1037842 - Способ получения 3-тиовинилцефалоспоринов

Способ получения 3-тиовинилцефалоспоринов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

СПОСОБ ПОШГЗЕНЙЯ .3-ТИОВИНИЛ{ЩФАЛОСПОРИНОВ Общей формулы ii щя «MJOHHT-f Q -- sj CH«CH-S-Tli COQH ORz в виде сии-изомера конфигурации S, где R,j - 2-ПЯРИДИЛ-1-ОКИСД, 6-метил-3-пирида9инил-1-оксид , 5,6-диоксо-1 ,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазииил-3 , замеченный в положении 4 аллилом, 2,3-ДИОксипропялом, 2-оксопропилом, , тиаэолидииил-2-метилом, зтилом,монозгиаещеннЕЯД в положении 2 окси-, оксог метокси-, метилтио-, формилокси-, ацетокси-, карбамоилокси-, ацетилЕШИНО- , амииоацетиламино-, метоксй карбонилгмино-, метилсульфонилгшино-. ГЛЙЦИЛОКСИ-, окси-или метоксиимино .6 ййдесмеси сини анти-изомеров или :Метил греилвнгруппой, или зтилом, дизаме щенным в положении 2 оксии Формилв иой группой, или RJ- 1-метил-3-карбометокси-1 ,2,4-триаз6лил-5, 1,3,4-тиадиазолил-5 , згшещенный в положении 2 метилом, ацетиламинометилом или диметиламинометилом, илитетразолил-5 , замещенный в положении 1 метилом, формилметилом, 2-оксиэтилом или 2-ацетиламинсметилсм; R2 - водорода, метил или цианометил, или их солей, отличающийс я тем, что соединение общей формулы 7 Вгснасос-совн CH CH-8-|Li . х. OKg СООИз в виде син изомера конфигурации Е, где Ri| я R имеют указанные значения; Кз атом водорода или сложсо {Ноэфирная защитная группа , такая как бензгидvj рил, оо подвергают взаимодействию с тиомочезиной в среде инертного органичес4 tsD кого растворителя при кстнатной температуре и при необходимости удаляют эаищтаую сложноэфирную группу кислым гядро Ёизом и выделяютцелевой продукт в свободном виде или в виде соли.

СОКИ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

flO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPblTHA

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕН1 Ъ Кем цщ@,у

И.1 Иi l Ì0 арф, „И

ФМж;"ТЕ;4, (21) .L2984450/23-04, (62) 2925202/23-.04 (-22) .25.09.80 .(23.) 21. 05. 80 (31) 79/13095 (32) .23 ° 05.79 (33),Франция .(46) 23.08.83. Бюл. 9 31 (72) Даниель Фарж, Пьер Ле Руа, Клод

Йутоннье и Жан-Франсуа Пейронель (Франция) (71) Рон-Пуленк Эндюстрн (Франция) (53) 547.869.1.07(088.8) (56) l. Патент СССР В 631071, кл. C 07 Ь 501/Збg 1974 ° (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ .3-THOBHHHJIЦЕФАЛОСПОРИНОЭ общей формулы

В В- (5

М, О

1 QE--4Ж-3-Ъ

veal в виде син-изомера конфигурация Е, где R вЂ” 2-пнридил-1-окисд, 6-метил-З-пиридазинил-1-оксид, 5,6-диоксо-. . -1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазинил»3, замещенный в положения 4 аллилом, 2,3-диоксицропилом, 2-оксопропилом, тиазолндинял-2-метилом, зтилом,монозамещенным в положения 2 окси-, оксо; метокси-, метилтио-, формнлокси-, ацетокся-, карбамонлокси-, ацетиламино-, амяноацетиламино-, метокси» карбониламино-, метилсульфоннламяно-, „SU ÄÄ1037842 А

3(Я) .С 07D. 501/24 .А 61 К 31 545 глнцилокси- р окси-нли MBTQRGHHMHHQ в виде смеси син- и анти-иэомеров нли метилуреиленгруппой, или этилом, днзаме щенным в положении 2 окси- я формилвной группой, или g- 1-метил-3-карбометокси-1,2,4-триазолил-5, 1 3,4-тиадиазолил-5, замещенный в положении 2 метилом, ацетиламинометилом или диметиламинометилом, или тетразолил-5, замещенный в положении 1 метилом, формилметилом, 2-оксиэтилом или 2-ацетиламинометилом;

R2 вЂ” атом водорода, метил или цианометил, или их солей, о т л и ч а в щ и йс я тЕм, чтО соединениЕ общей формулы . Я

В1 ЩМС- СО533

R cH-61 3 Х1

Oas MOK3 в виде син»изомера конфигурации Е, aam4 где К.) и Н имеют указанные значения;

R3- атом водорода или слож- ее

;ноэфирная защитная груп- Qgl па, такая как бензгнд- рнл, подвергают взаимодействию с тиомо- (,ф чевиной в среде инертного органического растворителя при комнатной температуре и при необходимости удаляют Ьф защитнув сложноэфирную группу кислым гндролизом и выделяют, целевой про- дукт в свободном виде или в ниде соли.

:В

1037842

Изобретение относится к способам получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно новых

3-тиовинилцефалоспоринов, которые могут найти применение в медицине в качестве лекарственных средств. 5

Известен способ получения биологически активных 7-(2-(3-аминотиазолил-4)-ацетиламидо3-3-гетероциклических тиометил-3-цефем-4-карбоновых кислот взаимодействием 10

7-(4-бром-3-оксобутириламино) -3-ацетоксиметил-.З-цефем-4-карбоновой кислоты с тиомочевиной в среде инертного органического растворителя при комнатной температуре с по- )5 следующим взаимодействием 7-12-(2-аминотиаэолил-4) ацетамидо)-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты с соответствующим гетероцик лическим тиолом (1 )..

Целью изобретения является получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, расширяющих *арсенал средств воздействия на живой организм.

Эта цель достигается основанным на известной реакции получения 2-аминотиаэолов предлагаемым способом получения 3-тиовинилцефалоспоринов формулы г с-cow (!

