Способ получения производных 4-пиримидона или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

Способ получения производных 4-пиримидона или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Способ получения производных - пиримидона .общей..формулы Siv-CHoB i wa 2SCH2CH2Mi-4. где V/ - 2-фуранил или 2-тиенил, необязательно замещенный в поло . ,j мении 5 группой RR мсИг; R MR - С -С -алкил, фенил, замещенный в положении 3 или k группой .-; -имидазрлйл, необязательно замещенный в положении 5-метилом; 2-гуани диио- -тиазолил; В- 2-фуранил или 2-тиенил, замещенный в положении S группой R фенил, замещенный п положении 3 или k груп-, пой .i-; 3-пиридил,замещенный в положении 6 группой R R NCH2.- или 4-пиридил, за- . мещенный о полок ении. 2 группой R R2-NCH2 -, или их фapмaцeвtичecки приемлемых кислотно-аддитивных солей, о т л и ч щ и и с я тем, что производное 2-алктиоэтиламина общей формулы . WCH,j;SCH CH2 r H.2., (ПУ где V/ имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с производным ипиримидона общей формулы -СН AxSjAo СО где В имеет указанные значения; А - нитроаминогруппа,. с последующим выделением целевого продукта в виде основания или.обработкой реактивом ё Манниха, когда В или W- незамещенные 2-тиенил-или 2-фуранил, и выделением целевого продукта в виде основания ил 00 00 кис лЪтно-аддитивной соли, Приоритет по признакам: 29.03.80 при W - все значения; R и R - все значения; В - 2-фу00 ранил или 2-тиенил, замещенный в положении 5 группой RR NCH-i.; фенил, зам.е1.(енный в полох ении 3 или k группой R .; 21.01.81 при В - 3-пиридил, замещенный в положении 6 группой RR NCH2 или 1-пиридил, зпнощенный в поло); ении 2 группой .

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

„.SU.„1ОЗЗОО, i

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ,;- : ..

Н liATEHTV

„лЗ. се,в WCHgHCHgCHgNH+« и о

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3261944/23-04 (22) 27.03.81 (3.1) 8010663, 8101705 (32) 29.03.80, 21.01.81 (33) Великобритания (46) 30.07.83 Бюл. к 28 (72) Тол ас Генри Браун (Великобритания) (71) Смит Клайн Энд Френч Лабораториз

Лил«итед (Великобритания) (53) 547.854.2/8.07(088.8) (56) 1. Заявка на Европейский патент

1г 4793, кл. С 07 0 239f46, опублик. 1979. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

4"ПИРИМИДОНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕМИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ

{57) Способ получения производных

4-пиримидона,общей, формулы где Н -. 2-фуранил или 2-тиенил, необязательно замещенный в положении 5 группой R R NCH2, «2

R u R - С« "С. -алкил, фенил, замещенный в положении 3 или 4 группой R R NCH2-, 4-имидазолил, 2 необязательно замещенный в положении 5-метилом; 2-гуани+ дино-4-тиазолил;

Ь- 2-Фуранил или 2-тиенил, замещенный в положении 5 группой R R2NCH2-; фенил, замещенЗ 5 С 07 О 403/аб // А 61 К 31/505 ный и положении 3 или 4 груп", пой R" R2NCH, -; З-пиРидил,замещенный в положении б группой

К R NCH2- или 4-пиридил, замещенный в положении 2 груп" пой R К НСН2 -, или их фармацевтически приемлемых кис лотно-аддитивных солей, о т л и ч а ю щ и и с л тем, что производное .2-алктиозтиламина общей формулы

ЦС 1 БСН,СН NH2, (11) где И имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с производным 4-пиримидона общей формулы где В имеет указанные значения;:

A — нитроаминогруппа, с последующим выделением целевого продукта в ви де основания или.обработкой реактивом Манниха, когда В или Ю- незамещенные

2-тиенил-или 2-фуранил, и выделением целевого продукта в виде основания ил кислотно-аддитивной соли.

Приоритет по признакам:

29.03.80 при Ч - все значения;

R и 8 - все значения; В - 2-фу" а ранил или 2-тиенил, замещенный в положении 5 группой R" R NCH2, фенил, замещенный в положении 3 или 4 группой R К NCH2;

21.01.81 при В - З-пиридил, замещенный в положении 6 группой R R NCH2 или 4-пиридил, замещенный в положении 2 группой R R NCH2«

1"33003

Изс;:;". тение относитсл к способу получали",;новых производных 4-пиримидона. обладающих свойствами Н -актагонистов гистамина, которые могут найти применение в медицине. 5

Известна реакция замещения нитроаминогруппы в производных 4-пиримидона при действии аминов с образованием соответствующих аминопроизводных (1).

tQ

Цель изобретения - получение но" вых производных 4-пиримидона, обладающих ценными фармакологическими свой" ствами.

11оставленная цель достигается тем, 5 что пр::. получении производных 4-пири" мидон.-. сбщей формулы Т

СЕ В рвсн,g<"M Ñé 1È

20 где B имеет указанные значения;

A - нитроаминогруппа с последующим 0 выделением целевого продукта в виде основанил или обработкой реактивом

Манниха, когда В или Я - незамещенные

2-тиенил или 2-фуранил, и выделением целевого продукта в виде основания 55 или кислотно-аддитивной соли.

