании известной реакции кислотной дезтерификации кислот цефалоспоринового ряда Ã2 ) согласно способу получе ния производных цефалоспорина общей формулы
К ная кислота, или в случае рет-бутилового эфира, такой как муравьиная кис. йота, в присутствии избытка кислоты в качестве раэбавителя или растворителя, или в присутствии анизола или толуола в качестве дополнительного разбавителя или растворителя, и .вы,деляют целевой продукт в виде свобод-. ной кислоты, свободного основания или амфотерного иона,или соединение общей формулы t в виде свободной кислоты или амфотерного иона вводят во взаимодействие с основанием, или соединение общей Формулы f в виде свободного основания или амфотерного иона вводят во взаимодействие с кислотой и выделяют целевой продукт в виде соли с основанием или кислотноаддитивной соли.
2. Способ по п. 1, о т л и ч аю шийся тем, что в качестве исходного соединения используют сложный эфир кислоты общей формулы I, где R — 18-1, 2, 3-триазол-4-илтиометил, и — водор6д и А — остаток общей формулы )1, где Й и К4 - водо род е где R — метил,ацетоксиметил, 1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил, 1-кар-. боксиметил-18 тетразол-18-тетразоп-5илтиометил, 1-(2-диметипамино)этил18-тетраэол-5-илтиометил, 1-сульфометил-18-тетразол-5-илтиометил, 1-изопропил-18-тетразал-5- илтиометил, 1-(2,2,2-трифтор)этил-18-тетразол5-илтиометил, 1-Фенил 18-тетраэол-5илтиометил, 1-(2-метилтио)этил-18гетраэол-5-илтиометил, 1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил, 5-.метил-1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил, 1,2,3-тиадиазол
5-илтиометил, 18-1,2,3-триазол-4-илтиометил, 5-трифторметил-18-1,2,4триазол-З-илтиометил, 4,б-диметилпиримид-2-илтиометил, 2-тиазолин-2-илтиометил, бензоксазол-2-илтиометил, бензтиазол-2-илтиометил, 2-карбоксифенилтиометил, (б-карбосиметил-7-окси пирроло (1, 2- Ь (-пиридазин-2-ил)тиометил „
R — водород-, метил, окси-., метокси-, ацетиламино- или 4-метоксибен зильная группа;
А — остаток формулы
1 0314 08 или (Ш) в 5 где R и R< — одинаковые или различ,ные, водород, циано-, окси-, карбокси-, метил, оксиметил, 3-оксипропил этоксикарбонильная группа или фенил 30 или R u R вместе с атомами углероЭ 4 да, с которыми они связаны, образуют диклогексановое, бензольное, нафталиновое или дигидроаценафталиновое кольцо, ароматическая часть которого может быть замещена одним или двумя радикалами, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, окси-, карбокси-, нитро-, метил, метокси-, трифторметил, оксиметил, аминометил, аце. .тиламиногруппу, азидометил, ацетиламинометил, цианометил, карбамоилметил или радикал формулы (й (М
" Ег 1 " ОС® 1 ) г, (@ где R - R - одинаковые или различные З0 . Г б водород, оксиметил, аминометил, карбамонл, метоксикарбонил, метил, нгексил, феноксиметйл, которые могут быть замещены дифенилметилом или фенилом, который может быть замещен 35 одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей хлор, или циано-, окси-, фенил или диметил.. аминогруппу, или R и R,,если они находятся в Цис-положении, вместе 40 с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют циклопропановое, циклобутановое, циклопентановое или циклогексановое кольцо или R - карбОксигруппа и R ° R н R ВОДОРОДУ 45
-или их солей, с основайжяйи, или, если соедийение общей" формулы T. содержит .Дополнительно свободиук карбоксигруппу, их солей с основаниями и по этой группе, или,- если соединение общей формулы Т содержит свободную основ.ную группу, их кислотно-аддитивных солей, от сложного дифеиилметилового, и-метоксибензилового или трет †.бути-. лового эфира кислоты общей формулы t отщепляют сложиоэфирную защитную группу путем обработки сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота, или в случае трат -. бутилового эфира, такой как муравьиная кислота, в присутствии избытка кислоты в ка- 60 честве разбавителя или растворителя, или в присутствии аниэсла или толуола в качестве дополнительного разба вителя или растворителя и выделяют целевой продукт в виде свободной кисло- 6 ты, свободного основания или,. амфотерного иона,, или соединение общей формулы I в виде свободной кислоты или амфотерного иона вводят во взаимодействие с основанием, или соединение общей формулы в виде свободного основания или амфотерного иона вводят во взаимодействие с кислотой и выделяют целевой продукт в виде соли с основанием или кислотно-аддитивной соли.
В качестве исходного соединения используют сложный эфир кислоты общей формулы I, где R - 1Н-1,2,3-триазол-4-илтнометил, и - водород и
A - остаток общей формулы ) I,, где
R и и — водород.
Способ осуществляют при комнатной температуре или более низкой, время реакции от 5 мнн до 5 ч.
Другими приемлемыми защитными группами являются триметилсилилрадикал, удаляеьый водой, бенэил и замещеиные радикалы бензила, например, 6 -нитробензил или п-метоксибензил, удаляеьый гидрогенолизом, и 2,2,2трихлорэтил, удаляемый смесью цинк/
/уксусная кислота.