0R2 35

ОООН (33 в ниде син-иэомера конфигурации Е где В„ вЂ” 2-пиридил-l-оксид, 6-метил 40

-З-пиридаэинил-l.-оксид, 5,6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазинил-3, замещенный в положении 4 аллилом, 2,3-диоксипропилом, 2-оксопропилом, тиаэолидинил-2-метилом : этилом, монозамещенным B положении

2-окси-, оксо-, метокси-, метилтио, фОрмилокси-, ацетокси-, карбамоилокси-, ацетиламино-, аминоацетиламино-, метоксикарбониламино-, метилсульфониламино-, глицилокси-, оксиили метоксиимино- B виде смеси син-. и анти-иэомеров или метилуреиленгруппой, или этилом, дизамещенным в положении 2 окси- и формильной группой, или В.3 - 1-метил-3-карбоме токси-1,2,4-трйазолил-5р 1,3,4-тиа.диазолил-5, замещенный в положении

2- метилом, ацетиламинометилом или диметиламинометилом, или тетразолил-5, замещенный в положении 1 60 метилом, формилметилом, 2-оксиэтилом или 2-ацетиламинометилом3 R>атом водорода, метил HJIB цианометил или их солей, который заключается в том, что соединение формулы $5

BI СНЗСОС вЂ” ООБК

ОЕ3 сн ск-з-а

ОООЙ @3 в виде син-изомера конфигурации Е где В„ и R имеют укаэанные эначенйя и R вЂ” атом водорода или сложноэфирная защитная группа, такая как бензгидрил, подвергают взаимодействию с тиомоче виной н среде инертного органического растворйтеля при комнатной температуре и при необходимости удаляют защитную сложноэфирную группу кислым гидролизом и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

Предлагаемые соединения формулы Т могут быть очищены физическими способами, например кристаллизацией или хроматографией.

Новые производные цефалоспорина, полученные предлагаемым способом, а также их фармацевтически пригодные соли обладают антибактериальными свойствами как в условиях ин вино, так и в условиях ин витро на грамположительные и грамотрицательные бактерии.

В условиях ин витро продукты формулы I проявляют активное действие при концентрации в пределах 0,5

15 мкг/см на штамм3 стафилококков, чувствительных к пенициллину (Стафилококк auraus Smith), при концентрации в пределах 1-30 мкг/см 3 - яа штаммы стафилококков, стойких к пенициллину (Стафилококк auraus МВ9), при концентрации в пределах 0,0011 мкг/см вЂ” на кишечную палочку (Escherichia coli штамм Monod) И при концентрации в пределах 0,06

30 кгм/см - на возбудитель пневмо-. нии |Klebsiella pneumoniae) Кроме того, некоторые соединения проявляют активное действие при концентрации 0 01-30 мкг/см 3 на Proteus шог.gani и при концентрации 0„1-30 мкг/см на Entегоbacter aегоgenes °

В условиях ин вино продукты формулы Х оказывают активное действие (как выявлено при испытаниях на мя.3 шах) на Стафилококк аигеия Smith чувствительный к пенициллину G npu дозе 0,2-15 мг/кг в день при вводе путем подкожной инъекции и на кишеч ную палочку (Эшерихия, штамм Monod)

При дозе 0,001-10 мг/кг в день при вводе путем подкожной инъекции.

Кроме того, доза 331, продуктов формулы 1 находится в йределах от

1,5 г/кг до значения, превышающего

2,5 г/кг, при вноде этих продуктов в организм м3шей путем подкожной инъекции.

1037842

Пример 1, К раствору

1, 4 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7вЂ” (4- бром-2-оксиими но- 3-оксобутирамино)- 3- 2-(2-метил-1, 3, 4-тиадиазолил-5)-тиовинил )-8-оксо-5-тиа-1-аз абицикло(4,2,0 )октена (син-изомера конфигурации E) в 35 см этанола, 25 см3 тетрагидрофурана и 5 см 3 воды добавляют 0,18 тиомочевины и этот раствор перемешивают в течение

4 ч при 20 С. Раствор выпаривают до. суха в вакууме (20 мм рт.ст.). Остаточный продукт выпаривания растирают, смешивая с 10 см3 воды, доводят величину рН до 7 путем добавления раствора бикарбоната натрия, фильтруют осадок, промывают его

5 см3 воды и высушивают. В резуль:тате получают 1, 3 r твердого светлобежевого продукта, который растворяют в 10 см Зхлороформа. Получен- . ный раствор добавляют rro каплям к

100 смЗ изопропилового эфира при перемешивании. Образующийся нерастворимый осадок отфильтровывают, снова, растворяют в 25 смэтетрагидрофура-i на, образующийся раствор фильтруют в присутствии растительной сажи и выпаривают до получения остаточного объема 5.съев вакууме { 20 мм рт ° ст. )

К этому раствору добавляют 25 см этилацетата. Образующийся твердый осадок отфильтровывают, промывают

10 см этилвцетата и высушивают. В результате получают 0,9 r 2-бензгидрилокси карбонил-7- (2-оксиими но-2вЂ” { 2-аминотиаэолил-4 ) ацет амидо )- 3- 2- (2-метилтиадиаз ол-1, 3, 4-ил-5 ) тиовинил )-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4, 2, 0 )окте на-2 (cHH-из омер конфигурации Е) в виде твердого вещества бежевого цвета.

Характерные линии ИК-спектра (КВг, см -"): 3380, 3200, 3100,1785, 1720, 1685, 1630, 1535, 1500, 1445, 1210, 950, 760, 745, 705.

Спектр протонного ЯИР (350 МГц, DMSO, d,d"â ч/млн,,? в Гц): 2,71 (сингле1, ЗН, -CH> гетероцикл ); 3, 72 и 3,98 (3 дублета, Х = 18,2Н, -БСй2-); 5,28 (дублет, 7 = 1H H в 6)

5,90 (дублет, Х = 4 и 9, 1Н,Н в 7);

6,80 (синглет, 1Н,Н тназола); 6,98 (синглет, 1H, -COOCH,.; 7,05 (дублет, .Т = 16, 1Н, -СН-CHS-); 7,26 (дублет, J = 16, 1Н, -СН=СНЯ-);

9,65 {дублет, Л = 9, 1Н,-сонН-);

11, 85 (синглет широкий, 1Н, =NOH ) .

О, 3 r 2-бензгидрилоксикарбоннл-7- (2-оксиимино-2- (2-аминотиазолил-4 )ацетамидо j- 3- (2- (2-метил-1, 3, 4-тиадиазолил-5) -тиовинил j-8-оксо-5-тиа-1-аз абицикло (4, 2,01октена-2 (син-изомер конфигурации Е) растворяют в 6 см> муравьиной кислоты концентрацией 98%. добавляют 6 см дистиллированной воды, и нагревают смесь в течение 15 мин до 60 С. Полученный мутный раствор охлаждают,фильтруют в присутствии растительной сажи и фильтрат выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.). К остаточному продукту выпаривания добавлйют

5 10 см3 этанола, выпаривают раствор досуха в вакууме (20 мм рт.ст.)..

ЭФу операцию повторяют еще два раза я затем суспензию остаточного про. Дукта выпаривания в 10 см этанола, )0 нагревают с обратным стеканием флегьы, охлаждают, фильтруют и высушивают в вакууме (0,5 мм рт.ст.).