8 качестве фармацевтичесли приемлемых солей предпочтительны соли где И вЂ” 2-фуранил или 2-тиенил, необязательно замещенный в положении g группой Р1 R NCH ., g5

1 7

R !< R - Г,, -С,-алкил, фенил, замещенн ный в положении 3 или 4 группой

R R NCH>-, 4-имидазолил, необлзатель- и но замещенный в положении g-метилом, 2-гуанидино-4-тиазолил; ,30

В - 2-фуранил илИ 2-тиенил замещенный в положении 5 группой В В ЯСН -; фенил, замещенный в положении 3 или

4 группой R R ИСН -, 3-пиридил, замещенный в положении б группой К В МСНрили 4-пиридил, замещенный в положении 2 группой К К НСН -, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных .солей, производное

2-алктиоэтиламина общей формулы II

WCH ЬСН СН2НН, где Й имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с производным 4-пиримидона общей формулы Щ хлористооодородной, бромистоводородной, серной, фосфорной, лимонной и малеиновой кислот.

Взаимодействие соединений П и Щ обычно проводят в алканоле, например этаноле, при кипячении.

Реактив Манниха может быть либо получен непосредственно в процессе основной реакции при добавлении амина формулы R R NH и Формалина, либо получают предварительно, например, аммониевую соль ди (С1-С -алкил )j метилена такую как диметилметиленаммоний хло рид, или бис ди-С -С -алкиламино метан, такой как бис(диметиламино)метан.

Исходные 2-алктиоэтиламины общей формулы 11 являются описанными соединениями.

Производные 4-пиримидона формулы 111 могут быть получены реакцией нитрогуанидина с оксоэфиром формулы IY

В-СН, "СН-C00R

НС = 0 где 8 имеет укаэанные значения, k - Г1 -С,1-алкил > в присутствии основания.

Лктивность соединений формулы 1 в качестве Н -антагонистов гистамина определяют по иигибированию стимулированной гистамином желудочной секреции у крыс, анестезированных уретаном, Соединения вызывают 503-ное ингибирование при внутривенном введении в дозе менее чем 0,5 ммоль на кг веса животного. Соединения формулы 1 в дозе менее 10 моль также вызывают 50 ное йнгибирование вызванное гистамином тахикардии изолированного предсердия морской свинки.

Соединенил формулы 1 могут найти йрименение при лечении яэв желудка и двенадцатиперстной кишки.

l р и м е р 1. 5-(Диметиламинометил) тиофен-2-карбоксальдегид (40, 09 г) и пиперидин (3 мл) добавляют к раствору малоновой кислоты (?4,65 г) в пиридине (150 мл). Смесь при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 7 ч. 8 ходе реакции выпадает твердое вещество, которое затем медленно растворяется. Раствор охлаждают и вливают в 2 М раствор соляной кислоты (150 мл). Объем раствора уменьшают путем упаривания в вакууме до 120 мл и раствор экстрагируют диэтиловым эфиром, Эфирные экс1033003 тракты промывают водой. Водную фазу охлаждают, а твердый продукт, выпав: ший в осадок, отфильтровывают и промывают смесью вода-изопропанол. Путем упаривания фильтрата до объема <

100 мл и добавления изопропанола и последующего охлаждения смеси во льду о течение rv 15 мин получают дополнительное количество твердого продукта, который отфильтровывают и промывают,10 изопропанолом. Твердые продукты соединяют и перекристаллизовывают из смеси изопропанол-вода, в результате получают 3-(5-диметиламинометил-2-тиенил) акрилооую кислоту (27,45 r) с 15 т.пл. 223,5-225оС.

3-(5"Äèìåòèëàìèíoìåòèë-2-тиенил) акриловую кислоту (33,31 г) растворяюто этаноле (150 мл) и подкисляют концентрированной серной кислотой (10 мл)ро

Растоор кипятят с обратным холодильником о течение 18 ч, охлаждают и затем вливают о смесь льда и водного растоора аммиака,(0,88 вес/вес, 30 мл) ° Полученный водный раствор экстрагируют простым эфиром и соединенные эфирные экстракты промывают водой и высушивают сульфатом магния.

Эфир оыпариоают при пониженном давлении, в результате получают этил-3-(5-диметиламинометил-2-тиенил) акрилат (30,30 r) в виде масла светло->«елтого цвета.

Раствор этил-3-(5-диметиламинометил-2-тиенил >акр1<лата (30,30 г) в этаноле (175 мл) гидрируют (начальное давление 344 кПа) о течение 8,5 ч при

55-60 С о присутствии катализатора палладия на угле) (-10 г), оносимого в доа приема. Сначала подают в ре- 40 акционную смесь первую порцию, а затем по истечении 5,5 ч, подают вторую. Катализатор отфильтровывают и промывают этанолом. Фильтрат упаривают при понипенном давлении, в результате получа-45 ют этил-3-(5-диметиламинометил-2-ти-. енил1пропионат (29,91 r) в виде бесцветного масла.