Если согласно предлагаемому способу получают соединение общей формулы t в форме свободной кислоты или свободного основания, или амфотерного соединения, а при этом требуется соль, соединение общей формулы Х в форме кислоты ели амфотерного соединения подвергают Взаимодействию с основанием, или сМщкнение общей формулы I. в форме свободного осноаания или амфотерное соединение подвергают взаимодействию с кислотой, если получают соединение Общей формулы 1 в форме соли присоединения .кислож, а при этом необходимо амфотерное соединение, соединение общей формулы 1 в форме соли присоединения кислоты подвергают взаимодействию с эпоксидом низкого молекулярного веса, таким как эпоксипропан.
Солью присоединения кислоты производного цефалоспорина согласно изобретению является, например, соль, образованная с соляной, бромистоводородной, фосфорной, серной, лимонной или малеиновой кислотой.
Солью присоединения основания производного цефалоспорина согласно изобретению является, например, соль щелочного.металла (натриевая или калиевая соль), соль щелочно-земельного металла (соль кальция или магния), или соль с первичным, вторичным:или третичным органическим амином (триэтиламнном, прокаином, дибензиламином или N,й -дибензилэтилендиамином) или другими аминами, которые используют для образования солей с цефалоспоринами.
1031408
Производные цефалоспорина представляют собой антибактериальные агенты, многие из которых имеют широкий спектр активности in ч it ro npo. тив стандартных лабораторных микро организмов, как грам-отрицательных так и грам-положительных, которые применяются для проверки активности по сравнению с патогенными бактериями.
Характеристика спектров ЯМР дается 10 в величинах с1" относительно тетраме-; тилсилана (cr"=О) как внутренний стандарт, (s-синглет, d — дуплет, триплет, m — мультиплет, br - уширенная полоса). Температуры даны в гра- 15 дусах Цельсия, а точка кипения петролейного эфира, если не будет указана другим образом, 47-61 С.
При этом используют трифторуксусную кислоту (ТФА), тетрагидрофуран (ТГФ), уксусную кислоту (ОАЦ), этилацетат (EtOAc), метанол (МеОН), диметилформамид (DMF), диметилсульфокс щ (DMSO), диэтиловый эфир (еИъе жидкостную хроматографию высокого давления (НР1.С).
Согласно предлагаемому способу производное цефалоспорина выделяют в форме соли, амфиона, амфотерного соединения или соли с кислотой, как
НВ r или СГзСООН. Наиболее важная соль, которую выделяют, зависит от осноиности продукта, условий реакции, обработки и очистки и природы исходного материала (соль или свободное основание). Таким образом, например, 35 в примерах 1-5 из-за рК бензимидазо.лового кольца выделенная кислая соль обычно представляет собой трифторацетат, но может быть и смесью амфиона и трифторацетата. В примере 6 из-за 4(1 рК имидазолинового кольца продукт может быть выделен в форме амфиона, трифторацетата той же соли, что и исходное вещество (гидробромид) или смеси двух или трЕх компонентов при»4 веденных выше.
Пример 1. Раствор дифенил-3-ацетоксиметил-7-(бензимидазол-2-ил) аминоцеф-3-ем-4-карбоксилата (0,28 г, 0,5 ммоль) в TCA (0,8 мл) перемешивают в течение 20 мин при комнатной тем— пературе. ТФА выпаривают под вакуумом, создаваемым масляным насосом, осадок растворяют в СН>СР и раствор промы2 вают водой. Органическую фазу высушивают (Mg SO4) и концентрируют, а затем к ней добавляют смесь равных частей толуола и эфира. Полученный в результате осадок собирают и вйсушивают до получения 0,05 r 3-ацетоксиметил-7- (бензимидазол-2-ия) амино- 60 цеф-3-ем-4-карбоксикислоты трифторацетата, т. пл . 210-230 С (разл.), имеющего следующий спектр ЯМР в
dgDMS0; 2,04 (s, 3 Н) j 3,82 (m Hz0), 4 ° 76 (d. 1Н); 5,07 (с1, 1 1)i 5 28 6с> (d ° 1Н) ) 5,84 (d 1Н); 6,8-7,7 (m, 4Н) °
Дифенилметил-3-ацетоксиметил-7.-(бензимидазол-2-ил)аминоцеф-3-ем-4-карбоксилат, используемый в качестве исходного материала, получают следующим образом.
К перемешиваемой суспензии 7-ами.но-3-ацетоксиметилцеф-3-ем-4-карбокси кислоты толуол-р-сульфонат дигидрата (19,2 г, 40 ммоль) в безводном ТГФ (500 мл) под азотом в литровую колбу добавляют -триэтиламиы, высушенный над калием (27,76 мл, 200 ммоль), затем триметилхлорсилан (20,18 мл, 17,36 r, 160 ммоль), поддерживая при этом температуру около 20 С с помощью о охлаждающей бани. Через 30 мин добавляют дополнительно 10% триэтиламина и 10% триметилхлорсилана и полученную в результате смесь перемешивают в течение 2,5 ч. К смеси добавляют уксусно-муравьиный смешанный ангидрид (7,04 г, 80 ммоль), охлажденный в ледяной бане. Дополнительные количест ва 10% триметиламина, 10% триметилхлорсилана и 20% уксусно-муравьиного смешанного ангидрида, а затем еще по 103 каждого из трех реагентов добавляют до полного растворения исходного материала ТСХ. Затем добавляют воду, фильтруют суспензию на стеклянном диске и твердый остаток высушивают до получения 3-ацетоксиметил-7-формиламиноцеф-3-ем-карб.оксикислоты
ПривеДенное соединение обрабатывают раствором дифенилдиазометана в петролейном эфире. Продукт рекристаллизуют из метанол/эфира (3:7%) до получения дифенилметил-3-ацетоксиметил-7-формиламиноцеф-3-ем-4-кар,боксилата, т. пл, 157-158О.
