16-метил-1,3,5(10)13-тетраен-д-гомо-8-азагона-12, 17а-дион, обладающий коагулянтной, антифибринолитической антиагрегантной, антиадгезивной и иммуностимулирующей активностью

16-метил-1,3,5(10)13-тетраен-д-гомо-8-азагона-12, 17а-дион, обладающий коагулянтной, антифибринолитической антиагрегантной, антиадгезивной и иммуностимулирующей активностью

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

-.::-/ : . г: - :- /.

С0103 СОВЕТСКИХ сОциАлистттческпх РеспуБлик

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВедОмстВО сссР (ГОсплтеттт сссР) К. АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ.

1 (21) 3385525/04 (22) 28.01 82 (46) 15.11.93 Бюл. Иа 41-42

{71) Институт биоорганической химии АН БССР;

Минский государствейнь и медицинский институт (72) Ахрем АА;; Лахвич ФА; Пшеничный В.Н„Сагайдак C.Ó„Ãóëÿêååè÷ C.Â:, Кузьмицкий Б.Б.; Малаева

П.П,; Журавков ЮЛ. . с® SU с® 1039186 А1 (51) 5 С07Л73 00 А61КЗ1 58

2 (54) -16-.МЕТИЛ-1,3 5(10)13-ТЕТРЯЕН-Д-ГОМО-8-АЗАГОНА-12 17А-ДИОН, ОБЛАДАЮЩИЙ КОАГУЛЯНТНОЙ, АНТИФИБРИНОЛИТИЧЕСКОЙ АНТИАГРЕГАНТНОй; AHTNAPi ЕЗИВНОЙ И..ИММУНОСТИМУЛИРУ!ОЩЕЙ АКТИИНОСТЬЮ . (57) 1039186

Изобретение относится к новым биоло- Смесь 2,34 г {17,8 ммоль) 3,4-дигидрои. гически активным соединениям, конкретно зохинолина и 3,00 г (17Я ммоль) 5-метил-2к новому производному 8-азастероидов-16- ацетилциклогексан-1,3-диона в 20 млметил-1;3,5(10),13-тетраен-0-гомо-8-аэаго- абсолютированного зтанола нагревают при на-12,17а-диоду формулы 1 . 5 температуре кипения в течение 4 ч. ВыпавО-О шие после охлаждения реакционной смеси кристаллы отфильтровывают и перекрйстал! лизовывают.из метанола.

}I СН1 (Е)... Получают:4,25 г (84,7 ) 16-метил-1;3,5

0 . . 10 (10),. 13-тетраен-О-.гомо-8-азагона-12,17аобладающему коагулянтной; антифибриноли- . диона, т.пл..197-198 C. тической, айтиагрегантной, антиадгезивной и ИК-спектр (м, .см ): 1690. 1620, 1520

-1 . иммуностимулирующей активностями; в свя- . (KBr). эи с чем оно может найти применение в ме- .. g©» пе„.тр Яз н н м . 268(16900) дицине при создании новых лекар венных 15 384 (17800) .пРепаРатов для лечения аутоиммунных и иМ-.: flMP eпeктр (СС}С д м д): 1.08. (16.МУнодефицитных заболеваний с гемоЯРаги- -. СЙз, ЦЛ-5..Гц,ЗН),4;74 (9-Н gg J áи:12 Гц, чеСким .СИНДРОМОМ, включая ауТОИММУННые f -Н) 7 02 (apo „ . H 4H) р мбоци о е и;.: .-.... Найдейо,ф: С76-;96; Н6,54 N483, Известен 1,3 5(1О)13-тетраен-Д-гомо-8- 20 - С,цН,:„,},,}<» азагона-12.17а-дион формулы .. Вычислено.. :.C 76;84; Н 6,81; М4;98..

