Способ получения производных 3-аминовинилцефалоспорина

Способ получения производных 3-аминовинилцефалоспорина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

.СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3-АМИНОВИНИЛЦЕФАЛ ОСПОРИНА общей формулы Т . . RiRz S. .R3 cH-Cii-N: R4 °COOUg где пунктирная линия - jciBoftHaH связь в положении 2,3- и-Яи 3,4-цефалоспоринового ядра} R., и йл вместе с атомом азота образЛ )Т фталимидный радикал или водород и Пп - чрк-гкл или радикал общей формулы R6-CO-,гдe Rg- трет-бутокси-у4-нитробензилоксигруппа или фенил, . -ллк В- радикал общей формулы R, - СН - СО - t .- Rg . . , . . где RT- фенил или феноксигруппа и R«- водород или трет-бутоксикарбониламиногруппа , или радикал общей формулы (Сб11)зС-НК ОЯэ в виде син-изомера. где Rg - метил или винил; R-и R °ба метил или вместе с атомом азота образуют морг фолиновый или пиперидивовый радикал; Е, - метил, пивалоилоксиметил, 4-метоксибензил 4-нитробензил или бензгидрил, отлич ающи и с я тем, что, соединение общей II или III по СНз COQRg СО II t Oil) COORs где пунктирная линиями jR и R име ,ют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединеоо 4; ниём общей .формулыIV: R, R -cH-Nc: , О R.11 со де одна из групп диметил1 аминогруппа, а другая - этоксиили трет-бутоксигруппа или н каждый означает метоксинеопентилокг. СИ-, пиперидиноили морфопиногруппу % и В имеют указанные значения, В среде диметилформамида в интерва .|ле температур от до температуры ;Кипения реакционной смеси.

С(МОЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК.

3(Я1 С 07 D 501/20

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ. СССР

flO ДЕЛАМ. ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ.Н ПАТЕНТУ(и) еп>

СООК5

R1R2 б

Ои) СН2

СООа5

%3 а — лн-N к в виде син-изомера, (. 21 ) 2926697/2 3-04 . (22) 21 .05. 80 (31 ) 7913096 (32) 23.05.79 (33) Франция (46 ) 23.07.83. Бкп..9 27 (72) Даниель Фарж, Пьер Ле Руа, Клод

Мутоннье .и .Жан-.франсуа Пейронель (Франция.) (71) Рон-Пуленк Эндюстри (Франция) (53) 547.869.1.07(088.8) (56) 1. Заявка Франции 9 2378788, кл. С 07 В 501/36, опублик. 1978. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

3-АМИНОВИНИЛЦЕФИГОСПОРИНА общей формулы $

"i>z> сн=сн — и г+3

R4

СОО 5 где пунктирная линия - двойная связь в положении 2,3- или 3,4-цефалоспоринового ядра; .R< a R2 вместе с атомом азота образуют фталимидный радикал или R„- во.дород и  — тритил или радикал общей

2 формулы R <- СО-, где В 6- тРет-бутокси- „4-нитробейзилоксигруппа или фенил, .или R — радикал общей формулы

R †СН - СО

Ва где R - фенил или феноксигруппа и

R - водород или трет-бутоксикарбонил1

8 аминогруппа, или R2- Радикал общей Формулы

Я С-СО

Л ; (еЮз

„„SU„„10314 А где  — метил или винил;

В И В4 — Оба метил или Вместе с атомом азота образуют мор-, фолиновый или пиперидиновый радикалt

R — метил, пивалоилоксиметил, 4-метоксибензил 4-нитробензил или бензгидрил, отличающийся тем, что, соединение общей формулы II или III где пунктирная линия R R2 и R име1 2 ,ют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей .формулы IV:.-бде одна из групп R u R - диметил-! аминогруппа, а другая — этокси- или трет-бутоксигруппа или Ri и В „каждый означает метокси-, неопентйлок-.. си-, пиперидино- или морфолиногруппу р

R> и B+ имеют указанные значения, :в среде диметилформамида в интерва ле температур от 20аC до температуры кипения реакционной смеси.

1031409

RiRz>

10 сн (И) eooR> где пунктирная линия R1,R2 и R5

15 имеют указанные значения, с соединением общей формулы IV:

+3

K1О Н и

3

CH ОН вЂ” N

ЕН соотг, 25

Н Н

R - Сагде R - трет-бутокси-, 4-нитробенэилоксигруппа или фенил, или R>- ра- 40 дикал общей Формулы

R — СН вЂ” Сб

50

55 в",,виде син-изомера, где В9 - метил или винил;

В и В - оба метил или вместе с атомом азота образуют морфоли- 60 новый или пиперидиновый радикал

R — метил, пивалоилохсиметил, 5

4-метоксибенэил, 4-нитробензил или бензгидрил,, Изобретение относится к способам

I получения новых соединений — производных З-аминовннилцефалоспорина, которые являются полупродуктами в синтезе производных 3-тиовиннлцефалоспорина, обладающих биологически активными свойствами.

Известен способ получения производных З-тиометилцефалоспопира,обладающих биологически активными свойствами, взаимодействием 3-ацетоксиметилцефалоспорина с соответствующим тиолом Г1).

Целью изобретения является получение новых полупродуктов в синтезе антибиотиков цефалоспоринового ряда, содержащих в положении 3 тиовинильный радикал .

Эта цель достигается предлагаеI дым способом получения производных

3- аминойинилПефалоспорина общей формулы I:

4 Р2N где пунктирная линия означает,что двойная связь может находиться в положении 2,3- или 3,4-цефалоспоринового ядра;

R u R вместе с атОмом азота обра1 зуют фталимидный радикал или R „- водород и R - тритил или радикал

2 общей формулы где R> — фенил или феноксигруппа и В - водород или трет-бутоксйкарбониламиногруппа, нли R 2 - р адик ал формулы

С вЂ” СО

А eí )с ни 9 взаимодействием соединения общей формулы TI или III

В1К2М Э

eÍ3 (И)

COOR где одна из групп R1 è R«диметиламиногруппа, а другая - этокси- или трет- бутоксигруппа, или В„и R — каждый означает метокси-, неопентилокси-, пиперидино- или морфолиногруппу, R и В„ имеют укаэанные значения, в среде диметилформамида в интерва- .