В 250 мя двугорлую колбу, снабженную магнитной мешалкой и капельницей, высушенную в печи, добавляют дифенилметан-3-ацетоксиметил-7-формиламиноцеф-3-ем-4-карбоксилат (9,22 r, 20 ммоль), а затем хлорметилен (120 мл), высушенный над пятиокисью фосфора. Смесь помещают в атмосо
Феру азота и охлаждают до -78 С смесью
СО /ацетон. Затем добавляют ангидрид пиридина (3,2 мл, 3,12 г, 40 ммоль), а затем 20%-ного в/о раствора фосгена в толуоле (10,32 мл
20 ммоль). После взаимодействия добавляют воду (100 мл) и отделяют, высушивают над сульфатом магния и упаривают до постоянного веса органи. ческую фазу, Сырой продукт подвергают хроматографии на силикагеле (100 г), используя в качестве элюента эфир /СН С f2(7:33), до получения
6,0 r дифенйлметип-3-ацетоксиметип7-изоциано-цеф-З-ем-4-карбоксилата, который имеет следующий спектр ЯМР
1031408 в CDC Рз з 1, 97 (5 ÇH), 3,45 (m, 2Н);
4,75 (д, I Н); 5,07 (д, I Н), 4,72 (d, I Н); 5 05 (d, I Н), 6 88 (s, IН), 7,28 (m, I DH) .
К раствору дифенилметил-3-ацетоксиметил-7-изоцнаноцеф-3-ем-4-карбоксилата (0,080 г, 0,178 ммоль) в хлордиметилене, охлажденном до -78 C смесью CO /ацетон, добавляют раствор
R брома (0,0285 г, 0,178 ммоль) в СОС Э .(ну ерация кольца
Таким образом, получают раствор ди- 10 Ьензимн зола) фенилметил-3-ацетоксиметил-7-дибромметиленаминоцеф-З-ем-4-карбоксилата, который используют без последующей оч истк и
Н Н
R — Мй
Таблица 1
Юе
Примечание
1,2,3 4
5,3,6,7
5, 6-Диметил
4-Амина
4-Аце тилами но
5,8,3,9
1,3,10
1,3,11
5,12,3,13
5,3,14
5-Нитро
I
4-Карбокси
Продукт имеет следующий спектр
ЯМР в CDC Rg.. 2,02 (е, 3 Н); 3,45 (е, 2Н); 4,73 (d, I Н); 4,97 (д, 1Н i
5,07 (д, IH) 5,25 (д, IH) 6,94 (s, I Н); 7, 32 (m, I ОН) . Продукт при необходимости очизают путем хроматографии на силикагеле при использова-, нии в качестве элюента СН, С К
Бромирование осуществляют" также 25 в толуоле при -78 С, при этом получао ют целевой продукт в меныаем количестве.
Соответствующее дихлорсоединение получают путем хлорирования раствора 30 изоцианнца раствором хлора в четыреххлористом углероде прн -78 С. Продукт очищают путем хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента
СН СУ, при -20 С. Продукт имеет сле- З5 дующий спектр ЯИР в CDCt . .1,98 (s, 3 Н)1 3,45 (в, 2Н); 4,70 (d, IН); 4,92 (д, 1Н) 5,02 (4,1Н): 5.37 (д, IН); б, 92 (s, I Н)., 7,3 {m, I DH) .
К раствору дифен ипметнл-3-ацетокс жетип-7-дибромметиленаминоцеф-340 ем-4-карбоксилата (О, 608 r, 1 ммоль) в ТГФ, перемешиваемому под азотом при комнатной температуре, добавляют
0 -фенилендиамин (0,216 г, 2 ммоль) в ТГФ и реакцио затем продолжают в течение 4 ч. Раствор вжаривают до постоянного веса, а остаток растворяют s CH?C К2, содержащем небольиюе количество метанола. Этот раствор подвергают хроматографии на силика-. 50 геле (50 r) при -40оС, используя
СН?СЙ2 (ИеОН(85:15%) в качестве элеента до получения дифениюиетил-3-ацеток с имет ил-7- (бенз иеидазол-2-ил} аминоцеф-3-ем-4-карбоксилата (0,39 r) 55
Продукт имеет следующий спектр ЯИР в сОс Вз 1,92 (s, 3 н); 3,25 (m,. 2н);
4 57 (d, 1Н); 4 97 (d, 1Н); 5 15 (4, 1Й) 5,90 (д, IН), 6,87 (з, IH) 3,25
Пример 2. Способ, описанный в примере 1, повторяют, используя соответствующий исходный материал, и получают соединения (см. табл. 1). 65
Примечание.
1. Реакцию осуществляют в ТФА/анизол в течение 30 мнн.
2. Продукт очищают путем хроматографии на. силнкагеле, используя в качеству, элюента СН С /MeDH/HDÀñ (96:2:2, о/о/о).
3. Продукт отделяют путем растворения в минимальном количестве
СН2СГ2/ИеОН и осаждения эфиром.
° 4. Спектр ЯИР в dgDMSD/CD 0012,02 . (s, 3 H), 2,43 (sф 3 Н3; 3,40-4,0 (m, 2H) 4,0-6,0 (В г, 4Н}, 6,70-7,70 (ю, 3 Н).
5. Реакцио осуществляют в ТФА/толуол.
6. Т. пл.. 240 (разл.) после рекристаллизации из СН2С22 /ИеОН/ эфир
7. Спектр ЯИР в 46DMSOз 2,05 (s, 3 Н), 2,47 (s, 3 Н), 3 48, З,7.2 (24, 2Н) > 4,75, 5,05 .(2d, 2Н) j 5;32, 5,96 (24, 2Н) 7 05 (в, ЗН)
8. Продукт очищают путем хромато графин на снликагеле (промывают 2н.