В результате получают 0,07 г 2-карбокси-7-I 2-оксиимино-2-(2-амино-4 5 -тиазолил)-ацетамидо)-3-(2-(2-метил-1, 3, 4-тиадиазолил-5 ) тиови нил 3- 3вЂ”.оксо-5-тиа-1-аз абицикло (4, 2,0 )октена-2 (син-изомера конфигурации Е) в виде твердого вещества желтого цвета.

Характерные линии инфракрасного спектра (КВг, сьг"): 3600, 2200, 1770, 1660 к 1630 1530 1390 г 950 °

Спектр протонного ЯИР (350 ИГц,,DMSO, d, d" в ч/млн,,Т в Гц}; 2,74 5;;(сииглет, ЗН, -СН гетероцикл); 3,64 и 3,90 (2 дублета, Т. = 18, 2Н,-SCH -)

5,20 (дублет,Т = 4, 1Н, Н в 6);5,83 (дублет,J = 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,65 (синглет, 1Н, Н тиазола); 7,08 (син30 глет широкий, 2Н, -NH2); 7,10 и 7,20 (2 дублета g = 14, 2Н,-CH=CH-S-);

9,46 (дублет,Х = 9, 1Й,-CONH-);

11,28 (синглет широкий 1Н, =NOH) ..

Пример 2. 0,51 г 7-амино-2- :

35 -карбокси- 3- j2- (1-метил-5-.тетразолил, -тиовинил)-8-сках>-.5-тиа-1-азобицикло(4,2,0)октена-2 (конфигурации Е) растворяют в 10 см воды с 0,63 г бикарбоната натрия и 7,5 см ацетона. СМесь

40 охлаждают до .-8 С и по каплям, в течение 5 мин добавляют раствор 0,363 r

4-бром-2-метоксиимино-3-оксобутирилхлорида (син-изомер) в 5 см ацетона.

Смесь перемешивают в течение 50 мин нагревая при температуре (-8 ) вЂ” (5 ) "С, Затем ее фильтруют, выпаривают ацетон при 20 С и лри 20 мм рт,ст,, разбавляют 50 cMÇ Ворнр промывают 50 смз этилацетата, разбавляют водную. фазу

50 100 см ВОДЫ ДОбавляют 150 см этил. ацетата и подкисляют до рН 2,3 путем добавления 4н. раствора соляной кислоты. Органический, слой промывают

100 см полунасыщенного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают досуха при

20 С и при 20 мм рт,ст.

Раствор полученного таким образом продукта в 5 см этанола добавляют при 20 С и раствору 0,11 r тиомоче60 вины в 5 см этанола и 10 см воды.

Смесь перемешивают 35 мин при 20 С, затем рн доводят до 6 путем добавления бикарбоната натрия и подкисляют путем добавления 1 см муравьиной

65 кислоты. Смесь выпаривают досуха при

1037842

20 С и при 20 мм pr,ñò. и растворяют остаточный продукт выпаривания трехкратно в 50 смэ этанола, выпаривая растворитель после каждого растворения досуха при 20 С и при 20 мм рт,ст.

Остаточный продукт выпаривания экстрагируют 250 см этанола при нагревании с обратным стеканием флеге фильтруют,,выпаривают до получения остаточного объема 25 см при 20 С и при 20 мм рт.ст., выдерживают

15 мин при 5 С, снова фильтруют и твердый остаток проплывают 5 см этанола и двукратно - 10 см 7 простого эфира. В результате получают 0,28 г

7-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метокси- 15 ими ноацет амидо 3-2-карбокси- 3- (2-(1-метил-5-тетраз слил ) -тиовинил )-8-оксо-5-тиа 1-аз а-бицикло (4,2,0 )октена-2 (син-изомер конфигурации E) в виде порошкообразного продукта желтого цвета.

Спектр протонного ЯМР (350 МГц,.

VxSo, и, д ч/мпн, Z в Гц): 3,66 и 3,86 t2 дублета, J = 17, 2Н-SH -):

3,90 (синглет, ЗН БсН ), 4,0 (синглет, ЗН, -0СН ); 5,20 (дублет, Т 4, 1Й, Н в 6); 5,80 (дублет дублетов, = 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,83 (синглет, 1Н, H s 5 тиазола}; 7,0 (дублет, J = 16, 1Н, -CH=CHS-); 7,1 (дублет, Ю = 16, 1Н, =CHS-); 9,7 (дублет, ? = 9, 1Н, -CONH-).

Аналогично получают соединения

3-31, приведенные в таблице.

1037842

1 .1

1 !

I о х м и о

И о о

1 (I

1 о (О м и(б

I e

1 Э

1 И

1 Ж ! х

I Ж

1 Р1

1 О

I М н к м

Н М-1 ! o

1 g 3

I О(Ц

I Э Р

Х .О( (A (о о

t (-4 с"4 CO

4 1

t CIO

I О(& и! с с

1 Х

Э I

1 М

I g 1 ! v

1 Э

1 И(I ! %

1 I

1 1 1

1 O .I !И I

I g I

I иъ 1

1 Х 1

I 8

I оо мо сч о

М (-1 оо сЧ лР мо

М (-4 оо м лФ (О О (Ч (-4 оо

СЧ 4

° Ф см с"Ъ (-4 оо

СО ("l лФ (-1

М т-1

I о

Э IC

1 г4 1 ! К

I I

1 1

1 л вЂ” ч х

I ((Ъ х

I ф

6х оэ их сч I ((F м

Д ch о иг хg р х g 1l

М 1-Ъ g с (б хю х л аа о а бо а б с К б

ОЪ 1 1 Ф Д( (О М (О (Ъ " 11 Ц1 C!. (l о (р лУ с1Ъ «Ц1«ъХМ о в ОЪ л О л с щ с л (() б Х л

1 «И! йХ ь (ч(р М (б сч Х 1-(м с сg

° е 0 И1 (р п1 х М щ Х сН(4 «4 х с» (б М

« «À

«Х л 1 1 «g.