Э ле температур от 20 С до температуры кипения реакционной смеси.

Все предлагаемые соединения соот- . ветствуют стереохимии, представленной на фрагменте следующей формулы

Пример. 1. К раствору 0,45 r трет-бутилата калия в 20 мп безводного тетрагидрофурана добавляют по каплям в атмосфере сухого азота в течение 1 мин 0,85 r N,N,N,N -тетраметилформамидметилсульфата. Реакционную смесь перемешивают при 25 С в течение 35 мин, после чего нагревают до кипения с обратным холодильником. В течение 2 мин к ней добавляют раствор 0,96 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-метил-.8-оксо-5-тиа-1азабицикло(4,2,0)октена-2 в 20 мп. безводного N,N-диметилформамида, после чего выдерживают реакционную смесь при кипении с обратным холодильником в течение 5 мин.

Реакционную. смесь выливают в 250 мл этилацетата, проьивают органический слой двумя порциями по 100 мл дистиллированной воды и двумя порциями по 100 мп полунасыщенного водного раствора хлористого натрия, после чего сушат над сульфатом магния и фильтруют. После отгонки растворите1031409 ля при пониженном давлении (20 мм кристаллы отделяют фильтрованием, Рт.ст. ) и 30 С получают 1,05 г оран. трижды .промывают 250 мп диэтилового жевого вещества. эфира и сушат. Таким способом полуНХ = 0,29 (хроматография на силн- чают 191 r 2-бензгидрилоксикарбонилкагеле; элюент - смесь циклогек- -7-трет-бутоксикарбонил-3-метил-8сан:этилацетат 50:50 по объему). 5 -оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октеИзучение спектров. ЯМР и ИК поз- на-2 в виде белых кристаллов (т.пл. воляет сделать вывод, что получен 179 С). В результате концентрироваглавным образом 2-бензгидрилокси- ния маточных растворов до 500 мл карбонил-7-трет-бутоксикарбонилами- получают вторую фракцию продукта но-3-(2-диметиламиновинил)-8-оксо-. 10 (32,6 r, т.пл. 178оС).

-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октен-2 7-трет-Бутоксикарбониламино-2(Е Форма). -карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1Характеристический полосы погло-. -азабицикло(4,2,0)октен-2 может щения в ИК-спектре (CHBr) cM 1 быть получен согласно следующему

3430, 3350, 2820, 1765, 1690., 1615, 15 способу.

1540, 1505, 1495, 1465, 1370, 1240, 371 г 7-амико-2-карбокси-3-метил940, 745, 600.. -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0 )УФ-видимый спектр (этанол):> „= октена-2 растворяют в растворе

390 нм, E, = 29000 (c = 2-10- NP. -. 307 r бикарбоната натрия в смеси

Спектр протонного магнитного резонан-20 2 л дистиллированной воды и 2 л са (350 МГц, СОСТ, с} в п.п.м., I диоксана. К полученному раствору в Гц): 1,48 (синглет, /CH>/ С 0 Cp, добавляют в течение 10 -ьян раствор

9Н); 2,89 (синглет, /СН. / Й 6H); 421 г ди(трет-бутил)карбоната в

3, 17, (АВ, I =-. 14, -SCH2- цефем, 2H); 2 л диоксана. Реакционную смесь пере5,02 (дублет, I = 4, H на 6, 1Й); 2 мешивают в течение 48 ч при 25 С;

5,27 (дв. дублет, I = 4 и 9, Н на 7, полученную суспензию концентрируют

1Й); 5,60 (дублет, I = 9, -ОССНН, !при пониженном давлении (20 мм .Рт.ст.)

1Н), 6,71 (дубЛет, I = 14, CH=CH H, И 50 С до остаточного. объема, пример1Н) 6,49 (дублет,.I = =14, -СН="CH-m Ä ао равного 2 л, после чего ее раз1Н); 6,95 (синглет, -СН/С6Н5/2,1H}) бавляют 1 л этилацетата и 2 д дистил-. от 7,2 до 7,5 (многочисл, ароматич., лированной воды. Водную фазу декан3()

10Н) . тируют, промывают 500 мл этилацетаИасс-спектр: молекулярный пик 535, та и подкисляют до РН 2 6н.соляной характеристические фрагменты: m/e = кислотой в присутствии 1500 мп этил378 и 379 (осколки f5-лактама). ацетата. Водйую фазу дважды экстра2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет- . 35 гируют 1 л этилацетата. .Органичес-бутоксикарбониламино-3-метил-8-оксо- кие фазы объединяют и проьывают дву-5-тиа-1-азабицикло(4, 2,0)октен-2 - мя порциями по 250 мп насыщенного может быть получен согласно следую- водного раствора хлористого натрия щему способу. и сушат над сульфатом натрия. После

К раствору 188,6 г 7-трет-буток- <0 фильтрования растворитель отгоняют сикарбониламино-2 карбокси-3-метил- при пониженном давлении (20 мм рт.ст.)

-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)окте и 50 С. Таким способом получают о на-2 в 2100 мп ацетонитрила добавй 486 г 7-трет-бутоксикарбониламино-2ляют по каплям в течение 45 мин при -карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-125-30. С раствор 116,5 r дифенилдиазо-45 .-азабицикло(4,2,0)октена-2 в виде метана в 800 мп ацетонитрила. Реак-,желтых кристаллов (т.пл. 1900С с ционную смесь перемешивают в течение . разложением).