0 0 Как показывают результаты опытов In

vitro:ñoåäèíåíèå } в концентрации 10 М I : I>I.: .: тормозитспонтанную агрегацию тромбоци. г .::: -: -"- тов, о чем свидетельствуетувеличение количества одиночных тромбоцитов после

ЯвлЯющийсЯ стРУктУРным аналогом опиеы инкубации.крови с данным веществом. г}од ваемого соединени" ИзУчение 6I!oJIorII Ie-: влиянием соединения (I) в 2 раза сйижается ской активности соединения фоРМУлй (}): агрегвция тромбоцитов через 1 мин после пРоводили в сРавненйй с описйв»авмым со- Р добавления.АДф и.тормозится максимальвдине""ем ф"рму"ы (I}).. . ная степень агрегации кровяных пластинок.

Известей лекарс ве ный ПРепарат .: Соединение:Щв.15-раза:снижает сте"РеДнизолОН .:- ., б}И" пень адгезивности тромбоцитов,. Соедине6 ,, нйе (И) оказывает:слабое и непостоянное

Н0 .. ". "О}} угнетающве.влйяние на:динамическую функцию,тромбоцитов, вызывая достоверное снижейие:лишь степени адгеэивности по0 . -:. . :..саедййх. Направленность влияния предниВЛИЯНИЕ КотОРОФ.На КЛЕто»ЧНЫй ИММУНИтвт, эолонв на а грега цию и адгези ю

ФУНКЦИОНаПЬНУЮа- ВНОС РОМбОЦИтОВ И тромбоци в такая же,,ак и у соединения

40 систему.гемостаза зу е о-aecI :Me.обсТОя .. {}). Антиагрегатная и антиадгезивная актив-. .тель о. Преднизолой нашей широкое при- . ности соединвнйя (I).oðèåíòèðóþò на экспеМЕНЕ"ИЕ В М "ИЦ"" КО."...".Р К И"Е В тОМ риментальное.изучение влияния его на числе при лечении иммуноаллеРгическйх эа-.. Свертывающую и противосвертывающую олеваний. - .. - 45 системы крови и условиях целостного оргаЦелью изобретения является расширение.аРсе»нала средств воздействия на живой

Ор аниэм . вышает ротромбиновую активнос,ь ка ел в количест о с синтезирован 16-метил-1:.3,6(10)13,тетраен" - гфпарина на ..10 ьА, снЫЫ т су а н ф б- 50

Д-го }-е-азагона-12,17а-дион:, обладающий ринолитическуа активнсть крови 1,5 раз, иммуностимулирующей: активностью.. спо- . „.: т„...„„:@.. . соб ОЛучеви koroporo ос ован на иэввст-,„,йЬЬМ а „л,Ы, "де и закл ючается во Ilpe4I „30II0H в взаимоде"Ствии 2 ацейл 5 метилциклогек- повышает прО,ромбиноВую,ктивность на

- 55 сан-.1,3-диона с 3.4-дигидроизохинолином в. абсолютированном этаноле при: нагреваскую активность крови в 2 раза по

Il p и- М e p. 1:6»метил-1,3,5(10),13-те ра- сравнени о с контролем; ен-О-гомо-8-аза гона-12,17а-дион.

1039186

Теблнц»1

14ЕНЕНЕННЕ «О»НЕОтао Од»Н<НННН треивец»тев»О» ЕЛНЛННЕМОрорННЕННО I Н П 8-Лт»<тор»»»НО<О р»лрФйот И» 6) О л, и

15 рз

187;5ф99

147.г 5.8 . р <002

180.7 .5.6

144,0+ 4,6

122,2 1.5

112,5 й60

165,2»9,8

117.7*6,1 р<0002

153,8+ 6,2

126,2+ 4,6

9<0,e1

94.5 М.в

85.7 Ю,6

179.8 0.2

1гв.з 6.1 р < 0.02.

167,2 й7.0

135,2 м.е р <001

1 10,3 i9.9.

103,2й 5.4

154.3 «1 1.6

98.2 Ф 15,6 р< О.01

138,5 6,7

1165 й45 р < 0.02

637 тО

643+4.4 . рсОО1

150,5.85.5

96з.i5,4 р < %001":

1212ф 5,2: .104,3 23, О, SS,08З,В

553 527

p

179,3 й15,0

104.О 80.3 р< О,ОО1

125;58.1

1125» 6,5 S8.7 Н.в

6S 0*2.7 р < 0.02 гзеом1 о

198.ЗФ 5.5 р<0,91

225,5=9.8

199,0 95.9:.

