Способ получения производных аминопропанола или их солей

Способ получения производных аминопропанола или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Способ получения производных аминопропанола общей формулы вен -сн-CHj-iQ-CHjO-Q RI в,i R И Rn - одинаковые или различные - водород,, низши алкил или оксиалкил, (низший алканоил)оксиалкил или -CO-Z, гидроксил или низший Z где Ь ал кило ксил,или N у„ одинаковые или раз где R(, и R личные - водород, низ111ий алкил или оксиалкил; водород или -O-Rg, водород, низший алкаRi где ноил или ароил, каждцр из которых может быть Зсинещен галогеном , низшими алкилом,: алкилоксилом, алкоксиг карбонилом, гидроксилом , низшим алкилтио, нитрилом, нитро или трифторметилом, Кл и RC одинаковые или различ ные - водород, гало-ген гидроксил, бензияоксил , низший алкил, низший алкилоксил, низший алкИлтио, карбоксил , бензилоксикарбонил или низший алкилоксикарбонил; X И У одинаковые или различные - азот или С , водород, низший 1лкил, Rft где который может быть замещен -O-Rg, где Rg имеет указанное значение ,или СО-Z,где Z име- , ет указанное значение и т л и ч а ю щ или их солей. форчто соединение общей Rz OdHj-А -

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (1Е (И) ф(Я) С 07 D 231 56 А 61 К 31 415

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЭОБРЕТЕНИЙ И ОТН ЫТИЙ.А

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

» -» где (21) 2541695/23-04 (22) 11.11 ° 77 (31) P 2651574.2 (32) 12.11.76 (33) ФРГ (46) 07,09.83. Бюл. У 33 (72) Вольфганг Кампе, Вальтер-Гунар

Фрибе, Фритц Видеманн, Гисберт ttltioнер, Вольфганг Барч и Карл Дитманн (ФРГ) ,(71) Берингер Маннхайм ГмбХ (ФРГ) (53) 547.233.07(088.8) (56). 1. Неакцептованная заявка ФРГ

Р 2619164, кл. С 07 D 231/56, опуб. лик. 1975. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

AMHH0IIP0IIAH0JIA ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57). Способ получения производных аминопропанола общей формулы х . е6н -Фк- бн;м cI(o 3 где R(и 2,1 — одинаковые или различ. ные — водород,, ниэши алкил или оксиалкил, (низший алканоил)оксиалкил или -СО-2, где 2 - гидроксил или низший

<Я6 алкилоксил или N,1(1 я рде R(, и R7 - одинаковые или раз личные — водород, низший алкил или оксиалкил;

R " водород mam -О-R8, R8 — водород, низший алка- ноил или ароил, каждый из которых может быть замешен галогеном, низшими алкилом,: алкилоксилом,алкокси; карбонилом, гидроксилом, низшим алкнлтио, нитрилом, нитро или трифторметилом, R4 и R< — одинаковые или различ ные - водород, гало-ген гидроксил, бензилоксил, низший алкил, низший алкилоксил, низший алкилтио, карбоксил, бензилоксикарбонил или низший алкилоксикарбонил;

Х и У - одйнаковые или различные - азот или С =

Где R9 Водород низший Ялкил

М который может быть замеШен -О-R8< где R8 имеет ук аз анное э начение,или С0-2,ãäå 2 име-, ет указанное эначение - I или их солей, о т л и ч а ю щ и й-. с я тем, что соединение общей форК1, уТ х I ocH - A -СЩВу

Я1

R

В - галоген или сульфонат;

А - СИ или СН-Е, где Š— -О-R <» или вмевте: с В может означать: кислород и Rro водород или защитная группа G например . :бенэил, ацетил„ бензоил или тетрагидропиранил,,вводят во взаимодействие с соединением Фбщей формулы

Н-5 СЕ О где R4 и Rg имеют укаэанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

1041033 где

X где R — водород или алкил;

R1t - алкильная или алкилмеркапто", группа, 65

Изобретение относится к способам получения новых производных аминопропанола общей формулы

Y s(i)

Е4Н,СН- At>-» )-СИ,О Ъ

:где R и R " одинаковые или различ- ные и означают водород, низший алкил или оксиалкил, (низший алканоил)оксиалкил или

СО-Z, где Z — гидроксил или низший алкилоксил или,, ь

15 где R и R> — одинаковые или различ6 ные и о з нач ают водород, низший алкил или оксиалкил;

Rq - водород или -О-R8

R() — водород, низший алканоил или ароил, каждый из которых может быть эамещен галогеном, низшими алкилом, алкилоксилом, алкоксикарбонилом, гидроксилом, низшим алкилтио, нитри. лом,. нитро или трифтор. метилом;

В и R — одинаковые или различ- 30

9 ные и означают водород, галоген, гидроксил, бенэилоксил, низший алкил, низший ал- коксил, низший алкилтио, карбоксил, бензилоксикарбонил или низший алкилоксикарбонил;

Х и У вЂ” одинаковые или различные и означают азот или — С=

Р( где R< - aopopvgt низший алкил, который может быть эа-, мещен группой -0-23, 45 где R8 имеет указанное значе-, ние, или группу -СО-Е где 3 имеет указанное значе(.а также их солей.