16 ч при 22 С, после чего отгоняют Пример 2 ° 90,5 г 2-бензрастворитель досуха при пониженном - гидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикардавлении (20 мм рт.ст.) и 40 С. Оста-. 0 бониламино-3-метил-8- оксо-5-тиа-1ток снова растворяют в 2 л этилаце- "азабицикло(4,2,0)октена-2 растворятата и промывают полученный раствор. ют в 400 мп 6езводного 5,3.-диметил700 мп 2н.соляной кислоты, 700 мп :формамйда.: Полученный раствор нагренасыщенного водного раствора бикарбо- вают до 800с в атмосфере азота, после ната натрия и 700 мл насыщенного чего- к нему быстро добавляют раствор водного раствора хлористого натрия. 55 36,1 г бис-диметиламино-трет-бутоксиРаствор сушат над сульфатом натрия, метана в 60 мп безводного Н,К-диметилобрабатывают растительной сажей, формамида, предварительно подогретого фильтруют и концентрируют при пони- до 80 С.Реакционную смесь выдерживают женном давлении (20 мм рт.ст..) до- при 80 С в течение 5 мин, после чего суха при 40 С. Остаток растворяют 60 выливают в 3 л этилацетата. После в 600 мл этилацетата при кипении. К добавления 1 л дистиллированной воды раствору добавляют 1 л циклогекса- декантируют органическую фазу, проьына, нагревают до кипения с обрат- :вают ее четыре раза 1 л дистиллироным холодильником и дают раствору ванной воды, сушат над сульфатом натохладиться. Образующиеся при этом я- Рия и Фильтруют в присутствии расти1031409 тельной сажи. Раствор концентрируют сикарбониламино-2-карбокси-8-оксо-5- досуха при пониженном давлении -тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2 в (20 мм рт.ст.) и 30 С. Получают виде светло-коричневого волокнистого

101 г продукта, идентичного получен- вещества. ному. согласно примеру 1, в виде оран- Rf = 0,54 (хроматография на силижевого вещества. кагеле, элюент - смесь этилацетат:

Rf = 0,29, хроматография на сили- ацетон:вода:уксусная кислота кагеле (циклогексан:этилацетат 50:50 60:20:2:2 по объему). по объему). Пример- 4. Раствор 1,0 г

Пример 3. К раствору 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет0,48 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7- 10 -бутоксикарбониламино-7-метил-8-оксо.-трет-бутоксикарбониламино-3-метилен- -5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-3

-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)ок- в 100 мл безводного и и.-диметилформтана в 25 мл безводного И,Б- диметил- амида нагревают,до 80 С в атмосфере формамида добавляют 0,38 г бис-диме- азота. Затем к реакционной смеси тиламино-трет-бутоксиметана,выдержи- f5 быстро добавляют 0,86 мп бис-диметилвая реакционную смесь при 250С и по- амино-трет-бутоксиметана. Реакционную ниженном давлении (400.мм Рт.ст.) в смесь выдерживают при 80 С в течетечение 15 мин. Реакционную смесь раз- ние 5 мин, после чего выливают ее в бавляют 200 мл этилацетата и трижды 50 мл этилацетата. После добавления промывают 300 мл насыщенного водного - к реакционной смеси. 25 мл дистилли20

РаствоРа хлоРистого натрия. Органи- рованной воды декантируют органичесческую фазу декантируют, сушат над кую фазу, промывают 4 порциями по сульфатом магния, фильтруют и кон" 25 мл дистиллированной воды,. сушат центрируют досуха при пониженном над сульфатом магния и фильтруют. давлении (20 мм Рт.ст.).и 30 C. Та- - Растворитель отгоняют досуха при по а ким способом получают 0,41 г продух- ниженном давлении (20 мм рт.ст. ) и та, идентичного полученному в приме- . 30РС, получая при этом .1,1 г волокре 1, в виде оранжевого вещества. нистого остатка оранжевого цвета, 2-Бенз гидрилоксикарбонил-7-трет- спектры ЯМР и ИК которого подтверж— бутоксикарбониламино-3-метилен- дают, что это в основном 2-бензгидри-8-оксо"5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)ок- 30 локсикарбонил-7-трет-бутоксикарбонилтан может быть получен согласно сле- амино-3-(2-диметиламиновинил)-8-оксо" дующему способу. - 5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2

21,3 r 2-карбокси-. 7-.трет-бутилок-, (E форма) ° сикарбониламино-3-метилен-8-оксо-5- 2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет-тиа-l-азабицикло(4,2,0)октана этери- 35 -бутоксикарбониламино-3-метил-8-оксофицируют 11,2 г дифенилдиаэометана -5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октен-3 согласно способу, описанному в пРиме- может быть получен в результате этерире 1. Получают 18,35 r 2-бензгидрил- фикации 3,2 г 7-трет-бутоксикарбонилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбонил- амино-2-карбокси-3-метил-8-оксо-5амино-3-метилен-8"оксо-5-тиа-1-аза- 40 -тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-3 и бицикло(4,2,0)октана в виде белых 2,1 г дифенилдиазометана согласно кристаллов (т.пл. 135-137 С после о способу, описанному в примере 1. перекристаллизации из этилацетата) . после перекристаллизации из .смеси

7-трет-Бутоксикарбониламино-2-Кар6- циклогексана с этилацетатом 90:10 окси-3-метилен-8-оксо-5-тиа-1"аза- - (по объему) получают 2,3 г 2-бенз45 . бицикло (4,2,0)октан может быть полу- гидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксичен в результате электрохимического карбониламино-3-.метил-8-оксо-5-тиавосстановления 10 г 3-ацетоксиметил- -1-азабицикло(4,2,0)октена-3 в виде

-7-трет-бутоксикарбониламино-2-карб- белых кристаллов (т.пл. 161 С). окси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4, 2,0) - 7-трет-Бутоксикарбониламино-2октена"2, Получают 6 г 7-трет-буток- 50 -карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1сикарбониламино-2-карбокси-3-метилен- -азабицикло(4, 2, 0 ) октен-3 может быть

-8-оксо-5-тиа-1-азабипикло (4,2,0 )ок- получен в результате превращения. тана в виде светло-коричневого волок- 8 28 г 7-трет-бутоксикарбониламиноо

1 нистого вещества с т.пл. 180 С (с раз- -2-метоксикарбонил-3-метил-8-оксо Ьжением после перекристаллизацйй 55 .-5-тиа- 1-азабицикло(4, 2, 0 ) октена-2. из ацетонитрила ). — Таким способом получают 5,4 r 7-трет1(З«Ацетоксиметил-7-трет-бутокси- "бутоксикарбониламино-2-карбокси-карбониламино-2-карбокси-8«оксо-5-, -метил-8-оксо-5 тиа-1-азабицикло-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октен-2 мо- (4,2 0) октена-3 с т.пл. = 200 С жет быть подучен исходя ив 13,1 г 60 (с разложением после перекристалли3-ацетоксиметил-7-амино-2-карбокси- эации из этилацетата).