Смесь этил-3-(5-диметиламинометил-2-тиенил)пропипната (29,91 г) с этилформиатом (13,77 r, 15 мл) вводят по каплям при перемешивании в суспензию гидрида натрия (573 s масле, 6,52 г) в 1,2-диметаксиэтане (45 мл), которую предварительно ох- 55 лаидают до -5 С. Температуру >>оддериивают о пределах от -5 C до -2 С в ходе введения ° Затем смесь медленно нагреоают до комнатной температуры и выдерживают о течение 16 ч. Смесь выливают на лед, о результате получают коричневый раствор. При упаривании этого раствора досуха образуется масло. Это масло смешивают с ацетоном, и смесь фильтруют через диатомовую землю, а ацетон выпаривают, в результате получают этил-3-(5-диметиламинометил-2-тиенил)-2-формилпропио" нат (32,92 г) в виде масла.

Нитрогуанидин (16,92 г с содержани. ем 253 воды) и.метанол (35 мл) добавляют к раствору натрия (4,21 г) в л<етаноле (95 л<л) и смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании о течение 45 мин. Затем к этой смеси при кипячении с обратным холо„дильником, перемешивая, добавляют раствор этил-3- 5- диметиламиноме-, <тил-2-тиенил -2-формилпропионата (32,85 г) в метаноле (90 мл) в течение 1,25 ч. Полученную таким образом смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании дополнительно о течение 22 ч. Метанол упаривают при пони><енном давлении, а остаток растворяют в воде. Получаемь<й раствор экстрагируют хлороформом и соединен ные экстракты промывают водой. Водную фазу и водные промывки соединяют и воду оыпариоают при пониженном давлении„ Остаток после упаривания обезоо><иоают путем азеотропной перегонки с изопропанолом. Остаток азеотропной осушки смешивают с неЬо><ьшим количеством воды, нагревают и охлаждают, нерастворимый осадок фильтруют, промывают водой, этанолом и высушивают, в результате получают 2-нитроамино-5-(5-диметиламино-2-тиенилметил)-4-пиримидон (6,53 г) с т.пл. 228-232 С (разл.).

Смесь 2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)этиламина (1,37 r) и 2-нитроамино-5-(5-диметиламинометил-2"тиенил-л<етил,">-4-пиримидона (2,32 г) в этаноле кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч. Этанол упаривают при пони><енном давлении, в результате получают 2-(2-(5-метил-4, -ил<идазолиляетилтио)этиламино1-5-(5-диметиламинометил-2-тиенилме.тил )-4-пиримидин в виде стекловидной массы, которую промывают горячей водой путем декантации. Этот остаток растворяют о изопропаноле и добавляют этанольный раствор хлористого водорода (3 мл). Избыток растворителя

1033003 г>т -с»"я>>. г:. и пониженном давлении, ггол ч.-.:,::т кристаллы трихлоргидрата г)," !осле перекристаллизации из смэ-.и метанол-этанол получают продукт (2,36 г ) c т,пл. 185,5-, 5

f>

1ВЧ < С П р и 4, е р 2. Смесь 2-(5-диметиламинометил-2-фуранилметилтио) этиламина (1,61 r) и 2-нитроамино5-(5-диметиламинометил-2-тиенилметил)-4-пиримидона (2,01 г) в этаноле {!О мл) кипятят с обратным яолодильником в течение 30 ч. Зтанол упаривают в вакууме, получают 2-1 2"

-(5-диметиламинометил-Я-фуранил"

15 и".гп -. ио!"..-:êëàìèíîJ-5-(5-диметиламино. л>етил-2- тиенилметил )-4-пиримидон в виде ;оричневого масла, которое про" мывают горячей водой путем деканта" ции. Этот остаточный продукт раство- 20 ряют п изопропаноле, и к раствору добавляют избыток этанольного раствора хлористого водорода.

Избыток растворителя упаривают в вакуу,:::,, и остаток перекрис аллизо- 25 выва:;-", из смеси изопропанол-метанол, содер:.".г, .I =- Tàíîëüíûé раствор хлористого водорода, и затем из смеси этаног;-метанол получают трихлоргидрат «2.72 г) с т.пл. 197-200 С. Зо

Пример 3. 2-(2-Гуанидино"4-.!

-тиазопилметилтио)этиламино-дихлор" гидрат {2,43 г) растворяют в этаноль. ном растворе этилата натрия (0,37 г) натрия 15 мл этанола), Раствор перем ширяют в течение 1 ч, и выпавший хлорид натрия удаляют путем фильтрации. К раствору добавляют 2-нитро< амико-5- 15-диметиламинометил-2"тиенилметил)-4-пиримидон (2,00 г), и сйесь киплтлт с Обратным холодильником в течение 48 ч. Зтанол упаривают при пониженном давлении, и остаток дважды осаждают из раствора в мини" иальном количестве этанола путем до45 бавления по каплям воды. 2-(2-(2-Гуанидино-4-тиазолилметилтио) этиламино)

-5-(5-диметиламинометил-2-тиенил-ме тил)-4-пиримидон получают в виде твер дого масла.

Этот продукт растворяют в этаноле и обесцвечивают углем. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получают желтое масло, которое затвер девает при растирании, образуя белый твердый продукт, который перекристаллизовывают из смеси диэтиловый эфир/ изопропанол, затем из смеси этанольный раствор хлористого водорода/ изопропанол получают трихлоргидрад (0,59 г) с т.пл. 164-166 С.