НС l и реактивируют при 120 С invncuo, используя в качестве элюента
СН С@/МеОИ/НоАс (94вЗвЗ о/о/o) прй »25 С. Фракции окисляются
9. Спектр ЯИР -в ддЮИЬО/CD30012 04 (е, ЗН) 2,35 (з, 6Н); 3,43, 3,73 (д, 1Н); 5,72 (д, IН); 7,?3 (з, 2H)
10. Спектр ЯИР в. 4I,DMSD:2,12 (s ЗН) 3 7 (Ьг, 2Н) у 4,77, 5,13 (2d, 2H); 5,37 (д, 1Н)1 5,9 (br, 1Н), 6,60 (4, .IН), 6,73 (д., I Н) у .
7,05 (с, 1Н), 6,90-7,80 (m, ЗН)
8,35-8 80 (m IH) 9g97 (Ьг, IH5
7,05 (t, IН), б 90-7,80 (Ь r, IH обменный), 10, 15 (Ь r, 1 Н, обменный) .
1031408
Таблица 2
В.(нумерация кольца бензимидазола) Примечание
5-Метил
4-Метил
5,6-Диметил
4-Амино
5-Нитро
4-Карбокси
2,3
Таблица 3
В (нумерация кольца бензимидазола) 5 6 4 3
Примечание
Водород
8,9
5,6-Диметил
5-Метокси
4,2,5
6,7,8
4,9,10
4,9р11
5,6-Дихлоро
55,4-Амино
4-Ацетиламино
11. Спектр ЯМР в d1,DMSOt 2,02 (s, ЗН); 2,10 (sф ЗН)ф 3,7 (Ь r, 2Н)
4,7, 5,05 (2 d, 2Н), 5,25 (d 1Н), 5,90 (Ь r, 1Н), 6,90-7,35 (m ЗН)
8,35-8,80 (m, IН), 9,97 (b r, IH).
12. Продукт очищают путем хроматографии на силикагеле, используя
СН С E /MåOÍ/НОАС кислоту (97: 1,5:
1,5 о/о/о) при низкой температуре.
13. Спектр ЯМР в d
{2d, 28), 5,27 (d, IН), 5,9 (m, 1Н),, 7,6 (m, ЗН) °
14. Спектр ЯМР в dgDMSO : 2,05 (s, 3H), 3,39, 3,74 d, 2Н); 4,72, 5,07 (2 d, 2Н), 5,29 (d, 1.Н), 5,95 (е, IН); 7,36 (m, ЗН), Исходные вещества для использования в описываемом способе получают. путем повторения последней части при мера 1 при использовании соответствующего диамина вместо О -фенилендиамина, нагревания, при необходимос ти, до полного завершения реакции.
;Таким образом получают следующие со-, единения (см. табл. 2).
Примечание °
1. Продукт очищают путем хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента СНОСЕ /МеОН/НОАС (98:1:1, о/о/о).
2. Продукт очищают путем хроматографии на силикагеле, используя при низкой температуре в качестве элюен-. та СН2С pZ/МеОН (99!1, о/о/о) .
3. Продукт отделяют путем растворения в минимальном количестве
СН2С tZ/МеОН .(8:2, о/о),и осаждения избытком эфира.
4. Продукт очищают путем хроматографии на силикагеле, используя в ка честве элюента СН> С Е2/МеОН/НОАС (94:
3!3 о/о/о).
5. Реакцию осуществляют в толуоле при 50 о
6, 40% (в/в) избытка триамина добавляют до полного завершения реакции.
7 ° Продукт очищают путем хроматографии на силикагеле троекратно, используя следующие элюенты: СН2С 3к/
/МеОН/НОАС (94: 3: 3, о/о/о); СН 2С Ф2/
/Е tOAc/МеОН (76 з 20: 4, о/о/о);
СН2С Р /EtOAc/MeOH (88:10:2, о/о/о) .
8. 10% (в/в) избытка диамина троекратно добавляют до полного заверше— ния реакции.
9. Продукт очищают путем хромато15 графин на силикагеле, используя
СН2С Р /МеОН/HOAc (90:5:5 о/о/а), прй 40 С.
Дифенилметил-.3-аце токсиметил-7-(4-ацетиламинобензимидазол-2ил)20 аминоцеф-З-ем-4-карбоксилат, используемый в качестве исходного материала, получают путем взаимодействия соответствующего производного 4-аминобензимндазола в сухом хлориде
25 метилена с избытком ацетилхлорида и очистки продукта путем хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента СН С Р2/МеОН/HOAc (97:1!2, о/о/о).
Пример 3. Способ, описанный в примере 1, повторяют, используя соответствующие исходные материалы, и таким образом получают следующие соединения .(cM. табл. 3).
ЗН S
К СН СУСООЕ
СООИ
П р и м е ч а н и е
1 Т пл 185-187 С (разл )
СпектР ЯМР в 0 О/СО ОО/тфА : 2,3 (s, ЗН) 3,24, 3,60 (24, 2Н); 7,4 (гп, 4Н). Другие протоны замаскированы резонансами растворителя. Соответствующую натриевую соль получают
1031408
12 путем обработки суспензии трифторацетатной.соли в воде стехиометрическим количеством,йаНСО . Если реакционная смесь гомогенна, ее экстрагируют дважды СН СIz, а водную фазу высушивают вымораживанием до получе- 5 ния гигроскопической натриевой соли.