-8-оксо-4-тиа-1-азабицикло(4,2,0)ок Rf = 0,59 .(хроматография на ситена-2 согласно способу, описанному ликагеле, элюент - смесь этилацетата: в примере 1. Таким способом получают ацетона:воды:муравьиной кислоты 60:

11,8 г 3-ацетоксиметил-7-трет-буток- 65 :20:1:1 по объему).

1031409

7-трет-Бутоксикарбониламино-2-метоксикарбонил-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октен-2 может быть получен в результате этериФикации 16,7 r 7-трет-бутоксикарбониламино-2-карбокси-3-метил- 8-оксо5 -5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2 эфирным раствором диазометана. Таким способом получают 13,6 г 7-трет -бутоксикарбониламино-2-метоксикарбо нил-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,.2,0)о тена-2 в виде белых кристаллов (т.пл. = 148 С).

Rf = 0,45 (хроматография на сили» кагеле, элюент — циклогексан:этилацетат 60:40 по объему}. 15

Пример 5. Раствор 4,8 r

2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабииикло(4,2,0)-октена-2. в смеси 25 мл тетрагидрофурана и

25 мл .N,N-диметилформамида (безводных) нагревают до 80 С в атмосфере азота. К раствору быстро добавляют

3,1 мп бис-диметиламино-трет-бутоксиметана. Реакционную смесь выдерживают в течение .10 мин при 80 С, после чего выливают в 400 мл этилацетата.

После добавления 100 мл дистиллированной воды декантируют органическую фазу, промывают ее тремя порциями 100 мл дистиллированной воды и

100 мл насыщенного раствора хлористого натрия, после чего сушат над сульфатом магния. Этилацетат отгоняют при пониженном давлении.(20 мм рт.ст.) и 30 С, получая 5,35 г про дукта, идентичного полученному в примере 1, в виде оранжевого волокнистого вещества..

Пример 6. 4,8 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбо- 40 ниламино-З-метил-8-оксо-5-тиа-1-азо-.. бицикло(4,2,0)октена-2 растворяют в 50 мя безводного N,N-диметилформамида и нагревают полученный раствор в атмосфере сухого азота до 80 С. К 45 раствору добавляют 2,92 г бис-диметилаииноэтоксиметана в 10 мл безвод-ного Н,М-диметилформамида, поддерживая температуру реакционной, смеси на уровне 80 С в течение 40 мин. Реакционную смесь разбавляют 200 мл этилацетата и промывают тремя порциями

100 ма дистиллированной воды и 100 мл на<ыщенного раствора хлористого натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтру- 5 ют и концентрируют досуха при пониженном.давлении (20 мм рт.ст.) и

30 С. Получают 5,15 г продукта, идентичного полученному в примере 1, в виде орайжевого волокнистого вещест- 60 ва.

II р и м е р 7. К раствору 2,4 r

2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-метил-8-оксо-5-, -тиа-1-asабипикло(4,2,0)октена-2 65 в 12 мл безводного N,N-днметилформамида добавляют в атмосфере сухого азота при 25ОC раствор диметоксидиметиламинометана в 12 мл безводного N И-диметилформамида. Реакцион- .Э

Ю ную смесь нагревают до 80 С в течение 3 ч 20 мин, после чего выливают в смесь 150 мп этилацетата и 150 мп дистиллированной воды. Органические фазы объединяют и промывают двумя порциями по 100 мл дистиллированной

; воды, после чего сушат над сульфатом ,магния и фильтруют. После отгонки растворителя при пониженном давлении (20 вм рт.ст.) и 30 С получают 2,7 r светло-коричневого остатка. Данные тонкослойной хроматографии (силикагель, элюент циклогексан:этилацетат

60:40 по объему) и ИК-спектроскопии указывают, что получен в основном

2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-(2-дитметиламиновинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2 (Е-форма).

Пример 8. 1,7 г 7-трет-бутоксикарбониламино-2-метоксикарбонил-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2 (описанного в примере 4) обрабатывают 1,74 r бис-диме« тиламино-трет-бутоксиметана в 15 мл безводного N,N-диметилформамида согласно способу, описанному в примере 2, получая 1,7 r оранжевого волокнистого вещества. Спектры ЯИР и ИК, подтверждают, что получен главным образом 7-трет-бутоксикарбониламино-3-(2-.диметиламиновинил) — 2-метоксикарбонил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октен-2 (Е-форма).

ИК-спектр (CHCI ); характеристические полосы поглощения, см- :

2800, 1760, 1710, 1690, 1610.

Спектр протонного ядерного резонанса: сигналы, характеристичные для Е-изомера бициклооктена-2 (350 МГц, CDCI» д" в п.п.м.,I в Гц):

1,49 (синглет, 9H, /CH /3 СО );

1,96 (синглет,6H, /СН э 2 N-СН=СН-);

3, 76 (синглет, 3H — CO CH ); 6, 57 (Дублет, I = 14, 1Н, -СН=СН-N );

6,86 дублет, I = 14, 1Н, -CH=CH-N ).

Пример 9. Следуют методике примера 2,но исходят из раствора 1 г

7-трет-бутоксикарбониламино-3-метил -8-оксо-2-пивалоилоксиметоксикарбонил-5-тиа-1-аза-бицикло(4, 2,0 ) -октена-2 в 10 см> безводного N,N-диметил« формамида и 0,8 r бис-диметиламино-трет-бутоксиметана. Получают 0,75 г сырого продукта в форме (меринги} безе" коричневого цвета, ИК- и

ЯИР-спектры которого указывают, что этот продукт представляет -собой в

;основном 7-трет-бутоксйкарбониламино-3-(2-диметиламиновинил)-8-оксо-2. -пивалоилоксиметоксикарбонил-5-тиа-1-аза-бицикло(4,2,0)-октен-2 (смесь| форм 2 и Е).

10 31409

R f = О, 36 (хроматографическая пластина из силикагеля; элюирующее средство циклогексан:этилацетат 50:50 по объему).