Пример. 4. Смесь 4-диметиламинометилбензальдегида(32,64 r), моноэтилмалоната (29,07 г), пиридина 100 мл) и пиперидина (2 мл) кипятят с обратным холодильником при перемеши вании в течение 5 ч. Пиридин упаривают при пониженном давлении, и маслянистый остаток экстрагируют диэтило. вым эфиром. Соединенные эфирные экст. ракты промывают водой и высушивают сульфатом магния. Эфир упаривают при пониженном давлении, в результате по. лучают этил-4-(диметиламинометил)цин. намат в виде светло-желтого масла (46,57 г) .

Раствор этил-4- диметиламинометил циннамата в этаноле {170 мл) гидрируют с использованием палладия на угле (0,5 г) при 36-37 С и водорода при

Р давлении 344 кПа до тех пор, пока не будет израсходовано теоретически рас. считанное количество водорода.

Раствор фильтруют через диатомовую землю для удаления катализатора и на фильтре промывают этанолом. Соединенные фильтрат и промывки упаривают, по лучают этил-3-(4-диметилвминометилфенил пропионат (45,97)г в виде светло,желтого масла.

Смесь этил-3-(4-диметиламинометилфенил) пропионата (45,97 г) и этилформиата (21,70 г) добавляют по каплям при перемешивании к суспензии гидрида натрия (503 в масле, 11,72 г) в диметоксиэтане (70 мл), которая предварительно охлаждена до -5-10 С. В течение всего времени добавления температура поддерживается ниже -5 С. После прекращения добавления смесь постепенно нагревают до комнатной температуры при перемешивании и затем выдерживают ее в течение,nr l6 ч.

Зту смесь вливают на лед, получают коричневый водный раствор, который подкисляют до рН 6 ледяной уксусной кислотой, а водную фазу упаривают. Органическую фазу остатка экстрагируют горячим ацетоном и изопропанолом, нерастворимый неорганический осадок отфильтровывают, промывают дополнительным количеством горячего ацетона и изопропанола. Фильтрат и промывки упаривают досуха, и остаток растворяют в воде и раствор нейтрализуют до рН 7 бикарбонатом натрия. Вод.

1033003

" 184o Ñ. ный раствор экстрагируют этилацетатом, и соединенные органические экстракты промывают водой, высушивают сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении, получают зтил-3- 5

-(4-диметиламинометилфенил)-2-формилпропионат (15,27 г) в виде светло-бурого твердого вещества с т.пл. 95,597 С °

Нитрогуанидин (7,92 г с содержани- 1О ем 253 вес/вес воды) промывают метанолом (10 мл) и добавляют его в раствор метилата натрия < из 1,97 г натрия} в метаноле (85 мл). Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником 1 в течение 45 мин, и добавляют, порциями зтил-3-t4-диметиламинометилбензил,>-2"формилпропионат (15,03 r} в течение 1,25 ч. Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником 20 еще в течение 22 ч.

Иетанол упаривают при пониженномдавлении, и остаток растворяют в воде (!ОО мл) и экстрагируют хлороформом. 25

Соединенные хлороформные экстракты промывают водой; Водный слой и водные промывки подкисллют до рЧ 5 ледяной уксусной кислотой. Воду упаривают при пониженном давлении и до бавляют изопропанол (,80 мл). Таердов вещество, постепенно выпадающее в осадок, отфильтровывают, промывают . водой и изопропанолом и высушивают в вакууме, получают 2-нитроамино-5-(4-диметиламинометилбензил) -4-пирими35 дон (9;90 г) в виде белого твердого вещества с т.пл, 214-217ОС.

Смесь 2-(5-метил-4-имидазолилме.тилтио)этиламина (1,37 г) и 2-.нитроамино-5-(4-диметилал<инометилбензил/-4"пиримидона (2,27 г) в этаноле (12 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Этанол упарива45 ют при пони><енном давлении, получают 2- 2-(5-метил-4-имидазолилметилтмо)зтилал<ино3-5-(4-диметиламинометилбензил)-4-пиримидон, который промывают,.смешивая его с водой и нагревая смесь> охлаждая ее и декантируя воду. Остаток обрабатывают с зта. нольным раствором хлористого водород да (7 мл), зтанол отгоняют при поник<енном давлении. Остаток перекристаллизовывают из смеси метанол-этанол, получают трихлоргидрат <2,14 г) в ви- ,

21 3, 5-216 С .

Пример 5. Смесь 2-(5-диметиламинометил-2-фуранилметилтио)зтиламина (1,71 г) и 2-нитроамино-5"(4"

-диметиламинометилбензил)-4-пиримидона (1,97 г) в этаноле (12 мл) кипятят с обратным холодильником в течение

42 ч. Этанол упаривают при понижен" ном давлении, получают 2- f2- 5-диметил" аминометил-2-фуранилметйлтио этилами«о.}-5"(4-дил<етиламинометилбензил)-4-пиримидон в виде коричневого мас" лянистого остатка, который промывают горячей водой, охлаждают и смешивают с разбавленным зтанольным раствором хлористого водорода. Избыток зтанола упаривают при пониженном давлении, а остаток перекристаллизовывают из сме- . си изопропанол/метанол и из этанола, получают трихлоргидрат (1,85 г/ в ви" де твердого вещества с т.пл. 180-.

Пример 6. Готовят смесь уксусной кислоты (200 мл), этил-3->2-фуранил}пропионата (32,2 г), хлорнда диметиламмонил (17,92 г} и

30 -ного (вес./об.) водного раствора формальдегида (17,04 г) и медленно на. гp=-вают ее до образования раствора.