Г ХХ 4 !Ц ли (Ч (-4 1 11

4 «ща (р с с(C с (О ф«гХ(» Д

О 4 0

И(О И О а и 1 х в4с0 «

; 3-р (Р 1 (4 М Х

« а с(O (-4

О(«б а «1» «.

t» Cq= Х t- c (р 1 (Ч л Щ т4 (и л сч и! (б и ° (р с (р g («4 о (ах х

Гс циц х

Г«т в л с Ц g 1 «ИИ (-1 Х О(б О

М лс((.4 ъ Ж +

О (A 0 ((!A! с Ъ t Oel(О(Ъ gP)

С 1 ИЦ 4 и(с Х м м 11 Я и! «4(O(4

l c

СО ° л л

О б ща (б(ч е х (и(р х сч(О (б(О и

«Ю с (И Н Г- 0

CO 1 г4 Х

° » «

Ц. с с+(((Х

ХХХ4 -э с"1 л-4 Ри

° с «ОЪ cI аг (ц сЧ» II и (р I (-э

Ct(О с «(р И б. > о

«О

I гч с ъ t (р

o IN ° c

1 «И!ХОЪ

«lA (A х л с л с с (б:(б иъХНИ (чх (-((d g

0 Ю « (и

1 !ОЪ» Ц

Мо Р

М М л41 « и г«

«и х

mm (-Ъ Ц с

Гс

М (Р «(О с Ъ-CO d 4Ч 11 с ыб « сч м» (» съ (О

° --4 (Х

° л а

1 И « -- «Ю лГ

Ю СГ + " 0 <РЪ

СЧ абъ Х Х а х и .(чмцц с сЪ О с о (A I б (Э (О С ЦЦ «Г сч 1 1 о

-х ° 4,Х б (р вЂ” с Ъ с (ч м вЂ” щ х л 1 «(4 а а ° (О «Ж4С м аъ 1(01 " а

Ц Х

И g(A t(IX О а Ду с а лэ(Ч "Х 1 Хлг . LA сЪ (Р вЂ” В(Р (О (р а с (С(с с

4 4 М ж Х Х m СЧ

О ("4 (-4 (4 л Q с о р-- иц «о ." "о со а.(1) I chа(» (О (р с «-1 с 1 (р с4 М цц «g e (чх и

° лХмчс Ю с

0 (-.> -«О O

«И вЂ” 4 (и «щ гъ

0 с» «ЪЧ: юх вЂ” хх сЧСЧ (р 0 4 а х ch

1»О0 ..б(ОХ t

4» ((Г 1 а С(Ъ.(0 Ch tW ОЪ. и е 1 )В ч(.

И л(4 и

Д. с м 1 Х 0-С о

СЧ((Ъ И! 4 Il О

-х 1" «цц сч 0.- - (О- О) а- х! р (б4 ll

eo g а !о

М4 И! Н Иа Ж с1

««х е (ъ Ф (ч х Р((э Оъ Й (ъ

° (р

° л с я (р с лг (с) ОЪ

ЖХ и "Ъ Х

ОМ щ (р --+"

C4m л 1 х-б ° ùàî

0 вЂ” вЂ” Х l u (а t»0 х (ОО и З

«(Ч Р1 и Х ЦЦ

Хс1 ОМ И

ИЪХ1 л л

"«-"х

1 вЂ” ХХ вЂ” 4 ((1 (-4 .-4 а, 0X,(((!

ЪЩООЪЮ, 1 1--« „, (-( ф « l1 "(Р лг «« (ч «5 1 сч м хи ° (0» сч .х с(О (.ъ б 0

СЧ (-l с»-. И

° и бсч Х

tt бОЪХа (Ю х л (р о

Q а (О с щ qj «4» л(р ! СЧ Р с.-- (-4 с а а (6 Х с 11 (.4 хсчо -О аСО «« t(t«ú с с (Г (р (б фЪ °

«М а л (((-«ф Н б И 1 Х

» Я 0-(:Г ъхх w tt (Ч «3 Ж сЧ т"4 е 0 «сг4 а(1 юхх биц сч.сь 1 4 11 и.1037842

Я! ф

Ж! ц1 Х

4с4 а н!! 0

14! 44

1 D

et О

;1 5

et & ф1 Э

RI ф х ф

1 О

1 Я

1е

l м о

4С4

Ю с ° * л

3,о

X aO

II O

4Ч ICI х ох

- сч

4 Х

С.Э ! Н4 о цс о к м с Ц

° е. Х

° » сч 1- с

an м л

Н4

I (Ч ° л

ХМ> d .о

M И

I вЂ”, о с с х «ю сч Р с

Ю со

Н4

Н1

1 !

1 л

° н!

H CFI

443 . Йе! е «и а с

Эхх шоу с4

Р»

Рс

Н сюс

1 о

an сч

C) м сч со х сО m

4Ч х о ot сс4 Х СО

4 « М

Са

4п м

Ю с) ч> м

1 0

Э М

444 х

44 х и

1 (е

t 0e

I us М

l &

l D

1 4-4

1 C4 аа

te0

1 Х &

i 4!

l Х

t D

l e

1 3

l 1 ! 0

l М

1 сч с х х

O 4

Н 4О

Х! х4

М1 Ч Ю СО Я с.l Цсн

«щ с

m с«р !!» и вЂ” ОХ о

Ц сЧ ев л

cO d» сЧ фВ 1Н снР И

М»Яъ-!Хе

4n da О

° °

° ° 1Ч аО

l С!4 сЙ сч! -х о х Ran+ и

oх. e

Moot,"

I цс QOao »

В С4НХ

Н!

Х с см Ц

Х! Е» с счсчan Nб4 х (0 с .л л Ц

Н «4е с б со х 3-р

Н Ц Н !

lI а ««о О

И-э . «Ючб

Х m с ° Й л «» » бб g ОЦ сч вЂ” и «ч> п

» сеИ»

СОХ 1СЛ ф

Ю4 ОТЦИ

СОсиp«ô э .-o

М с» И+есе!

--Х4 Х ХО

В С Ъ С.> Х M

44> ф 1 !Х м Х ° цс

aO.O 4 g

»îЯхmg

М I » Жн1 и!! Ч -1С4 е4е

1о 01

II л mao x

«4е л

ch x с

«х с»lit бН Х

4/ъ Х Ц - Х

4 О ««о о -m соаи

Н с Itt е.4 «е Х о с 1«ц о и 1 м. Х ° * с с -э

Н 444 СЧ

«Х ° х л d+»с.) с °

О I Ol»CO (71 «Щ Q

an О m 1 Ц ф е-1 4Ч . Х II

С! с 4С4 «Ф Ц 4Х ь-Р о !»хм ф, ° »O есе л

1О ЪЮ ° б н х m II сч о о вЂ” х ь цс г сч » со

Н 1 ф «о ° ф с с б с-. с я)М

ХХ 4 о м ° О ХО

О Иal O э И! мх и л 43 М О4 е1» Н С11 с с л «аО

1 -э б СИ

О ф 4Ч Ц» ° . о сч мб Хф4бm

СЧ О ф !в ! iå Н фХ 0

О ца с Н! И4СЧ

an Оl l Ct, »И1СЧ о ф с "е Х Ы с

М Ц Я Я е1 14СО с

» ф х х

-40

-аН С «4е

° - an и

l» О1

1 Н

« е -е d

"" M

» х нЭo.

-5 ! оmo (б ел

1е с х

an н ф

ltI . х

Х НI с х и

Нl Х н ъ с

С!4 л « °

t0 еб-g х Ф Н 4О

l» 4О

И ее сО и> !" э

° л в л» Х б Щ 4ЧН d I Х ци и !а

CI lI

Ф Х си

»АХ

4С4 СЧ 1Ф. о о5

Ф!