ИК-спектр (CHCI3); характеристические полосы,, см-": 2810, 1770, 1760.»5

1720, 1705, 16 15.

ЯМР-спектр: "Н (350 МГц, CDCI »

К в м д. » г J в Гц); характеристические сигналы: 3,0 синглет, широкая, /CH„/, /N-CH=CH-/, иэомеры 10

Z и EJ».3»14 и 3,35 /АВ,J = 14, -S-СН -цефем, изомер Е/; 5,06/дублет, J = 4, Н в 6, изомер E/; 5,13

/дублет, J = 4, Н в 6, изомер Z/;

5,25-5,4 массив, Н в 7 и -CONHизомеры Е и Е/; 5,7-6,0 /2 АВ, -СО СН2ОСО-, изомеРы Z и Е/; 6,52

/дублет, Т = 14, -СН=СН-NC, изомер

Е/; 6, 92/дублет, J =14, -CH=CH-Нс, изомер Е/;6,24/дублет J=6,5, -СН=СН-N<, 7ц изомер Z/; 6,72 /дублет,,Х = 6,5, -CH-"ÑÍ-N+, изомер, Z/.

7 -трет-Бутоксикарбониламино-3-ме.тил-8-оксо-2-пивалоилоксиметоксикар-

Iбонил-5-тиа-1-аза-бицикло(4,2,0)ок- 25 стен-2 может быть получен согласно ,способу примера 1. Из 6,9 г тозилата

;7-амино-3-метил-8-оксо-2-пивалоилоксиметоксикарбонил-5-тиа-1-аэабицикло(4,2,0)-октена-2 получают 4,6 r . 30

7-трет-бутоксикарбониламино-3-метил -8-оксо-2-пивалоилоксиметоксикарбонил-5-тиа-1-аза-бицикло-(4,2,0)-октена-2 в виде масла, которое медленно кристаллизуется (т.пл. 97ОС).

Пример 10. 1,5 г 2-бензгид- 5 рилоксикарбонил-3-метил-8-оксо-7,-фталимидо-5-тиа-1-аза-бицикло(4,2,0)—

-октена-2-обрабатывают в токе азота

0,71 г диметоксидиметиламинометана . в 13 см безводного N,N-диметилформ- 40

3 амида. согласно примеру 7. Получают

1,6 r сырого продукта, содержащего в основном 2-бензгидрилоксикарбонил- 3- (2-диметиламино винил ) -8-оксо-7"фталимидо-5-тиа-1- аза-бицикло(4,2,0 ) -5 октен-2 (форма Е) в виде оранжевого цвета "безе" (меринги).

Rf = 0,42. ИсхОдный продукт имеет Rf = О, 70 . Хроматографическай пластина из силикагеля, .элюирующее средство циклогексан:этилацетат 50:50 (по объему)..

ИК-спектр (CHCI>) характеристические,полосы, m-4: 2820, 1785, 1775, 1730, 1615„1390, 695, 620, 605,, ПМР-спектр (60 МГц, CDCIS» d" в м.д,,У в Гц): 2,9 (синглет, 6Н, /Снз/2-N-); (3»52, (АВ, У = 14, 2Н, -S-CH>-цефем); 5,26 (дублет,J = 5, 1Н, Н в 6)„6 8 (дублет, J = 8, 1Й, -СН=СН-Н ); б;98 (синглет, 1Н, 60

/С,Н Р2 CH-Q-); 7,2-7,8 (массив, 11Н»

/сбн5/> сн- + -сн=сн-N ); 7,8-8 массив, 4Н, ароматические: фталимидо

П .р и м е р 11. 1,5 r 2-бензгид-: рилоксикарбонил-3-метил-8-оксо-7- б5

-фталимидо-5-тиа-1-аза-бицикло(4,2,0)-октена-2 обрабатывают 1,2 r бис-диметиламино трет-бутоксиметана в 13 см безводного N N-диметилформ3 амида, поступая как в примере 2. Получают 1,6 г сырого продукта, характеристики которого идентичны продукту, полученному в примере 10, в виде

".безе" оранжевого цвета;

Пример 12. Раствор 6,14 r

2-бензгидрилоксикарбонил-7-(D-pL-трет бутоксикарбониламинофенилацетамидо)- 3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло-(4,2,0)-октена-2 в 90 см безводного

N N-диметилформамида при 80 С обрабатывают в атмосфере азота 3, 49 r бис-диметиламино-трет-бутоксиметана в 30 см N,N-диметилацетамида. По3 ступая как в примере 2, получают

6,27 г "безе" коричневого цвета, предствляющего собой главным образом 2-бенз гидрилоксикарбонил-7- (D-d.-трет-бутоксикарбониламинофенилацет-. амидо ) - 3- (2-ди метил ами новинил ) -8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло(4,2,0 )-октен-2 (форма E) . Rf = 0,33 (хроматографическая пластина из силикагеля, элюент циклогексан:этилацетат 50 :50 по объе му).

ИК-спектр (СНВг3), характеристические полосы, см- - 3420, 3310, 2800, 1760, 1710, 1690, 1610.

Пример 13 . Раствор 6,13 г

2-бензгидрилоксикарбонил-7-(D-g-трет-бутоксикарбониламинофенилацетами-, 1 до ) -3=метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло- (4» 2,0 )-октена-2 в 50 см без3 водного N, N-диметилформамида нагревают при 80 С в атмосфере сухого азота. Быстро добавляют раствор

2,92 r бис-диметиламиноэтоксиметана в 5 см безводного N,N-диметилформамида. Реакционную смесь выдерживают при 80 С в течение 38 мин, затем разбавляют 200 см этилацетата и

100 см дистиллированной воды. Органическую фазу декантируют,промывают два раза по 100 см дистилированной воды, затем 150 смЗ насыщенного раствора хлористого натрия, сушат над сульфатом магния и фильтруют. Этилацетат выпаривают под вакуумом (20 мм рт.ст . ) при ЗООC, Получают б r 2-бензгидрилокси-карбонил-7-(D-cL-трет-бутоксикарбониламинофенилацетамидо)-. 3-(2-диметиламиновинил)-8-оксо-5-тиа-1-аэа-бицикло(4,2,0)-октена-2 (форма Е) характеристйки которого идентичны продукту, полученному в примере 12.