Смесь охлаждают и выдерживают ее в те. чение: 36 ч при комнатной температу" ре. Удаляют уксусную кислоту путем упаривания при пониженном давлении, получают масло, которое растворяют в воде и доводят до рН 10-11. Водный раствор зкстрагируют зтилацетатом.

Этилацетатные экстракты соединяют, высушивают сульфатом магния, а атилацетат упаривают при пониженном дав" ленин> получают коричневое масло> которое перегоняют, получают зтил-3"(5-диметиламиноме TL

Зтил-3-(5-диметиламинометил-2-Фуранил1пропионат (19 r) и этилформиат (9,33 г} добавляют по каплям при перемешив>нии к суспензии гидрида натрия (504 ;; масле, 4,0 г} в 1,2-диметоксизтане (50 мл}, которая предварительо но охла><дается :-о -40 С. В процессе этого добавления температура поддерживается н,<>«:- -30 С, и когда зто добавление заканчивается, смесь постепенно нагревают до комнатной температуры в течение 16 ч. Образуется твердая коричневая масса. которую вы" ливают на лед. После расплавления льда образуется водный раствор, кото-.

1033003 рый зкстрагируют этилацетатом. Водную

Фазу подкисллют уксусной кислотой до рН 4,5, упаривают досуха при пониженном давлении и подвергают азеотроп. ной сушке с н. пропанолом, получают 5 коричневое масло. Это масло экстраги" руют горячим ацетоном, отфильтровыва" ют нерастворимое в ацетоне неоргани ческое вещество и промывают горячим ацетоном, Ацетоновый рвствор .упаривают досуха, получают этил-3-(5-диметиламинометил-2-Фуранил)-2-формилпропионат (21,22 r), который без очистки используется в следующей ста" дии 15

Нитрогуанидин (10,85 г с. содержанием 253 вес/вес воды добавляют к раствору натрия (5,75 г) в метаноле (100 мл), и смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником M в течение получаса. Далее смесь охлаждают и добавляют к ней по каплям. раствор этил-3-(5-аиметиламинометил"2"

Фуранил )-Z-формилпропионата (71,22 r) в метаноле (80 мл). Полученную смесь 25 перемешивают при киплчении с обрат" ным холодильником в течение I8 ч, растворитель упаривают при пониженном давлении, остаток смешивают с го" рячим ацетоном, образуется раствор и ЗО твердый осадок„ который удаляют путем фильтрациi, промывают еще раз горлчим ацетоном, и ацетоновые промыв" ки соединлют с раствором. Соединенный раствор упаривают при пониженном давлении, получают масло, которое перекристаллизоаывают из изопропанола, получают 2-нитроамино-5-(5-диметиламинометил-2-фуранилметил )-4-пиримидон (5,42 г) с т.пл. 210 С (с разл.).

Раствор 2-(5"метил"4-амидазолил" метилтио)этиламина (1,28 r) и -2-нитро. амино-5- 5-диметиламинометил-2-фуранилметил -4-пиримидона (2,2 r) в пи" ридине (20 мл) кипятят с обратным хо- . лодильником в течение w 16 ч. Пиридин упаривают при пониженном давлении, осуществллют азеотропную перегонку с водой с целью удаления пиридина, и удаляют воду путем азеотропной перегонки с н. пропанолом, Образующийся масллнистый остаток подвергают хро" матографическому. разделению в колонке с силикагелем, используя длл злю" ированил метанол-этилацетат. После вы. паривания элюента получаетсл стекловидный твердый продукт, который растворлют в метаноле. Добавллют простой эфир, получают 2-(2-(5-метил-4-имид" азолилметилтио)этиламино -5-(5-диметиламинометил-2-Фуранилметил(-4-пи" римидон (1,19 г) в виде 6елого твердого вещества с т.пл. 108-110 С.

Пр и м е р 7. Раствор 2-(5-диметил аминометил"2"Фуранилметилтио этиламина (1,29 г) и 2-нитроамино-5-(5-ди" метиламинометил-2-фуранилметил)-4-пиримидона в пиридине (15 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч. Пиридин упаривают при пониженном давлении. Остатки пиридина удаляют путем азеотропной перегонки с водой, а воду - путем азеотропной перегонки с н. пропанолом. Полученный маслянистый остаток подвергают хроматографическому разделению в колонке с силикагелем, элюирул метанолом этилацетатом 103 (об/об.), После упаривания элемента получают 2-1 2-(5-диметиламино. метил-2-Фуранилметилтио/этиламино)-5- 1,5"диметиламинометил-2-Фуранилметил

-4-пиримидон в виде масла, который

Превращают в его трихлоргидрат, использул избыток этанольного раствора хлористого водорода. Полученную соль перекристаллизовывают из изопропанола, получал белое твердое вещество (0,72 r) с т,пл. 181-183 C.

Пример 8. 2-(2-Гуанидин-4-тиазолилметилтио) этиламин дихлоргидрат (2,00 r) добавляют к раствору натрия (0,3 г) в зтаноле (15 мл).