«е вЂ” ее м

IhO И хлцс

IIt O X со и о а

ынхх о (> °" o

СЧа 1-- I ч> Х + 4 н с х м вЂ” хях сН «Х Ф

С.1

l ю ф1охЕ

I е-1 М

Ф Х

Щ с ц л0 ххи ma им

° в «М сm «dl» 44

Cl c

4Ч б

О4О З л с СС! л Д 4

Я«4е (Ч с

СО Я> I 4»4

° л л. со, -1

CO an елх а I -O.л

СЧ.« Н! ц

М Х вЂ” 4: ое 0 «M ЯХ Ф

Itl It! O о

Х Х1 ох е

4СЧ Х 4 х х

° с -4 с Н хсо х

М 1 »Н

«се Ch л II еь л

m Н mmll е )

«ъ о со р б «с»м

»СЧ еб» с б

Н4 aO 1.12

10378 О

I 1 l4 ф!1 Х

1 K и!1 0

"! !".

zl V

„! 0

1 с (n

Ф! (еЪ е-4

1 с (n (еЪ!

И! !ф а1 ж ф о о (р е.(Ct ((Ъ е4 о о

CV о

an (е( ("Ъ

C) (Ъ О (Ъ (Р (Ъ Ch а с ое о ((.О О (л(с 4 о

an (Ъ

M (е( х и

z и

I ((( х и

И--

Ф3, =я еа

Р.

1 I

1 Ц Ф I

I ИЖ Р (еЪ о ((Ъ И с (е(I Х

Х О 1-э ИИ (Ъ М g бах

ФЪ (6 Ч5 О((е( с х (р

Щ . (Ъ Ch

6О (с л ф с л сгл (Ъ (6 (Ъ (Н 0 г ф еQ, О(вЂ” 46 Д

I Ch (Ca (И (е(с g (6

Х(еЪ ф Н

m --ж хо 1 .с (е(° ((Ъ с а.

« ХХ4 Г хoww о (е(Ф(л

О с Х сOCh (6 И ИИ Фt (O е4. II ХО

II & N(a II (Ъ ° Х

«(р ох

° "б !е4

a6 (5 с-. Ф (Ч &t» X(h t CV (е(Ф сф И о ((ъ

ОЪ(Ъ Хей Ь е« ("Ъ -« с II a цх чз

g ((Ъ0 е-4 Ь х я

act o (tl (ъ (Р О ЙОЪ((4(Р с Ип (Ъ, «С (еЪ Н Н Q (h.! 0

I М

1 Н, I (Р

1 I 1 (Р (еЪ 1 е-(I I

I Х 1 !

6 4-4 . (Л

Я I

I (II 0(о ! Но (с

Х "о

1 o an ф (е4 епе

I g 4е(Ch

I !И

V с

1(Р 1 ° оо

) Ое (е(Ф

М 1 ("ъ о (еЪ е(! х с е о.а 1 0 1 М((4

Х 1 ей (е(1 g 4 Mе4 (6 ф

1 Е 1 «4

I . 1

I. - 1 °

Г1

10. Н

I Э М I ! нм v

1ИИ! 1

I ! I ((Ъ ! C4 1 ж

tat I o

1 . 1 1

I I

1 1.

1 1

I I

I 1

I 1.

1 I

1 1

1 г

I yi

I I

«4 ер е-4 х и

II (р х (е(Х л П с О л

Ф с Ч1 Ч5 Ь е-4 ей с

° \ .И II (е4 an m

ФеЧ

Ь Ь4 е. а. °

an I an

««(a4 ее q5 ° . (е(с с лс ф- Ил о

О 4ЧОХ «О

4 (Ч(Ч О О

О Ое ж О+ "

«4 се(е Х t Х

4 (04 ИИ Х.

«Щ с о жох

ФХ K(h

Е 4 (р O С л(еЪ сОХ (6 И ! (4 . « ь 6Ь

° (6 ii«С С((Ъ,» ((Ъ Х Н (с «

ИЪЪ И! -О (6

Я (Р Се(. о

О О m t . ° t M

4(Ъ Ос (Ca I ((Ъ 4 . е4 1 сФс ф

Х с И л о (ъ (ъ о х х

4 с (р о

И И 4 Ol Ф Х.Х

Ю 4 eOO л. Х с 1 И о оо (е(Ch - I (C((h сИ ХХ (Ъ е-4 I Itt К е.4 е4

Ch л

«и

° .4 (6 (е(л сХ (6Q л (b еЧ (3 at (4 сс с(р (« t- о л (р (-е И (р с

I Ch

««И «И (4с х л (С4 «(с О «е (t Н ) ф х и (ч ох

О(ФХ I O с(е4 Н (еЪ с с с ((ъ х х

g е-4 е.4 Х

« е-4 с с (р (((Ое (р с сх е"(ер (ъ о ф о п л (е(л И ь ((сП Ъ х « (4((еЪ Ь- х ч . о ,(6 Оо

Х . dс4 an

I .г с(е( CQ Q

ФО t °

Х «Ф л (р. M сгс i i« ((Ъ 6I N л л 4е(щ

6 -«О ХО ! в - (и ИИ О

4 4\р И1 1 l (рж Х о ф н аСО ХХ (е(I Х N е 4 ("ъ х (с О

«сп е 4 d iga Х

° з вЂ” o с е 1, Х е(е ОЪ с е4 е4 1 с Х с ((Ъ Itt Ch ( с И с с Ер (Ъ ((Ъ е 4 х .-o н

â€” Og О

4 I Ь

Х с л«4

ОХ It dat>

И (еЪ ъ.г с

l Ь Ое

° еббр а (6 aCh л .1 (М Cl р I еИ . (II сФ

Ch aCh «О еЧ(ЪФ И с (И

II л((Ъ Ц ох

Ь 1 л (л е-4 оа (4,р И! с

-«О ф е-4

М ((ЪХХ II

t о. ф

Ф х х ("Ъ с «4. °

° Х с QI

6(Ф «L I

cl е.4 "d (Ъ а Ы (Р+ И «(Ч О. с(Ч (6 сО (61

1037842

14 х

1О с

-х„„ (3 С 4 о

|О

»4 с о с»

I (Ч о о (Ч

Ю о

3»

»"Ъ

1 ! 1

3е х х и

I х

С.3

I х и

1 оЦ

М щ-Р5

3. ! 6р

IОЭ ож (A 3 (3Ъ

» о »3| о

» 4

» о |3 ((Ъ

»-(» о

|О (О

»-» ((Ъ

1 »

»»

» о о (A сЧ

Ю о ((Ъ (Ъ

Il .(:» OС»

l »-4 л

СЭ

»"р, |О

»»1 л»-4 (5 (Ч»(Ъ х (Ч |О в (»

4ъ С() Х

0 и „ю с3 1

»3 »3

»|О (ТЪ» с съх

° л (»Ъ с е

3 (0

u o

I u

ХО

» Ии

Х 4|3 3| (ЪХ о л 1 ««

l х

OAI X

ОЪ

CJ 0Ъ .4/.