П р и м е.р 1ф. Следуя методике примера 3, из 1,83 r 2-бензгидрилоксикарбонил-7-(D-8-трет-бутоксикарбониламинофенилацетамидо) — 3-метилен-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло(4,2,0),-октана получают 1,84 r 2-бензгидрилоксикарбонил-3-(2-диметиламино1031409

П р и м е.р 17. Следуя методике примера 15, но из 2,44 г .3-метил-2-{ 4-нитробензилоксикарбонил ) -8-оксо-7-феноксиацетамидо-5-тиа-1-аза-бицикло- (4,2,0)-октена-2 и 2,31..r ,диметиламинодинеопентилоксиметана получают 1,05 r твердого вещества., винил(-7-{ D-о-.трет-бутоксикарбонилами нофе нил аце тами до ) -8-оксо- 5- ти а-1-аза-бицикло(4, 2,0 ) -октена-2 (форма Е) в виде оранжевого цвета

"безе", характеристики которого идентичны продукту, полученному в примере 12.

Пример 15. Раствор 17 г 3-метил-2-(4-нитробензилоксикарбонил)-8-оксо-7-феноксиацетамидо-5-тиа-1 -аза-бицикло{4,2,0)-октена-2 в.

100 см безводного Н,N-диметилформамида нагревают при. 80 С в атмосфере сухого азота, затем обрабатывают

10, 8 см бис-диметиламино-трет-бутоксиметана в течение 1 мин при 80 С.

Реакционную смесь затем.,разбавляют

400 см этилацетата и 250 см 3 дистиллированной воды. Органическую фазу декантируют, проьывают два раза

250 см дистиллированной воды,; затем

250 .см З водного насыщенного раствора хлористого натрия, сушат и фильтруют.

Полученный после выпаривания растворителя при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 30 С остаток сно ва .растворяют в 50 см хлористого метилена и раствор:выливают по каплям в 1600 см диизопропилового эфира.

Образовавшийся осадок отсасывают, промывают 4 раза 100 см диизопропи- . лового эфира и сушат при .пониженном З0 давлении (10 мм рт.ст.) при 25 С.

Получают 8,6 г порошка цвета охры, ИК- и- ЯМР-спектры которого указывают, что он Представляет собой по существу 3-(2-диметиламиновинил)- 35

-2-{4-нитробензилоксикарбонил)-8-оксо- .

-7-феноксиацетамидо-5-тиа-1-аза-бицикло(4,2,0)-октен-2 (форма Е).

Rf = 0,3 (хроматографическая пластина из силикагеля- элюент пик- .,40 логексан:этилацетат 40:60 по объему).

ПМР-спектр (350 МГц, CDCI>, д" в м.д., Ю в Гц): 2,97 (синглет, бН, -Н/СН /2); 323 (АВ J° . = 15 2Н, . -НСН2-); 4,62 (синглет,.2Н, . 45.

С6Н -ОСН2СО-);;5,15 (дублет, J = 4,5, 1Н, Н в 6); 5,31 (AB, J = 14, 2Н, -CO2CHgС6Н„НО2 ); 5,46 (двойной дублет, J = 4,5 и 10, 1Н., Н в 7); 6,55 .и 6,9 (2 дублета, J 14, -СН=СН-И);50

6,97 (дублет, 2Н, орто-СБН О-); 7,03 (триплет, 18, пара-С6НуО-);,7,3 (триплет, 2Н, мет -C6H50-); 7,6 и

8,2 .(2 дублета, 2х2Н, НО2-СбН -);

Пример 16..Раствор 5,8 r

3-метил-2- (4-нитробензилоксикарбонил)-8-оксо-7-феноксиацетамидо-5-тиа-1-аз а-бицикло (4, 2, О ) -октена-2 в 50 см безводного Б,N-диметилформамида нагревают при 80ОC в атмосфере сухого азота. Добавляют раствор 2,8 г60 диметоксидиметиламинометана в 20 см> безводного N,N-диметилформамида и поддерживают температуру 80 С s течение 2 ч; после добавления 5 см триэтиламина перемешивают еще в те- 65.чение 30 мин при 80 "С, затем реакционную смесь выливают в 300 см этилацетата. Органический раствор проьывают 4 раза 300 см З водного полунасыщенного раствора хлористого натрия, сушат над сульфатом магния в присутствии растительной -сажи, затем

Фильтруют. Выпаривание растворителя

4 при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при ЗООС дает 6,05 г смолистого продукта.

Раствор 5 г предыдущего продукта в 25 см хлористого метилена по каплям добавляют к 800 см диизопропилового эфира. Осадившийся продукт отсасывают, проьивают 2 раза 100 см диизопропилового эФира и сушат в эк-сикаторе при пониженном давлении (10 мм рт.ст.) при 25 С. Получают

3,7 г продукта в виде порошка цвета охры; ИК- и ЯМР-спектры его показывают, что это смесь изомеров. Этот продукт хроматографируют на.400 г силикагеля {гранулометрия 0,040,063 мм; колонка диаметром б см и высотой 30 см, под давлением азота

40 кПа), чтобы получить очищенный образец 3-{2-диметиламиновинил)-2-(4-нитробензилоксикарбониЛ)-8-оксо-7-феноксиацетамидо-5-тиа-1-аза-бицикло(4,2,0)-октена-2 (.форма Е).

Rf = 0,26 (хроматография на пластине из силикагеля; элюирующее средство циклогексан:этилацетат 50:50 по объему,).

ИК-спектр (CHBr), характеристнЭ ческие полосы, см-1: 2820, 1770, 1690, 1610, 1520, 1345, 1240..