9<005 1503 Ю.В

135.7 <5 4 р<0,05

«онтролб

; II.

Kowpo»» йрерннзолрн." 8<ютроле

Тэкимобрэзом,соединение(1)8-аэасте-: . тельные дозы (Cpgj) и их доверительные роидного ряда кэк и предмиэолон обладает.:. границы для сравниваемых соединений: коагулянтмой и энтифибринолитической эк-:::: Соединение I . 311(248,8-388.8) тивностью,: -:. . :: ",, Соединение II 670(620,1-723,6)

Соедйыемия (1) и. (И) стимулируют реак-:В Предйизолон 211(166,1-268.0) цйю блэсттрансформации лимфоцитов в ..; Результаты приведены в табл..1-6. культуре, что выражается i увеличении.ко- :;: Таким образом ; проведенные исследо: .. личества трамсформйрованмых Т-лимфоци-.:,. вания дали возможйость установить. что со.тов: и в.. усилении. cssssrsIsa" :ДНК;:.:::: единение:(I) 8-азастероидного ряда, как и ,ФГА-.стймулировамнммгблиМфОцмтамИ. Им-. :. 10 предниэолон, обладает коагулянтной и андексы-ycieessss92 йролифврации для этих co-. ".:: . тифибримолитической, умеренной антиагединенийаоответствемйаравны.1;36и1,31, :;: регэнтмой и антиадгезивмой:активностью, .индексы.втимуляциибиосинтеэаДЙК-1,5ф и ::.".:: По способности понижать функциональную

154. : -" ...: .".: -"..:.: . ::: .:. :;::.;:::. : активность тромбоцитов и увеличивать коПад влиянием изунвмйых соединений (1):15 личество одиночных в крови соединение (I) и(И)СИмтезбелкэ в стимулированных ssisro- активнее своего. структурного аналога. По

- геном лимфоцитах. несколько.снижается,: а ; . ;. влиянию на..коагуляционный статус и фиб жизнеспо обмость .лимфоцитов: ухудшает-:::; рийолиз крови соединение (!) не уступает

- CN. sIIî:åíssæååòñss лишьдо 89ф при добэвле-, :: -преднизолону, миисоедименм1вконцентра<ции 10 М,что. 26: Вместе с тем соединение (1) обладает сейдетельствует o: низкой цитотоксичмости,:::: выраженной иммуностимулирующей зктивпвСледйих. .;,.:-. .:::.:.::;:.::;::::- .. .:..: .::: :".: .- .- . :- ностью, атимулирует трансформацию Т= соади14вмие(1).ii::дозе:30 мг/кг(107ь or".: - лимфоцитов в 1.5 раза; .В.-клеточную

ОДА стимуафует первичный иммунный,от-:,,":. ...: диффервнцировк .. вет j мышей;. линии: CBA,:иммунизировэн-,,25. раэувщих клеток в 3 раза.

НЬ7Х ЗРИтРоцитами барана..Ао способности,: .,,": . По тесту усилемия первичного иммунно- увеличиватькоэичество:29- клеток в селезеи--.:::.",го ответа у мышей СВА соединение (1) в 2 м мышей,:.продуцирующих антитела, t М, :,::::::. : раза активнее своего структурного аналога соединение(фв22 фаза превосходитсоеди-". .-..; (II). сдединение(I), в отличие or преднизоломеиие (Й) :(индексы. стимуляции первичного 39 на относи ся -к новому классу биологически им96унного ответа соответственно равны :.„::?, ::;активных веществ, которые сочетаютвфар3,13и 1,39). -::.:.: .: -:::::::,. " " .:::::"- ".; -:.::- :- :мэкологическом сйектре коагулянтную, ан, Првдииэеабн:в параллельных:опытах у9",. . :,, ". тифибринолитичеекую; антиагрегатную, матвее первйчный йммунмый ответ у мышей в .:.::: -::- антиадгезивную и иммуностимулирующую