Спектр ЯМР в 0 0 г 2,10 (s, ЗН), 3 35, 3 77 (2Ь, 2Н), 5 35 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 7,20-7 65 (m, МН) .
2. Продукт выделяют путем раство- 10 рения в минимальном количестве
CHIC g2 и осаждения избытком эфира.
3. Спектр ЯИР a d+DHSO 2,04 (s ЗН); 3,9 (m, 2Н, обменный Н О), 5,75, 5,16 (2d, 2H); 7,03 (s, 2Й) .
Т. пл. 198-208 С.
4. Реакцию осуществляют в ТФА/ани. зол.
5. Т. пл. 180-185 С. ЯМР в СОС йз/
/СОЭ00 . 2,04 (s, ЗН); 3,40, 3,04 gp (2d, 2Н); 3,80 (s, 3 Н); 3,14 (d, 1Н)
5,44 (Ь, 1Н); 6,6-70 (m, 2Н); 7,27 (Ь, 1H). б. Смесь, подвергаемую реакции, обрабатывают, используя EtOAc, 7. Продукт .выделяют путем растворения в минимальном количестве
СН2С E2/EtOAc и осаждения избытком эфйра.
:8. Спектр slNP в CD 00 г 2,18 (5, ЗН)gþ Зю43е Зк56 (24, 2Н); 5,20, ЗО
5,65 .(24, 2Н); 7,42 (s 2Н).
9. Продукт выделяют путем растворения в минимальном количестве
СН>С E2/НеОН и осаждения избытком эфира. 35
10. -Спектр ЯМР в dgDHSO: 2,08 (s ЗН); 3,42-3, 66 (24, 2H) j 5p 27 (d ° 1H) i .5r74 (Ьэ 1H) ) бр52 (d 1Н) з.
6,65 (Ь, 1Н); 6,97 (й, 1Н) .
11. Т. пл. 200 С (разл.). Спектр 40
ЯИР в dg DHSO г 2,10 (s, ЗН), 2,18 (s, ЗН)> 3,38, 3,67 (2Ь, 2Н); 5,23 (d, 18), 5,80 (d, 1Н) 7,13 (е, ЗН)
9,15 (Ьг, 1Н, обменный), 10,2 (s, 1 Н, обменный) . 45
Исходные вещества для использова" ния в описанном способе получают следующим образом.
К суспензии 7-амино-3-метилцеф3-ем-4-карбоксикислоты (7,76 г, 0,036 моль) в безводном ТГФ при температуре 0 С, охлажденной в ледяной бане, добавляют триметилхлорсилан (7,8 г, 9,07 мл, 2-х эквивалентный) и триэтиламин (7,3 r 10 мп, 2-х эквивалентный).. Через 10 мин удаляют ледяную баню и оставшуюся смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 2 ч. К смеси добавляют
2 эквивалента ангидрида уксусномуравьиной смеси и смесь оставляют на 1,5 ч при комнатной температуре.
Добавляют воду (5 мл), фильтруют осажденный триэтиламинхлоргидрат и фильтрат выпаривают на роторном испарителе . 65
ТГФ (50 мл) добавляют к оставшемуся маслу и раствор этерифицируют дифенилдиазометаном. Продукт очищают путем хроматографии .на силикагеле, используя в качестве элюента
СН2С 92/эфир (1;1, о/о), до получения дйфенилметил-7-формиламино-3метил-цеф-Ç-ем-4-карбоксилата.
Укаэанный формамид (1,02 r) растворяют в безводном CH 2С 22 (10 мп) и пиридине (0,42 г, 2-х эквивалентном) под азотом при -78 С. К этому раствору по каплям добавляют фосген (0,272 r в виде раствора 20%-ного (в/о) в толуоле - 1 эквивалент).
Через 20 мин реакционную смесь обра« батывают водой и СН2С 2, продукт очищают путем хроматографии на силикагеле, используя СН С t> в качестве элюента. Таким образом:получают дифенилметил-7-иэоциано-3-метилцеф-З-ем-4-карбоксилат.
K раствору изоцианида (0,10 r
0,256 ммоль) в СН2СЙ2(10 мл) под азотом при -78ОС йо каплям добавля-, ют бром (Оу041 гр 13 р.Е) в Снрс (2 мл). Окончание реакции определя2 ют по устойчивой окраске брома. Раствор выпаривают до постоянного веса и остаток очищают путем хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента СН2С Е2. Таким образом получают 0,1 г дифенйлметил-7-дибромметилен-3-метилцеф-3-ем-4-карбоксилата, устойчивого при температуре 0©С.
Он имеет следующий спектр ЯИР в
COCA>г.2,1 {s, 3H), 3,07, 3,4 (2d, 2Н); 5,14, 4,92 (24, 2Н); 6,9 (s, 1H) 7 3 (m, 10Н).
Соответствующий дихлоризоцианид получают идентичным способом, используя раствор хлора в CCP+ ° Он имеет следующий спектр ЯМР в CDC E : 2,1 (s, ЗН)g 3, 1, 3,35 (2d, 2Н); 4,92, 5,32 (24, 2Н)р 6,9 (s, 1Н); 7,28 (m, 108).
Указанный днбромизоцианид пслучают из изоцианида, используя толуол вместо СН2С Ю в качестве растворителя. К смеси, подвергаемой реакции, затем добавляют соответствующий ортодиамин в СН2С Р при -78 С. Затем смесь, подвергаемую реакции, нагревают до комнатной температуры и перемешивают от 4 до 24 ч. Продукт выделяют путем промывания органического слоя водой и хроматографии остатка, полученного при выпаривании сухого органического слоя (если ТГФ используют вместо СН С Е2 в качестве растворителя, получают йродукт, не содержащий d2, и реакция завершает-. ся в более короткий срок). Таким образом получают следующие соединения (см. табл. 4).