ПМР-спектр (350 МГц, CDCI, д" в м.д., J в Гц): 2,96 (синглет, -Н/СН /2, 6Н)Р 3 23 {АВ,,Т = 15, -S-CH2-цефем, 2H ) 4, б 2 (синглет, Сб Н О-CH2-CO- 2H ); 5, 15 (дублет, 3 = 4, 5Н в б, 1Н), 5 31 (AB, -14, п-NO2C6Í,„-СН-ОСО-., 2Н) 5 46 (двойной дублет, J = 4,5 и 10, Н в 7, 1Н); 6,55 и 6,9 (2 дублета, 14, 2Н, транс-этиленовые, 2Н); (6,97 /дублет„ орто, 2H/; 7,03 /триплет, пара, 1Й/; 7,30 /дублет, мета, 2Н/ СбН О-g", 7,5-7,7 мультиплет, ЗН, -СОНН- и ароматические в метаположении NOg); 8,2 (дублет, 2Н, ароматические в орто NO2).

Масс-.спектр (основные пики):. молекулярный пик М = 538; m/е

=348 и 347 (фрагментация р-лактама); ш!e = 493 (потери -Н/CH /2 ),; m/e- =

403 (потери сбнбО-сн2 -сО-) - ш/е

= 359 (потери -N/ñí /22).

10 31 40 9 цвета охры, характеристики которого идентичны продукту, полученному в примере 15.

Пример 18, Раствор 9,2 г

3-метил-8-оксо-7-феноксиацетамидо-2-пивалоилоксиметоксикарбонил-5-, 5

-тиа-1-аза-бицикло(4,2,0)-октена-2 в 100 см з сухого И,Н-дйметилформамида помещают в атмосферу азота и о нагревают при 80 С. Быстро добавляют 6,2 см бис-диметиламино-трет- 10

-бутоксиметана и выдерживают реакционную смесь в течение 5 мин при

800С перед разбавлением ее 400 см этилапетата и 100 смЗ дистиллированной воды. Органическую Фазу декан- 5 тируют и промывают последовательно

3 раза 100 cM дистиллированной воды и 150 см . водного насыщенного раствора хлористого натрия, затем сушат над сульфатом магния и фильтруют.

Выпаривание растворителя при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при

30 С дает 5,5 г "безе" коричневого цвета ° Этот продукт растворяют в

75 см З смеси циклогексана.с этилацео 25 татом 45:55 (по объему) и хроматографируют 4 л этого элюирующего средства на силикагеле (0,04-0,63 мм, высота слоя силикагеля 30 см, диаметр колонки 5 см) под давлением азота

40 кПа. 30

Собирают фракции по 125 см . Фрак3 ции 15 и 16 концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 30 С. Получают 0,45 г 3-(2-диметиламиновинил)-8-оксо-7-феноксиацет- 35 амидо-2-йивалоилоксиметоксикарбонил-5-тиа-1-аза-бнциклО(4,2,0)-октена-2 ,(Форма Е).

Rf = 0,23 (хроматографическая ..пластина из силикагеля элюирующее средство циклогексан- этилацетат 50:50 по объему) °

HK-спектр (СНВг3), хараКтерис гические полосы, см 1 2820, 1760;

1740, 1696, 1610, . 45

ПМР-спектр (350 МГц„СРСХ, д" в м.д. т в Гц): 1,21 (синглет, /CH3/ЗС-CO- 9Н)r 3 00 (сингЛЕт, /CH / N-, 6Н); 3,22 a 3,30 (АВ, J, = 14, -Б-СЙ -цефем, 2Й.); 4,55 50 (АВ, J = 14, С Н60 -СН -СО«1 2Н);

5,09 дублет, J = 4, H в б, 1Н);

5,36 (двойной дублет, Ю = 9, и 4,,Н в 7, 1Н); 5,71 и 6,00 (AB, J б, -СО -СН2ОСО-, 2H ) 6,92 (дублет, J = 9, ароматические.орто, 2Н);

7 01.(триплет, = 9, ароматические пара, 1Н); 7,29 (дубелт, J 9, аро» матические мета, 2Н); 7,77 (дублет, Ю = 9 -СОНН-, 1Н);

Пример 19. Следуя методике 60 примера 7, но из 10 r 2-бензгидрилоксикарбонил-3-метил-7-(4-нитробен зилоксикарбониламино)-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло(4,2,0)октена-2 в

100 сма безводного N Н-диметилформ- 65 амида, обработанных 4,8 см диметоксидиметиламинометана, получают 10 г сырого продукта, образованного в основном 2-бензгидрилоксикарбонил-3-(2-диметиламиновинил)-7-(4-нитробензилоксикарбониламино)-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло(4,2,0)-октеном-2 (Форма Е).

= 0,27 (хроматографическая пластинка иэ силикагеля; элюирующее средство циклогексан:этилацетата

50!50 по объему).

HK-спектр (СНСХз), характеристические полосы, см- : 2800, 1770, 1730, 1615, 1525, 1850.

2-Бензгидрилоксикарбонил-3-метил-7-(4-нитробензилоксикарбониламино)-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло(4,2,0)-октен-2- может быть получен следующим образом, 50 г 7-АРСА ацилируют 50 г пара-нитробензилхлорамиата для получения

62,2 r сырого 2-карбокси-3-метил-7-(4-нитробензилоксикарбониламино)-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло(4,2,0)-октена-2 (кристаллы желтого цвета).

38,5 r этой кислоты этерифицируют согласно примеру 1. для получения 36 г

2-бензгидролоксикарбонил-3-метил-7° -(4-нитробензилоксикарбониламино)—

° -8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло(4,?,О)-октена-2.

Rf = 0,72 (хроматографическая пластинка из силикагеля, элюирующее средство циклогексан:этилацетат

50:50 по объему).

Пример 20 ° К раствору 24 г

2-бензигидрилоксикарбонил-7-бензоилBMHно-3-метил-8-оксо 5-тиа-1-аза.-бицикло(4,2,0)-октена в 100 см безводного N,N-диметилформамида добавляют в атмосфере сухого азота. 10 г бис-диметиламино-трет-бутоксиметана.

Реакционную смесь перемешивают при

259С в течение 23 ч затем выливают в смесь 300 см З этилацетата с 700 см> водного насыщенного раствора хлористого натрия. Водную Фазу декандируют и экстрагируют 250 см этилацетата.