После кипячения с обратным холодиль" ником раствора в течение получаса зтанол упаривают при пониженном давлении и добавляют обезвоженный пиридин (40 мл). К раствору добавляют

2-нитроамино-5-(5-диметиламинометил"

-2-Фуранил)-4-пиримидон (1,90 r), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч. Пиридин уваривают при пониженном давлении и масля-. нистый остаток подвергают азеотропной перегонке с водой. Остаток дополнительно промывают водой, и воду декантируют. Затем остаточное масло подвергают азеотропной перегонке с н.про. панолом и обрабатывают углем с целью обесцвечивания. Обесцвеченный остаточный продукт растворяют в этанольном растворе хлористого водорода и упаривают досуха при пониженном давлении.

Образуетсл сильно гигроскопичная хлористоводородная соль, которую превращают в свободное основание путем растворенил в воде и подщелачивания водного раствора бикарбонатом натрия и экстрагирования зтилацетатом. Этил1033003 ацетат высушивают и упаривают досуха, в результате получают твердый продукт желтого цвета, который пере-. кристаллизовывают из этилацетата, по лучают 2-12- гуанидино-4"таизолилметилтйо}этиламино1-5-(5-диметиламинометил-2-фуранилметил) -4-пиримидон (0,34 r) с т.пл. ИЗ-116 C

П р и.м е р 9. Раствор 2-(5-диметиламинометил-2-тиенилметилтио)- 10 этил-амина (1,47 г) и 2-нитроамино-5-(5-дил1етиламинометил"2-тиенилметил)-4-пиримидона (2,0 г) в пиридине (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи.Пиридин отгоняют 15 при пониженном. давлении и следы пиридина удаляют путем азеотропной перегонки с водой, получают 2-(5-диме» тиламинометил-2-тиенилметилтио)этиламино"5-(5-диметиламинометил-2-тиенил-щ метил}-4-пиримидон в виде масла, которое промывают водой. Затем коричневое масло растворяют в диэтиловом эфире, и к раствору добавляют этанольный раствор хлористого водорода. По- 25 лученный раствор упаривают, и твердый остаток перекрясталлизовыаают из смеси метанола-этанола, получают млоргидрат (1,9 г,) с т. пл. 212-215 С.

П р и м.е р 10. Смесь этил-3-(630

-метил-3-пиридил)пропионата 1 38,65 г), .перекиси водорода (303, 25 мл) и ледяной уксусной кислоты (100 мл) пе ремешивают при 95-100 С в течение

5,5 ч. Уксусную кислоту упаривают при пониженном давлении, а остаток разбавляют. водой (до получения объема

100 мл). Величину рН водного раствора доводят до 9 путем добавления водного раствора карбоната натрия, и раствор экстрагируют этилацетатом.

Экстракты промывают водой, высушивают сульфатом магния, упаривают этилацетат при пониженном давлении получают 3-(6-метил-3-пиридил)-пропионат -й-оксид в виде коричневого масла 45 (3,1,51 r). Отгонка водного слоя (до достижения объема примерно 100 мл) и непрерывная экстракция а течение 6 ч этилацетатом приводят к образованию дополнительного количества данного 50 продукта (3,38 г) также в виде коричневого масла.

Ангидрид трифторуксусной кислоты (100,59 г) добавляют по каплям в течение 45 мин при перемешивании к )5 предварительно охлажденному раствору этил-3-(6-нетил-3-пиридил) -пропионвт+оксида (59, 40.r; 0,284 моль) в обезаоженном дихлорметане (500 мл) при поддержании температурй 5-8 С. За. тем смесь выдерживают в течение .20 ч. при комнатной температуре в темноте.

К раствору добавляют метанол (40 мл), и дихлорметан удаляют путем отгонки.

Остаток растворяют в воде .и рН раствора доводят до 6 путем добавления водного раствора бикарбоната натрия.

Раствор экстрагируют хлороформом, хла роформные экстракты промывают водой, высушивают сульфатом магния, хлоро" форм удаляют путем отгонкц, получают коричневое масло, которое растворя-. ется в метаноле (120 мл) и обрабатывают этанольным раствором хлористого водорода (50 мл). После упаривания растворителя получают этил-4-(6-оксиметил-3-пиридил)пропионат-ялоргидрат в виде коричневого масла (66,57 r).

Хлористый тионил (35,5 мл) добавляют по каплям при перемешивании в течение 15 мин к предварительно ох- лажденному раствору { ООС ) атил-3-(6-оксиметил-3-пиридил)пропионат-хлоргидрата (66,57 r ) в хлороформе (300 мл7 поддерживая температуру в пределах

0-2о С. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают допол нительно в течение 2,5 ч, нагревают до комнатной температуры, а затем до

40 С в течение r 15 мин. Хлороформ и о избыток хлористого тионила упаривают при пониженном давлении. Остаточный хлористый тионил удаляют добавлением бензола и выпариванием при пониженном давлении, получают коричневое масло.