Г Ъ Х

« ° .:«с в ° Р I О Х

»-4

О (ОО

|О II COu

СО» »

««» х

«(3 г.»»-»

I 1

И(|О Х 4(ъ оъ о

Х И II ((3 х х

»-4 »»-4 (б (3

« (04 О .1И И3 с»Ъ

М и

С3»

|-3 и х р» m ((3 х о

m (Q (0 л(»Ъ и

». 03

» (Ии сч I

0О (3) л

«(» » ((Ъ» I Ñ

0Ъ Са 4

° л 1 л х

|О <.) (A и

ИЗХХ И

Ис С3

Х l I о

СЧг» с

»|О |,О

IA»4

И3

° °

» с.ъ х

Ю»» |О с(|-4 с с

Х»3 И (Ч

О ((3 ф и |-

О» ° I» О х (0 .«и о щ о (0 и3

О (Ъ вЂ” (Ч 3» (Ч ОХ

° |3 CO» t») |-4 (|Ъ 1 (d

О " » Ж 3|» ((» л !.» 4И ((Ъ вЂ” и

»-4. (Ч *(Х Х о с и 1 И3 са

Ь M(Ч Хж

О !ЫХ4Б

|О О с »(«(и

Х г Х ив (Ч с о »3|

«ъ »О(»

34 Х и ((ъ

»-4 (Ч»О» жО g 33 -э о И3 с|Ъ Щ 30 « I M сч С 0 303Х вЂ” а вЂ” Х с3

С3 И

О.l» B(Ъ II

О.ОО О Х ((Ъ . »(П .иg

РЪ ° R . \О I и с» х (Ч M

«с(о (и ° И ° х \

СЧ ЮС3

<а о (u

»|О»

»А Х

° л(Ч с

°" » Х i+I » -4 о (ЧИ3»-4

3»:1Х И

»М с»-р (Ч х r» с»-4 «с

Х с3 с(ъ сч»(ч с3

CO И ((Ъ o(б с (ОЪ

"ъ О g (б

«3 !.» c(со со

СЧ С(3 сХ

» |О (A

° »и «х (O л„вы» 4 с (»

Г Ъ

Ngl m

Хх юх

1 0О

,е; »ч3

» гвЂ” х

1 4Х

ХО Me g

Г Ъ CV» 1» Ц

Х (3Ъ «Х

««u mu»o

m >g» ll |О х ы

ue(A ue o

Ч» И0 со и» «и»

\ |О»» II о "ъ х (бис 3 с «сч 3 1

ОЪ лх « ч C4» g

I 34 (3 Ж(О (б о счсч вЂ” а нЖХ ((Ъ Х О 4

СЪ «CO V II

»-(MlAI»О С (« я с I I (A о с «

СО Х»-,2 «Х с3 сч (Ч (Ч (Ч»(O

»-(«|О

»ф» (Ч(Ч со (ч И3 ф со»-(О 4а- ХО

»-4 ХЗИ «а.И (A Ol- ч a

Х ж Х (:3 с .. И а(О « сч я "Ae (3 »й(3| Я Ис

3 сЧ Оъ О т 4 вЂ” |О »О «О о ио ъ СЧ» ((Ъ л о co

О |О 0!ОХ

»»Ъ л « ((Ъ (и."0 (»3 (» »u=O

I» (б оъ о счс34 Х 0 (A |ОOСЧ(ИI WИ Ии ф сф с l 24

С Ъ (»Ъ И (AOХ(».N И 15

1037842

« о

{О

{4)

«4

{«Ъ, аА

Ф 4

« о

° о

С {{Ъ

«4 ОЪ о

«-4 ьо

00. «у

1 О

{Ч «4 оо

Ю {

{«Ъ СЧ

{Ч «-{

1 Р«0«

1 н!О ! xe

1 Э

o an иЪ {»

«4 {«Ъ

{ Ъ «4 о {{ъ о э

{Ч Ch

{«Ъ

В с оо о;э

С«Ъ «.4

{«Ъ 4

О {{Ъ

{Ч {«Ъ

{Ч {{Ъ

{«Ъ «.4 o

I с оо

{ч сь

{ Ъ {{Ъ

{«Ъ «.4 оо о {{ъ

«4«е»

{ Ъ «-4

1 О

1 Х

1 М

1 m

1Е

l I

1 О

Э {И

1 ф 1! o%

1 вЂ” «

{Ч

{a«

I 1 I

l 1

{ta х

»Н х о

{»Ъ х о

1 4I И

Ф3

V о!

)

О я

Я ф Д» Ю«л 4 ф31С{-СЭ 1 ю

Q »95 - СЭ

1 I

1 Ц Э

I Э Ж

1оЭ

I ) Ж о

{Ч

I 1 л«1 ф о

" n, о

Э1 t» I

I O 1 ф! о

Э{1 g I ! н.! В

g;I Э 1

Х 1

1 ф I ! o

I М

I Н I, 1 I I

I {"Ъ 1

Ж !

С 1

1 Ж 1

1 Н I

1 O

g-4-4

I О« 1

I Э Р

° «

lt о аА

{{Ъ «ХХ Ь л {«Ъ

Х И» С7

Cn {.Ъ О л «" 4

1 1. iia . u Ъъ n . о сх "С»х .е о х х«нс

О »Ч ОНСО мхи» tu °

CO u c I «.

«НН Н1

О { ЪГ Х «О=О . О

Ьф{ЧХ I, {Ч аА «»Х 4

° 4»Х «0Ъ ««Х .-4

n mcO g cue

«С4Х ф сgOa

О IO n»ie Iat со о он е И «СО л Al ц !

ant И

«н! Я

{tan 4 ° Х о х О «{4 о

СЧ Ь ° л ф m». O«

t 65 н

«е «гН 6Ъ НН

СО 4 На {{Ъ НН с «4{Ч ф д4 «Н е х «о н х t»

{Ч ««елХ

Ь { Ъ «Х .«»Н

«Х «» м»

Ф 4

О eg «mal uô сч з-хх х

-.- an С.Ъ О.

СЧ » Н {«Ъ и ф 1»ХХ

Q. нw «ие Б

Q {n {с) 1

{Ч ° «В m

{«Ъ g «Ct л с m»

{{Ь » Х «»

{Ч Х 4{Ч О о eu {oe .О «ОСЧ ф с»

«Н«{«Ъ В с е с{Ч

{«Ъ tl {A Х «-4 СО «.»