Органические фазы объединяют промы- з

1 вают 250 см 1н.водного раствора соляной кислоты, 500 см дистиллированной воды и 300 смэ водного насыщенного раствора хлористого натрия, затем высушивают над сульфатом магния в присутствии растительной сажи и фильтруют °

Растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при

30 С. Остаток растворяют в 200 см З хлористого метилена и фиксируют на

50 r двуокиси кремния. Полученный порошок вносят в колонну высотой

60 см, диаметром 5 см, содержащую

415 г силикагеля в смеси циклогексана с этилацетатом 95:5 (по объему).

Элюируют 5 л смеси циклогексана с этилацетатом 95:5 (по объему), затем

1031409 при 30РС дает 8,1 r "безе" коричневого цвета, ИК- и ЯМР-спектры которого показывают, что он состоит в-основном из изомера Е, син, 2-бензгидрилоксикарбонил-7-{2-метоксиимино-2)2-тритиламино-4-тиазолил-(ацетамидо)-3-(2-диметиламиновинил)-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло(4,2,9)-октена-2.

Rf .= 0,18 {хроматографическая пластинка из силикагеля; элюирующее средство циклогексан:этилацетат 50:

:50 по объему).

ИК-спектр (раствор в CHBr ), характеристические полосы: 1765 см-"карбонил р-лактама; 1610 см->- двойная связь енамина.

ЯМР-спектр (350 МГц; CDCI-B, сР. в м.д., Ю в Гц): 2,87 (синглет, 6Н, /СН . -И-); 2,98 и 3+15 (АВ, Z = 14

2Н, -S-СН2-цефeм); 4,08 (синглет,.

ЗН, =ИО-СЙ ); 5,12 (дублет,,т = 4, 1Н, Н в 6); 5,51 (двойной дублет,,у = 4 и 8, 1Н, Н в 7); 6,42 и

6,54 {АВ, J.= 14, 2Н, .Й транс-винильный); 6,38 (синглет, 1Н, Н тиазольного цикла}; 6,94 (синглет, 1Н, -СООСН/С6Н />); 7 01 (синглет, широкий, 1Н, /С Н / CNH-); 7 107,50 (15Н, ароматйческие); 7,63 (дублет, J = 8, 1Н, -СОИН-)..

2-Бензгидрилоксикарбонил-3-метил-8-оксо-7-(2-метоксиимино"2)2-тритиламино-4-тиазолил-(ацеЪамидо)-5-тиа-1-аза-бицикло(4,2,0)-октен-2, изомер, син, может быть получен следующим образом.

К раствору 3,15 г 7-амино-2-бензгидрилоксикарбонил-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло(4,2,0)-октена-2. в 31,5 см хлористого метилена добав:ляют сразу раствор 7,2 г ангидрида

2-(2-тритилимино-4-тиазолил)-2-метоксииминоуксусной кислоты (Форма син) в 22 5 см хлористого метилена. ТемI о пература повышается с 8 до 14 С. Перемешивают в течение часа 15 мин, температура повышается до 20 С, затем промывают 10 см 0,5 н. соляной

3 кислоты, 10 смэ дистиллированной воды, затем 20 см насыщенного раствора бикарбоната натрия, Образовавшийся .нерастворимый осадок отфильтровывают, органическую Фазу еще раз промывают дважды 20 смз дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, фильтру,ют и концентрируют досуха при пони:женном давлении (20 мм рт.ст.) при

40 С. Остаток хроматографируют на колонке(диаметр 3 см, высота 33 см ), содержащей 125 г силикагеля, злюируя смесями этилацетата с циклогексаном

20з80, затем 40:60 (по объему),,соответственно 1, 2 и 1 л, собирая

:фракции элюата по 50 см; ° Фракции

3 ,31-44 выпаривают и получают 2,8 r 2-бензгидрилоксикарбонил-7-(2-меток

5"л смеси циклогексана с этилацета-том 90:10 (по объему), затем 5 л смеси циклогексана с этилацетатом

80:20 (по объему), после этого .

7,5 л смеси циклогексана с этилацетатом 70:30 (по объему), чтобы элюировать примеси, затем 8 л смеси циклогексана с этилацетатом 60:40 (по ,объему), которые объединяют и концентрируют досуха. Получают 10,4 г 2. — .

-бензгидрилоксикарбонил-7-бензоиламино-3-(2-диметиламиновинил}-8-оксо

-5-тиа-1-аза-бицикло-{4,2,0)-октена-2 (форма E) в виде твердого вещества желтого цвета.

Rf = 0,24 (хрояатографическая пластинка из силикагеля; элюирующее средство циклогексан:этилацетат 50:50 по объему).

ИК-спектр (СНСХ ), характеристическйе полосы, см-, : 2800, . 1760 {)

1740, 1660, 1605.

ПМР-спектр (60 МГц, CDCI, д"в м.д„ в Гц), основные сигналы: 2,.85 (синглет, 6Н,/СН - /И-СН=СН-); 5,1

{дублет,Г = 4 Гц, ЪН, Н в б); 5,65 25 (двойной дублет, Z = 9, и 4 Гц, 1Н;

Н в 7); 6,8 (синглет, 1Н, -СН/С Н / );

7,05-8,2 (массив, ароматический и

-СОИН-). у@-спектр (С2Н ОН, с = 1,9 ° 10 М, ЗО

1 = 1 см): „„с,„;р392 нм, Я = 16000.

H р и м е р .21. Следуя методике примера 1, но заменяя метилсульфат

N,N,N,N -тетраметилформамидиния на

1 г метилсульфата И,И-диметилморфо-. линометилениммовия, получают из

0,96 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-

-трет-бутоксикарбониламино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло(4,2,0) — . октена-2 1,1 г "безе" оранжевого цвета. Этот сырой продукт содержит 40 в основном 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбонилаьяно-З-(2-морфолиновинил)-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло(4,2,0)-октен-2 .(Форма Е).

Rf = 0,43 -(хроматографическая пластинка из силикагеля; элюирующее средство циклогексан:этилацетат

50:50 по объему).

Hp и м е р 22. Раствор 8,06 г

2-бенз гидрилоксикарбонил-7- (2-метоксиимино-2 ) 2-трифенилметил-амино-4-тиазолил- (ацетамидо ) - 3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аз а-бицикло (4, 2, 0 ) -октена-2(син-изоме