Масло растворяют в этаноле (300 мл), раствор охлаждают до О t и добавляют к нему раствор диметиламина (33 вес./об.) а этаноле по каплям при перемешивании в течение

20 мин. После прекращения добавления перемешивание продолжают в течение ч, при этом реакционную смесь на" гревают до комнатной температуры и выдерживают ее в течение ночи, Этанол упаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в воде и доводят величину рН до 9 добавле-. нием водного раствора бикарбоната натрия. Водный раствор экстрагируют этилацетатом, промывают водой, высушивают сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении, получают этил-4-(б-диметиламинометил-3-пири" дил)пропионат (55,01 г) в виде коричневого масла. Это масло растворяют в этаноле и обрабатывают избытком

13 1033 этанольного раствора хлористого водорода. В результате выпаривания растворителя при пониженном давлении по" лучают масло, которое перекристаллизовывают из смеси изопропанол-этилаце тат, выделяют 3-(6-диметиламинометил-3-пиридил) пропионат-дихлоргидрат (46,85 r) в виде светло-бурого твердого вещества с т.па. 124-128 С. Пос-. б ле упаривания маточного раствора по- 1О лучают остаток, который перекристаллизовывают из смеси изопропанол-этилацетат, и дополнительно получают (1,55 г1 целевого продукта.

Смесь высушенного в вакууме этил-3-(6-диметиламинометил-3-пиридил ) пропионата {28,02 r), полученного нейтрализацией дихлоргидрата этого соединения бикарбонатом натрия, и этилформиата (13,IS. г ) добавляют по каплям при перемешивании к охлажденной до -2 С суспензии гидрида натрия (504 в мадле, 7,12 г) в 1,2-диметоксиэтане 1,50 мл) в течение 30 мин поддерживая температуру реакционной смеси О С. Перемешивание продолжают при нагревании реакционной смеси до комнатной температуры, затем ее вы" держивают в течение ночи.

Реакционную смесь выливают на лед, и образующийся коричневый раствор ,экстрагируют петролейным эфиром т.кип. 40-60 C ) и диэтиловым эфиром.

Экстракты соединяют и промывают водой. Водные промывки соединяют с водным раствором, и воду упаривают, а последние ее следы удаляют путем азеотропной перегонки с н-пропанолом, получают 2-формил"3-(6-диметиламинометил-3-пяридил)пропионат (22,81 r) в виде коричневого масла. 40

Йитрогуанидин (11,96 г, содержащий 2Я вес/вес воды ) промывают метанолом (15 мл) и вносят в раствор метилата натрия в метаноле (из расчета 2,97 г натрия и 55 мл метанола ). Смесь перемешивают в течение

45 мин при кипячении с обратным .холодильником и затем к нему по каплям добавляют раствор этил-2-формил-3-(6-диметиламинометил-3-пиридил)про- 50 пионата (22,78 г) в метаноле (50 мл) в течение.1,25 ч, далее эту смесь кипятят с обратным холодильником в те" чение 19 ч.

11етанол упаривают при пониженном давлении, а остаток растворяют в воде (100 мл). Водный раствор экстрагируют хлороформом, и хлороформные

003 14 .экстракты промывают водой. Водную фазу соединяют с вод. ой промыкой и доводят рН до 5 путем добавления уксусной кислоты. Растворитель упаривают при пониженном давлении и обезвожива" ют путем азеотропной перегонки с изопропанолом. Остаток экстрагируют дважды кипящей смесью ацетон/н. пропанол, и перекристаллизовывают из воды, получают 2-нитроамино-5-(6-диметилвминометил-3-.пиримидилметил)-4-пиримидон (9,31 г) в виде бледно-зеленого твердого вещества с т.пл. 234-238ОС.

Смесь 2-(5-л1етил-4-имидазолилметил" тио) этиламина (1,37 г), 2-нитроамино-.5-(6-диметиламинометил-3-пиридилметил)-4-пиримидона (2,28 r) в пиридине кипятят с обратным холодильником в те- чение 22 ч. Пиридин (12 мл) упаривают при пониженном давлении, получают 2-(5-метил-4-имидазолил-метилтио)этилал ино-5-(б-дил етиламинометил-3-пиридил метил)"4-пиримидон в виде коричневого масла, которое промывают водой путем декантации. Затем его растворяют в разбавленном этанольном растворе хлористого водорода, а избыток растворителя упаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из смеси метанол/разбавленный этанольный раствор хлористого водорода я затем дважды перекристаллизовывают из смеси метанол/этанол, получают тетрахлор" гидрат (0,82 г/ в виде твердого вещест-ва светло-бурого цвета с т.пл. 167170 С.

Пример 11, Смесь 2-(5-диметиламинометил-2-фуранилметилтио ) этиламина (1,71 г) и 2-нитроамино-5- 16-диметиламинометил-3-пиридилметил )-4-пи"

1 римидона (1,98 r) в пиридине (12 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 22 ч, охлаждают реакционную смесь, и пиридин упаривают при пониженном давлении. Остаток промывают пу. тем декантации горячей водой, растворяют в разбавленном этанольном раст воре хлористого водорода, растворитель упаривают, получают 2- 2-(5-диметиламинометил"2-фуранилметилтио) этиламино ("5-(6-диметиламинометил"3пиридилметил)-4"пиримидон. Остаток перекристаллизовывают из смеси метанол/разбавленный этанольный раствор хлористого водорода и из смеси метанол"этанол, получают целевой дигидрохлорид (0,85 r) в виде твердого вещества светло-бурого цвета с т.пл. 142

145 C. В результате упаривания маточt>

1033003

16 ных растворов и перекристаллизации остатка упаривания из смеси метанол/ этанол получают дополнительное количество продукта (0,62 г ) с т.пл. 138!