{«Ъ

«»

«CO Г

u»\О «-4 O

° «OOa ххо {- х

{чсчо ф tt

{4 «О

«хе ь о

СО{A и

4 C»t! И °

НХ с{Х н и ьох

Ь@ O 1 О=О ь )ъ «йх 1

««C4 «и

«+ { Ф Ф Нн

{Ct »« Вн х .-«Нн

»«Ф {Ч CO г» Х

О t» И!«-4 Ь

СЧ «с с !» Ц сО «н an an О

« {at e m

" Н л at! «» - р с ltl ьан нос х е {4.

{Ъ и «ф{{ЪЬ «и

eo4 оа н сг-««;л Х«««В Х

{г«н Х чя «ля

an с « 4»,«« » I

° л с{Ч Х С»

»Х с «{Ч

1 {«Ъ «««с {Н el Ia«Q

Х «1«-{ о «.н

u m . {«Ъ лХ g

Х Ч«с.-» {Ч

uanu e

{С!О Н {О «О

«и гл I It«{Ъ х ъ о ь х g u съ 44 t»ux3

° х- ъо

« 0 с1 ф Х О«{н

m 1 «{ 4 О с4 Х, Н хоо е о съ нисч

«co q х х е{ч

{Ч 1 an A с»» «4

Х л л «

{Ч» л» и «с С л{Ч

{A 4«»« tat а оъ о охр,«

«р

4Е Х

Q с «-4 m °

{«Ъ {«Ъ ф . аА с

4 «{Ч «а CO сч

{о и ««и

Q C«t«a«4» Х с{> х

an u со- вЂ” х

I «»Ъ С4 t «-4

Х сО ф л хoo m

Ю сч Х«4 Х

«4 I °

an с{ч

«СО

{{Ъ д 4 Х гл + ег

О { 4 вЂ” СО

Н 1.с

«ов. г ьmu o

-о ИИ и!

{{Ъ «44

{{Ъ Ф\ {Ч Х «Н«О нн .Сс{4 О m O«4» с C«ttt И1 О

{"ЪХ М

{ч u f

О е лg» ° сч 2 " 4M

{Ч На с! Х ф »Ч» НН °

Х «1 {Нъ о»uzt»

{{ъ а о{ча и

an «u X

{«Ъ {"Ъ 1 {Ч {{Ъ {Ъ Ьг

ДМ

{ мах

«о» mt»

{ Ъ «3 л и Ф

«» {

° It «re хх ни{ъ ь. и с4 г Н ° х - х

umet»u ! I ф н« вt «o х oa + х х у

{Ч «»

{ Ъ {{Ъ л «

L x

4«гл ° ««» {{ф

Я «». »,«-4

I t с «« Ч {чс{ь и сп о х х

nuug н

«Х I с«Ъ I ta««1{ «Ь гЪ

° с н х с1

" {Ч Ь С4Ъ с 1» х о

4ЧЮО СЧ с! {4р 4С)

О» ч

tO tt «С{Ъ

I an ьэ г«ъ {{I

Н 1 .«»

{ Ъ © Ь an {{t Х

{н«х

«»г «

° н

»г{С{Ъ «л« чъxn о {с>

Ch {«t Caa ф с « х а

{Ч Х{«ЪХчу+Ы

1 х

w o о и с

e u!

° л

° % с юх

1Ч

Р3 с х ю

% 1 с х и -4 э с

° ф а б

lI nI э

«Л

Ъ 4 с л о со м " 4 ь

Ю я 4 с о

% 1

\ 1 с с ь

° 44 л ч 1 о Ы Ф,16 ° сЕ г» е сч III

° л1 О й

ltt л И4 х -

ui» I

t tltm с

tn ь л -4 ь ь о (Ч

О о

4Ч

l! с о о

cv e

РЪ ф

Ю с о ф о

4Ч Е

M i» о ье а-1 лФ

M ОЪ

«Х с х х

М се4

Ct е а и tl

1"р

4Ч Ь м ае с и л. ,ф1

4Ч о

С Ч по

Ц ье ом

1 О

М т-I ое. е-4 М

4М О

М 4.4

11 !

t с с оо

° м м м е

М 4.4 ое ом

1О

M сЧ

1 Ф М х

I хж

1 (Iit

g1 O

1=! и

IO. l X п3! 0

11! о

:I Д

Э! O о ,, 1и о

I Х

I Н

I I I м

1 (М

1 ЭН

t o

t o3

1 Э g I ! XOl ! эо ! Ole

III

1 Х

I Э ! М

1 0

1 Э

1 Х

Ии

tVI

l e! (1

1 I

I 4Ч I

I Р р

I 1

l 1

I r. l

1 !

1 . I

3Ф: =4 l

1 Э

t PJ 5 Ф

° л

И III л >"д 1- г"»

lII

С4 лХ 14 х с! III

Ю оЪ5 лд O о °

\Q м

«1» Ю е хо

° л лил л щ

l4 х х 1

О М1с1ОЪ

14 х

ttt e um !I и и

И Itv л 3-

u (Ч л ж

° л

1 ч1 а т3 х ае

u A И ltt, CfI т-1 g О\

I сед Х

in О -л ф )Ю

Ii u

«ХЕ 1Д Х

lI ю м ии

Ю 4!

Rect In х еII и с «с

« C»

62 л

О х «й

In « ItI (Мфти со

M м g ttt m

1037842

wл ° с »

»Е Щ х

4! -Х И:

Ю со ф 1ЧХ

%4 Х cE ° и и х и ОЪ г4 3-Ь

II оъ ч5 1И сУ (1 И II и э ttl

ct o< с@ лчеь миq5 ч!

» m о

Х Е 1 атее »Х ц> ло w с л м . „ъЕ лg

El -= и

° «л Э

I! M 5х

ХОЪ СИе4

И «!tl l!I юм

_#_I4i сХ IC х 0 сЕ -1 «Д хф м м сР а «44 щ Вл II m .г

4Ч -.> ех Фе е и сИ б «CV

М 1»v Eg) В-4

4И (Я

Я л ч)Ф 4,л» ле

\ х 1) Р - э 1 IVI N

О 44«Ф

«tcI Х g л

ОО4 РЕ е (ч

М 1 «Х е оъ ф л-1 ф « ill л g ф Х с . °

С с . л4 О1

If) м III

m Х е л g

tA g o lI N ttI

Ч .Ю 1д ьх«э Х Itt

Itt !I O@

Е с "!» И Я

M м сч9 сХ 14 м х<чэи -4 .л Е»v ° л

4О саИ -» с ф

ХФЛ IL

m u g с 4441 е wхех

,о ь х

Ov ««! М ч.4 с

Я i ll m

I м

» с с|.р Х ХХ 4Ч с 44Е,4 -4 «Е хф

Л- И ГЧ 41

Л 1М 1 @- 4 с 4 с «II ИР! а« с

О an!