2 фаза по сравнению с контролем (индекс от.- :: Эб . активности,. лишено гормональной зктйвноносительмой активности,0,45), Изве тмо так-..::;, ::,сти. а следовательно, и тех многочисленных, же,,что;предмиэолон угнетает.:реакцию .. .: побочнйх эффектов, присущих преднйзолобласттрайсформации лим@оцитов, уменьшает- --,:: . ну и другим кортикостероидам. колйчество циркулирующйх:Т- и В-лимфоци-, "

" - тов, тормозит:иммунный ответ. Следователь-. 40. (56) Ахрем А.А., Моисеенков А.M. ° Криворучно, в отличие.ot прототйпа по ожидаемой:;:: ко В.В., Лахвич.:Ф;А., Поселенов А.И. Подиммунотропной зкМвйости.предмиэолома со- ;, : . ход к сийтеэу 8-азастероидов. Сообщение I; единение (I) 8-азаотеройдного ряда обладает:: : Синтез и некоторые свойства бензо(а)-цик,иммунестимулирукицей активностью.,.:."". .:: лоалкано(1)хинолизийов. Изд. АН СССР, Соедийение (1) менее:токсично, чем. 45 Сер. химия, 1972, N. 9, с. 2078, . преднизолон. хотя уступает по.токсичности ::. Мзаковский М.Д. Лекарствейные средструктурному аналогу (II). Средние смер-.. -,:. ства, М.: Медицина, 1977, ч. 1, с,577.

1039186

Твблица2

Изменение степени агрегации тромбоцитов оод влиянием соединение I u II 8-аэзстероиднбго ряда через различные интервалы времени (X+S.) (n-8) та0аица4, Изменение некоторых покзззтелеа сеертызвкнцед системы крали под влиянием соединения I 8-азастероидного ряда

ТаблицаЗ.

Изменение количества одиночных тромбоцитов и стейени их адгезивности под влиянием изучаемых соединений 8-азвстероидного ряда через различные интервалы времени

:1039186

Таблнцаб а влияние соединений I и118- азастероидного ряда на рекциго бластураисфорыаций димфоцитое периферической крови человека а культуре

Индекс сузи у ляции синтеза р

ДИК . {»«.9) Синтез ДН ь" имп!мин иа культуру

Индекс усиле. ния тансфор мбЦии .. лимфоцитов бластные мыли о итра

Соединение концентрация, М

I (лм3). тыс. кл!мл $ к жизнеспособным клеткам.

0,05

0,001

0,00t

1,11

1,59

1,42

0,05

0.05

0.05

136. . 1.13

658;3 4,4 . 70Я

820,0 363 80.0

663.3 А15гб 74.1

1.06

1,54

0.05

0,00t

" 102

1,31

f .15

0.05

0.05

6716

76.6.

616.3 й7.76

789 1Ф 46.9

695.0» 31,7 75.4

601;5 й7,80 65 3 контроль

0,001

1,42

Таблицаб

:: Влияние. соединений 1 и II 8-азастероидного ряда и преднизолона на первичный иммунный ответ у мышей линии СВА, иммунизированных эритроцитами барана ее

Формула йзобретения 04г) обладающий коагулянтной, антифибрино15 Яетил»135(10)13»тетраен D-гомо 8 . лит ческой, ан иа-Ре а ной, ан иад еэив-азагона-12 17а"дион формулы "," ной и иммУностимУлиРУющей активностью.

О. О

Н а

Редактор И.Федосеева Техред М; МОргентал Корректор M.Êóëü

Заказ 3240

Производственно-иадатеаьскиа комбинат "патент", г. ужгород, уп. Гагарина. 101

1О

t0+

100.

10 10

8690,4 "283.2

12442.0-304.5. 11066.7+

З347.2

8252,6 Ю37.9.11999,2+

350.71 1067.2 е е-381 0.

7805,0 ж459.1

Тира)к.:: . Подписное

НПО "Поиск".:Роспатента 113035, )91осквэу Ж- 36, Раушская наб., 4/5