1031408
Реакцию осуществляют в растворе трифторуксусная кислота/аннзол и продукт выделяют путем добавления эфира к концентрированному раствору
Р метанола.
Получают следующие соединения (см. табл. 5).
7f
I . ън
М СН3 соони
Таблица
R (нумерация кольца бензимидазола) Примечание
1 2
5,6-Dimethyl
5-Methoxy
5,6-Dichloro
4-Amino
3,2 N
220-225
1,5,6
350 )
R5H сн, СООСНЯр;
Та б.л
141-143
60,150-154
° (П р и м е ч а н и е.
1. Используют два эквивалента о -фенилендиамина.
2. Продукт очищают путем хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента CHIC E> /MeOH (95:5, о/о) .
3. Используют 1,5 эквивалента ди" амина, а через 5 ч - 0,5 эквивалента диамина.
4 ° Продукт очищают путем хромато" графии на силикагеле, используя в качестве элюента СН2С Р /EtOAc/MåÎÍ (58 :40>2, о/о/о).
5. Смесь, подвергаемую реакции, нагревают при 50 С в течение 18 ч.
6. Продукт очищают путем хроматографии на силикагеле, используя следующие элюенты: CH2C Р, затем смесь
CHsCPs/ИеОН (95:5, о/о); СН2СК /НОАС (.90-85 : 10-15„ о/о).
7. Смесь, подвергаемую реакции, нагревают при 50 С в течение 4 ч.
8. Продукт очищают путем хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента СЙ2С Р2/МеОН/НОАС кнслоту (94:3:3, о/о/о) при температуре. О С. Продукт кристаллизуют из толуола, содержащего небольщое количество эфира и метанола. Дифеннлме- . тил-7-{4-ацетиламинобензнмидазол-2кл)-3-метилцеф-3-ем-4-карбоксилат, используемый в качестве исходного материала, получают путем взаимодей. етвня соответствующего производного
4-аминобензимндазола с.одним зквива
Лентом хлорацетила в безводном
СН С Р2 в токе азота и выделения про дукта осаждением его из раствора в смеси минимального количества СН2С В и метанола избытком эфира.
Пример 4. Способ, .описанный в примере 1, повторяют, используя соответствующие исходные материалы. и н янн:.: S
10 сР саан н Сн, соои
Т а б л и ц а 5 и Т. пл., С Примечание
Примечание °
1.Спектр ЯИР в d DMSO:2,08 (s, 3Н);
3ф35(d, 1H);3,68 (4, 1H);5,25(d, 1H);
5,85(d, 1Н); 7,20-8,15 (m, 6Í ).
2. Спектр ЯМР в d DMS0 2,03 (s, ЗН) у 3,32 {s, AH) 3,30 (d, 1Н);;
3,60 (д, 1Н); 5,22 {d, 1H, 5,80 (с3, 1 Й ); 4, 30-6, 70 (m, обменный), 7, 15 (д, 1Н) ; 7,30 (s, 1Н); 77,44 (t, 1Н)
7,87 (d, 1H); 8,57 (br, обменный), Исходные вещества для использования в описанном способе получают путем повторения последних двух частей примера 3., осуществляя бромирование в хлорметилене, используя соответствующий диамин„ используя последнюю часть в тетрагидрофуране. Смесь нагревают при 50 С в течение 2-4 ч.
Таким образом получают следующие соединения (см. табл. 6) .
П римеч ание.
1. Продукт очищают путем хромато65 графин на силикагеле, используя в
1031408
Т. пл.,4С Примечание
СК3 !
ЗуТ
Ci7
З М
182-187 (decomy) п ф 174-176
34 — M, ,Таблица Е
П риме чание 3
Б
45 I 7l Ц
3 М ша1-» 1- з
® и — ю качестве элюента СН2С 92/HOAc/НеОН (97:1,5:1,5, о/о/о) °
Продукт выделяют путем добавления петролейного эфира к раствору в ТГФ.
2. Продукт очищают путем хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента СН С В2/НОАС/НеОН (94:3:3, о/о/о). Продукт выцеляют путем добавления петролейного эфира к раствору СН С Й2/НеОН.
Пример 5. Способ, описанный в примере 4, повторяют, используя соответствующие исходные материалы, и таким образом получают следующие соединения (см. табл. 7).
М НЯЗ
ЯН г м . ° сг соон сооп
Таблиц,а 7
1 1
Примечание.
1. Спектр ЯИР s d„OHSO t 3,6 (d, 1Н) r 3,9 (Ь, 1Н) i Э,Ъ5 (в, ЗН) i 4,34 (e, 2Н) 5,25 (d. 1й), 5,81 (d, 1й), 6,90-7,50 (m, 4Н).
2. Спектр ЯМР в Ь69И80 : 2,69 (е, ЗН)) 3,59 (d> 1H} 1 3,84 {д, 1Н)
4,23 (d IH) 4,59 (д, 1Н), 5,25 (d, 1Н), 5,82 (d, 1Н); 7 1-7,5 {br, ФН)
Исходные материалы для использова ния в описываемом cnîñîáå получают следующим образом.