О Я!4 t» Х р! еХ а е

М НОЧ 4 ЭЮ

cQ» u с t

О О фОЪ4Ч

Cq M се4оф с

M сХ с с сХ м Mni tniow

V г4 СМ ф л g

g+o i

g N5 -И

120 о о

С »

- l

tA Х

° oe

«О хг»о

»-4

М с «

»С 0 ) Х

Ch ч-4

° II: б 1,О с»г -р ch ф « е.» И о чанг»

О Р\

43О хб Х

Иг с» г ОСО и ь хн р„«»-4 СО

«х

Р 3 443 с+

Ж Ch

° лО «ф вЂ” о М вЂ” о

НЗИ t и .и Х 1

V C-3 O и !!u оХ Хг !

maoõ, НН г Н„-

lI 1 юг б обХИ г c»1 вЂ” сп с

«О» ф сХ

Х «COCOA

C«I С Ъ «а-4 ,cn а. II m ф «

«)-р

С4е О

cn X

cnv !33m

СО С»3 С»4 (3 1 Х». чЧ CC3 (»4 о о

» 4 ь

Г Ъ сп я 4 с ь

»Ч л ф

1»

% 1 о

«о о с о

4С3 М

СМ

О г

Ц 1»

« о

С»

1» -4

« о

1О

С»4

РЪ с

4С3 о

«Ф

4«г о оо

I» cn

<"3 О N с

Нг «

Ж ХИ он с

XIII X

И «14

Q Ж

«М Ж

Х O I4

М L

Og ClI х

4»4 х о

I х

1 I

l СО 1

I l

1 Ф

1 Э Э 1! ох!!

&АЙ!

1» с»г

1 13! I .1 О х

1 г:3 г» .! о ,Сг: 1 4 I о

" . 1 О

1 г:

Э!

I CCI

I Э I

I Q I

15 о д-1 О х,l М 1 1 Н

I 1 I

14n I

I М 1

I Х 1

I И! I

Н44 1 ! Q 1 ! if!

1 Э

1 ХА! ! C1IO 1

1 f4& I

I Ф

Х I

l I

I Э

М. I

I Х I

1 Q

I Ф I

I P I

1 1

I g I

l I I

1 О ! х

I Х I

ICI

1 Зги 1

1 ь нг сУ

О «СО Н б СЧ х о

»4 О» с

O С 3 ° «Х °

»-4 ««»»-4

443 С

« л

О л Р\ 03

С ггпу 4"Х ч-4 Х С33 о «4О ох

1»-4 Нс

СО

44» «« t« хи сп

И СО о. х сО mwu О т4 «Х о б о

СО» о с

»4 м Ф ох

»-4 л с С»г г"» О с г ., с, о . Ч 4Ф г»- .Х-а-4

O CO са И

1 Нг с 4. о х о х

Ог c4 « :1

С"Ъ Х Рг

«4.4»г

O m

Ц «Ñ» су 1 .о а с и! фи!»

I» .

4«Ь Р1 ъ g Э фМ

4-4 4»3 х о сч

tA о . »-г со

»-4

tn . и Я л-, 1037842

Н б

»:Н

1, 1Н ««о ,х tS cn л -р с

4СЪ m a

О «О

»3 б 4!i «. с4 г» tl

01 -- ° EO 1 с ° «Сд

o ° с о

Ch C6 t3 ч) с г и

° «4С3 0 г» Я с С4 «

О ж 4

CO u CO Н

EO 1 е4 СС3 13! Cn W

»-4

Х Н3 о и

Сг.Х Х с!х з

4-4 - ч-4

Х е

CO «а-4 б сп г4 Ф

CO В ! И 11 ml

t4 » Ю

Лр 4 с щ » Х о

О б Э ««О

С4 C»4» LO Q

4»3» г l го СО а-4СЧ Х о е «1»ОХ

Ю «tn и т-4

4»3 С г 133 Q

С Ъ о ж Х 1 е о cnx и Ф 1О >ХХ сге «Х е-4 г4 1-р

С«3 4 /

CCi ь о оф

«г"с Х

cn ccI ».4

«Ц х "О (чг» Я \О

Яэ CCI т4 л

m Иг Н Н х йй лэ

4 3 о

«хх б чу с"4 сЧ с

° «««C»4 сР m ч-4 l

,г» с й3

СО -3 СО лО

1 сг"»

«ч) о «б rn

«О L "Х Х43 СЭ 4 гЧ Ог 4» и

«С4 Х

СО «03 Ой

О 4С3 гъ х и

4С3 и ««

«х 1-р. .з I Х ч-4

С4»-4 о х

Я б Q «4О

4О N Юei& е4 кл СЧ

М II OP

«СО «

Ь СОХА IC33

CO «4»4 ц) С } И е ф«

4-4 и а э«л I с CQ о э ах с cooke u ю «и

° 4 M 4С3».\О

Ю м с

lI)

Гл) н с о

4Ф

ill м

Мь

1 О ! Х

I Х

С>

С»

РЪ

I о

9 Х

Г4 х

v и х

I х и

Ф х

pl Ф о! М

3! g4

Р;,! О

«Ь,!! 6 х! о

3 )

I Â

I х ! 6н

f III PI

t 98

1 Х

I V

I Ф

Г 1

1 I 037842 хх мм

Г 1

»å а м ч! w с Н

WW II

<"Ъ

"II tv лф л

«qj л 1 ;5

«».ю

1ч! m C0 !х и

ОЫ с1

Х Ъ !» ! с A

Щ л

« ..л

I III m

«O IIf йох g.

ev х с в с охх

IIf ЮМАМ

Ц 3 М1

«»Х 11 «

О ! а в о ф о « х ION д х с5ю (у D ! л

° м ц) х «î

С ) цЪ с» ° оОО

«isa х х

Щ» лф ф

ch, (Д gf

Х Io E4 ао п

III аХХ оо

4Ч II Х II

og,ф, л Р

° л » Кр ! н

Ф3

II И о о ! кх

I М б CI с с хфГ1ф

Г ) g а-1 C) с с

-P1I а р, .г л (Ч «Ф с Ъ аЧ> g ! Ф ФЮ

Р) П1, -*em жо

« с с!ф! лх о

МХ I

i i«

О л с с а

11юхх м! а-(! III lI

«« сх 1-,) (6 93 х »» (Ч х бом смяв

Ф с с

5. с(с !» + эь

P-се« ел

Q Я Щ

I I

Ь ллХ

-оо

I II Я

tg O 0lkt,х хоо о ("Ъ 07 Р

Ф Ъ и с х Х !

ЧиЪ

Рф

М ч9

0" о

«"-\

В о р Р й

Способ получения 3-тиовинилцефалоспоринов

Патент 1037842