42оС.

ll р и м е р 12. Никель Реней (-7 r) добавляют к раствору 3-диметиламинометилбензонитрила (78,30 r) и моногидрата гипофосфата натрия (170,0 r) в воде — уксусной кисло- 0 те - пиридине в соотношении I:1:2 (1600 мл). Смесь перемешивают в течение 3 ч при 43-45 С и затеи охлаждают.

Никель Ренея удаляют путем фильт- 15 рации через диатомовую землю, а слой на фильтре промывают этанолом. Соединенные промывки и фильтрат концентрируют при пониженном давлении до обьема 600 мл и разбавляют водой 20 (250 мл). Объем полученного раствора снова уменьшают (600 мл), доводят величину рН раствора до 8 добавлением водного раствора карбоната калия и экстрагируют этялацетатом. Экстракт 25 промывают водой, высушивают сульфатом магния и растворитель упаривают, в результате получают 3-диметиламинометилбензальдегид (62,88 r ) в виде жидкости светло-желтого цвета.

Смесь 3-диметиламинометилбензальдегида (32,64 r), монометилмалоната (?9,07 г), пиридина {100 мл) и пиперидина (2 мл ) кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 5 ч. Реакционную смесь охлажда35 ют и удаляют пиридин при пониженном давлении. Остаток растворяют в диэтиловом эфире, эфирнйй раствор промывают водой, высушивают сульфатом магния и.упаривают при пониженном давле40 нии, а затеи высушивают, получают этил"3-(диметиламинометил)циннамат (40,39 r) в виде масла светло-желтого цвета.

Смесь этил-3-(диметиламинометил)— циннамата (40,39 r) и палладия на угле (104, 0,3 r) в этаноле (170 мл) гидрируют при давлении 344 кПа до тех пор, пока не израсходуется теоре.50 тически рассчитанное количество водорода. Катализатор удаляют путем фильтрации через диатомовую землю, промы-.. вают этанолом, и соединеняые фильтрат и промывки упаривают при пониженном 55 давлении, получая этил-3-{ 3-диметиламинометилфенил) пропионат (38,63 r) в виде жидкости желтоватого цвета.

Смесь этил-3-(3-диметиламинометилфенил пропионата (38,63 г) и этилформиата (18,25 r) добавляют по- каплям при леремешивании к предварительно охлажденной (-5 С) суспензии гидрида натрия (503 в масле, 9,85 г) s 1,2-диметоксиэтане (60 мл ) в течение 1,75 ч, поддерживая при этом температуру реакционной смеси ниже 0 С. Смесь нагревают до комнатной температуры при не" прерывном перемешивании и затем выдерживают в течение ночи.

Смесь. выливают на лед, при этом получают коричневый водный раствор, который экстрагируют петролейным эфиром (т.кип. 40-60 С ) и диэтиловым эфиром., о

Экстракты промывают водой,а соединенные водные промывки.и водную фазу подкисллют до рВ 6. Водную фазу упаривают при пониженном давлении, получают коричне. вое масло, которое обезвоживают путем азеотропной перегонки с изопропанолом.

Высушенный остаток экстрагируют горл» чим изопропанолом/ацетоном, нераствори мые неорганические твердые вещества удаляют фильтрацией через диатомовую землю и промывают дополнительным количеством смеси изопропанол/ацетон. Соединенные фильтрат и промывки суспендируют в воде, величину рН которой доводят до 8 путем- добавления водного раствора бикарбоната натрия. Водную фазу экстрагируют этилацетатом. Зкстракт промывают водой, высушивают сульфатом магния,упаривают при.пониженном давлении, получают атил-2-формил-3-(3-диметиламинометилфенил)гропионат (?0,04 г) в виде масла светлокоричневого цвета.

Нитрогуанидин {10,56 г, с содержанием 25 { oec/âåñ ) воды) промывают метанолом { 10 мл) и вносят в раствор метилата натрия в метаноле (2,62 г натрия в 50.мл метанола). Смесь пере" мешивают и кипятят с обратным холо" дильником в течение 0,75 ч, а затем добавляют при перемешивании в течение 1 ч раствор 2 формил-3-(3-диметиламинометилфенил)пропионата (20,04 r) в метаноле (50 мл). Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 22 ч.

: Метанол упаривают при пониженном давлении, а остаток растворяют в воде (100 мл), экстрагируют хлороформом и хлороформные экстракты промывают водой. Водную фазу подкисляют до рН 5 добавлением ледяной уксусной кислоты. Выпавшее при охлаждении мас17

1033003 по отделяют, получают 2-нитроамино-5†.(3-диметиламинометилбензил )-4-пиримидон (8,79 г) в виде твердого вещест ва бледно-кремового цвета с т.пл.2325о 5

После упаривания маточного раствора получают маслянистый остаток, которнй промывают водой и кипятят с изопропанолом, получают дополнительное количество (1,57 r)твердого продукта бледно-кремового цвета с т.пл. 2252260 С.

Смесь 2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)этиламина (1,37 г) и 2"нитроамино-5-(3-диметиламинометилбензил—

-4-ï>ið>i>ièäîíà (2,27 г) в пиридине (12 мл) кипятят с обратным хоподильником в течение 18 ч. Растворитель упаривают при пониженном давлении, остаток промывают водой путем декан- 20 тации, вь>сушивают, высушенный продукт обрабатывают малеиновой кислотой в ацетоне. Раство