К перемешиваемой суспензии в воде (100 мл) и ацетоне.(50 ма) 7-амино3-ацетоксиметилцеф-3-ем-4-карбоксикислоты (13,5 r, 0,05 моль) добавля-. ют бикарбоната натрия (9,45 r, 0,113 моль) в воде (50 мл). Если получают гомогенный раствор, то добавляют 2-метил-1,2,4-тиадиаэол-5тнол (10 г, 0,075 моль) и смесь нагревают при 40-50 С под азотом, тогда как рН доводят до 7,6 путем добавления раствора Зн. ЙС R. рН поддерживают 7,6, а реакцию завершают
5 удалением 0,3 мл аликвоты с последукщим установлением значения рН до
:3 с йомощью 1н. HCg, фильтрацией осадка, промывкой его ацетоном, а затем . эфиром, снимают HK-спектр с целью установления отсутствия абсорбции карбонила. Реакцию завершают через
10,5 ч; Всю реакцию проводят так же, как описано виве до удаления аликвот.
Таким образом получают 7-амино-3 {2-метил- 1,3,4-тиадиазол-5 -ил)тиометил) цеф-З-ем-4-карбокснкислоту.
Таким же образом, но используя эквивалентное количество 1-метил1Н-тетразол-5-тиол вместо 2-метил20 1,2,4-тиадиазол-5«тиол, первоначально устанавливая рН на уровне 7,6 бикарбонатом натрия, осуществляя реакцию .в.течение 5 ч,.получают 7-амино-3- f{1-метил-1Н-тетразол-5-ил)тио25 метил!цеф-З-ем-4-карбоксикислоту.
Способы, описанные в 2-5,7 при-. мечаниях примера 1, последовательно повторяют, используя соответствующие исходные вещества, и, таким
Е образом, получают следующие соединения .{см. табл. 8). и п ®
951. -ЗЩ
Примечание.
1. Продукт выделяют путем добав-. ления небольшого количества воды
55 к смеси, подвергаемой реакции, фильтрования и выпаривания фнльтрата.
Получают следующие соединения ,:(см. табл. 9).
17
1031408
ОНС-ЯН
K сооснщ
Таблица 9
Щ$
ЕН,В- -ЕН, веса. Этот способ повторяют несколько раз и остаток окончательно высушивают в вакууме в течение 24 ч, Продукт, подвергаемый реакции, очищают путем хроматографии на сйлика25 геле, используя в качестве элюента
СН2С Р2/эфир {9г1 о/о) . Очищенный твердый продукт промывают смесью
Et0Ac/эфир. Получают следующие соединения (см. табл. 11) °
С00СНРЕ>
Таблица 11
Примечание
Примечание %
И
QH>9 а z
Н tl
°, с Я Я
C+3
И
cHES (м .6 8
М вЂ” М
1,2
Я, ЕН В +j 0Н
К вЂ” +, 1,3.
Примечание.
1. -Реакцию осуществляют в безводном пиридине. Продукт очищают путем хроматографии иа силикагеле, используя в качестве элюента циклогексан/
/этилацетат "(1:1 о/о), с помощью которого легко отделяют нежелатель- ный л 2 иэомЕР от необходимого 4 60 изомера, т. пл. 138 С.
2. Исходное вещество в форме дигидрата сначала высушивают путем растворения s сухом дихлорэтане и выпаривания раствора до постоянного i 65
П р и м е ч а н н е.
1. Этерификацию осуществляют в пентане. Эфир кристаллизуют в процессе реакции.
2. Этерификацию осуществляют
9 ТГФ/пентан.
Эфир очищают путем хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента С Н С Е /эфир (90: 10, а затем
70:30, о/о).
Получают следующие соединения (см. табл. 10). н н . у г R
С00СНГИ
ТаблиЦа 10
П р и м е ч а н и е.
1. Бромирование осуществляют в толуоле.
2. Спектр ЯМР в d„0ÈSÎ : 3,85 (m, 2Н); 4,35 (m, 2Н), 5,3 (d, 1Н);
5,65 (d, 1Н); 6,95 (s, 1Н); 7,4 (s>
20Н), З.,Продукт очищают путем хроматографии при -20 С на силикагеле, используя в качестве элюента СН С Д
/эфир (95г5, о/о). Продукт имеет т. пл. 125-127 С.и следующий спектр
1031408
19
Продолжение табл. 13
2 3 4. 5
3 3
Ph Н Н
3,6
C0CHú Н Н Н снз н н н
3i7
3,8
СН ОСОСНЗ
3,9
Н Н Н
eood н C;s-(Сн ), 3,10
Таблица 12
3,11
СН ОСОСНЗ Н
Ph Н Н
Примечание
Примечание.
1. Остаток, полученный от реакционной смеси, растворяют в СН С Е /
20 /Неон (90:10, о/о). Осажденный твердый продукт удаляют и фильграт выпаривают до постоянного веса и растворяют в метаноле. Продукт кристаллизуется в виде амфотерного соедине25 ния. Он имеет следующий спектр RNp .в 020 з 2,38 (з, ЗН)р 3,70 fd, IН)g
4, 11 (d, 1H) 1 4,22 (s, 4Н); 5,60 (d, I Н), 5,8.0 (d, 1Н)..
2. Путем удаления защитной группы с помощьв ТФА в толуоле и перекристаллизации из изопропанола получают гндроброиид, т. пл. 200-202 С (разл.). Спектр ЯИР в 4 0И$0: 2,08 (s, ЗН), 3 38 (4, IH); 3.,65 (d, 1Н);
3,65 (s, IH); 5,12 (d, 1Н), 5,52 (а, 1Н) 8,35 (е, 1Н), 9,35 (а, IH)
3. Реакцию осуществляют в TCA/толуол.
4. Продукт выделяют путем добавления эФира к раствору в СН С E /MeOH. .до образования НВг, т. пл. 1 0-.164еС
Спектр ЯМР в СО 00 г 1,35 (4, ЗН), 213 (в, ЗН); 328; (е, 1H), 359 (Ь, IH) > 4,2 (br, ÇH); 5,12 (4, 1H);
53 (d 18) .
5. Продукт подвергают хроматогра .Фии на силикагеле прн -25eC, используя в качестве элюента СН СВ2/НОАС/
/ИеОН (70: 15 r 15, о/о/о) . Продукт, в основном трифторацетат, содержащий.
И 1 моль И О, выделяют путем добавления эфира.к раствору ИеОН ° .Спектр RMP rs d60M$0 - 1,35 (s, 6Н)
2 02 (s, ЗН); 3 35 (s, 2Н) 3 7 (br, 2Н) 1 5,05 (4, 1Н), 5,38 (d, 1H)
8,50-9,40 (в, 2Н). +3
СН-Я - И
2 f) II
М вЂ” N
1,2
1,3
М вЂ” Я
:П р и м е ч а н и" е. . 1. Реакцию осуществляют при 50- 30
55 С.
2. Продукт очищают путем хроматографии на силикагеле при -20 С, используя СН2С 2/ИеОН/НОАС (94: Зз3, о/о/о) в качестве элюеита. После З5 осаждения т. пл, 130-132 С.
2. Через 2 ч. не наблюдается дальнейшей реакции. Продукт очищают путем хроматографии на силикагеле используя в качестве элюента СН С 2/ 4()
/НОАС/Иеон (92;5:5, о/о/o). Продукт осаждают из раствора ТГФ с петролей- ным эфиром, т. пл. 118-120 С.
П р и и е р б. Способ, описанный в примере 1, повторяют, используя соответствующие исходные материалы, и таким образом получают следу-. . ющие соединения (см. табл. 13).
R йЗ ц а5™ О
М К сооснщ, Таблица 13
СН
ЯИР в 4 DMSO г 2,65 (s, 3H); 3,55 (br, 2H), 4,15 (d, IH); 4,65 (4, I H)
4,95 (4, IН); 5,25 (4, IН); 7,95 (s, IН), 7,2-7,5 (е 10Н).
Получают следующйе соединения (см. табл. 12). и н н н 1,2
Н СН Н Н 3 4
6. Исходное вещество не выделяют. Среду ТГФ реакции для исходного материала заменяют толуолом. Продукт очищают путем быстрой хроматографии иа силикагеле при -20ОС. используя в качестве элюента СН2С В2/НОАС/Иеой: .75:15 15 о/о/о. Продукт выделявт в виде соли трифторацетата ° содержащей 2 моль Н О, путем добавления
22
21
1031408 эфира к раствору MeOH/TÃÔ, т. пл.
175-177 С (разл.).
Спектр ЯМР в d6DMSOг 2,07 (s, ЗН)
3,30 (m, 2H) i 3,50 (m, 1Н); 4,15 (m, 1Н); 5,15 (d, 1Н), 5,21 (t, 1Н);
5,51 (d, IН); 7,40 (s, 5Н), 9,0 (Ьг, I Í обменный).
7. Продукт выделяют путем добавления эфира к раствору в, ТГФ, в основном трифторацетат, т. пл. 110115 С. !О
Спектр ЯМР в d6DMSO t 2,03 (s
ЗН)р 2,26 (s, ЗН)р 3,30 (д, IH) ;
3,62 (в, 1Н) р 3,73 (гп, 2Н) 4,13 (в, 2Н), 5, 16 (д, 1Н), 5,51 (д, 1Н), 7,22 (m I Н) . 15
8. Продукт выделяют путем добавления эфира к раствору СИ С E>/MåOH, в основном HSr соли. T. пл. 153-156 C:
ЯМР в d< DMSO г 2,06 (s, ЗН); 2,97 (s, ЗН); 3,49 (s, 2Н)р 3,64 (s, ЙН)„ 2О
5,1 (d, IH) 5,44 (d, 1Н}.
9,. Продукт, соль трифторацетата выделяют путем добавления эфира к раствору CH С,/ИеОН.
ЯМР в CO300/CFs COOD : 2,10 (s, 25
-ЗН), 3,44 (д, 1Н); 3,81 (д, 1Н)
3 81 (s, 4H); 4 86 (d, 1Н), 5 19 (д, . IH) i 5,20 (dy I H) i 5,51 (d 1Н), 10. Продукт выделяют путем добав ления по каплям эфира к раствору 30
СН2С Р /ИеОН, в основном в виде.HSr соли, т. пл. 167-170 С.
Спектр ЯМР в d60MSO 1,52 (Ь r
8Н), 2,08 (s, ЗН) ° 3, 8 (d. IH) i
3,65 (d, IH); 3.92 (s, 2Н), 5,12 Ç5 (d, 1H) 5,45 .(d, 1Н) °
11 . Остаток, полученнйй в результате реакции, распределяют между
СН С Е2 и водой, а водный слой выпаривают до получения такого продукта, Щ как соль трифторацетата.
Спектр ЯМР в d60MSO 2,0 {s ЗН)
4 75 (д 1Н) i 5 0 (d> IH) т 5 1 (d
1H); 5,55 (m, 1H), 5,2 (m, 1Н) .
Некоторые резонансы замаскирова- 4 ны широким обменным. резонансом.
Исходные материалы для использования в укаэанном способе получают путем повторения последней части примера 1, используя соответствующие исходные материалы.
Реакционную смесь первоначально обрабатывают путем добавлений небольшого избытка НВ r, или предпочтительно ТФА для полного завершения нейтрализации избытка диамина. Таким образом получают следующие соединения (см. табл. 14), C00CHYILg,, Таблиц