Укаэанные соединения обладают p i 0 адренергической блокирующей активностью.

Известны различные производные аминопропанолов, обладающие р-адренергической блокирующей активностью, в частности известен способ получения производных аминопропанола общей, о (,n — н-(, í2- кН-к

0Н заключающийся во взаимодействии соединения общей формулы о-бн -х-4н - Г где с соединением формулы Z-В, где Rg u

R< имеют укаэанные значения, один из

У и Š— аминогруппа, а другой - реакционноспособный остаток, Х - С=О или СНА, где А — гидроксигруппа(1).

Целью изобретения является расширение ассортимента средств, воздействующих на живой организм.

Поставленная цель достигается способом получения соединений формулы 2 заключающимся в том, что соединение общей формулы

R2 ., (xz) ф

0 Н Л- Н,-В в, 10 где Х,У,R< и R< имеют указанное значение;

В - галоген или сульфонатный остаток;

А - группа СН или СН-Е, Š— группа -О-Ryy или .вместе с В может означать кислород и

R(q — водород или защитная группа G, например бензил, ацетильный, бензо-. ильный или тетрагидропиранильный оста- ток, вВодят во взаимодействие с соединением общей формулы .н-ю Сн о где R4 и К6 имеют указанные значения.

Целевой продукт выделяют известным способом в свободном виде или в виде соли. Процесс обычно проводят в инертном растворителе, например толуоле или диоксане, в присутствии кислотасвязующего средства. Для получения фармакологически приемлемых солей используют соляную кислоту, бромистоводородную, фосфорную, серную уксусную, лимонную, малеиновую или бензойную.

Пример 1. 4- (2-Окси-3-(4феноксиметилпиперидино)-пропокси) -4 индол. .Раствор 6,0 r 4« (2,3-эпоксипропокси)-йндола и 6,0 г 4-феноксиметилпиперидина в 50 мл и -бутанола ки- пятят 4-6 ч. Затем растворитель вы1041033

П одолжение табл 1

Таблица1

4- (3-Окси-3-. (4-феноксиметилпиперидино).-пропокси)-2-этоксикарбонилиндол из 4-(2,3эпоксипропокси)-2этоксикарбонилиндола и 4-феноксиметилпиперидина

95 170 (Изопропанол)„ 65 паривают в вакууме. Остаток растворяют примерно в 300-400 мл 0,5 н. Уксусной кислоты и раствор встряхивают с эфиром. Эфирную фазу отбрасывают, а водную фазу подщелачивают раствором карбоната калия. Выделившееся масло многократно экстрагируют .смесью эфира с уксусным эфиром (1:1) .

Органическую фазу .сушат, обрабатывают активным углем и раствор выпа"ривают в вакууме . Остаток растворяют в смеси из 60 мл эфира и 25 мл ук.сусного эфира и раствор смешивают; с 3,0 r уксусной кислоты; оставляют кристаллизоваться в течение ночи, а затем отсасывают. После перекристаллизации из иэопропанола получают

8,0 г (57% от теории) 4-(2-окси-3(4-феноксиметилпиперидино)-пропокcsj индола в виде ацетата с т.пл. 127129 С °

Получение бензоата.

7,3 г 4- (Х-окси-3-(4-. феноксиметилпиперидино)-пропокси) -индола растворяют в 25 мл. Уксусно о эфира. К полученному раствору добавляют раствор 2,3 r бенэойной кислоты в 25 мл уксусного эфира. Выпавший осадок отсасывают и перекристаллизовывают примерно из 50 мл изопропанола. Получают 4,4 г 4-(2-окси-3-(4-фенокси- метилпиперидино)-пропокси)-индола в виде бензоата с т.пл. 146-147 С.

При использовании 0,94 г $-4-(2,3эпоксипропокси)-индола и 0,95 r 4феноксиметилпиперидина путем кипячения с .обратным холодильником в 35

50 мл бутанола концентрированием, .растворением в уксусном эфире и смешиванием с 0,44 мл уксусной кислоты получают 0,56 г S(-(-4-(2-окси-3-(4феноксиметилпиперидино)-пропокси)- 40 индола в виде ацетата (26% от тео- . рии) с т.пл. 121-124ОС; (can = -8 3 (1,5%-ный раствор в метаноле).

Пример 2. Аналогично примеру 1 получают соединения, приведен- 45 ные в табл. 1.

2 э

59 182 (Уксусный эфир) 93 178 (Изопропанол) 87 139-140 (Уксусный эФир) 4- (2-Окси-3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси) -6-метилиндол из 4-(2,3-, эпоксипропокси)-6метилиндола и 4-фе-. ноксиметилпиперидина 39

122-123 (Уксусный эфир) 1

2-Этоксикарбонил-4- f2окси-3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси1—

6-метилиндолбензоат из

2-этоксикарбонил-4-(2,3эпоксипропокси) -6-метилиндола и 4-фенокси- . метилпиперидина . ". 44, 189 (Изопро панол) 42 149-151 (Уксуснйй эфир) 4-12-Окси-3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси)-2карбамоилнндол из

4-(2,3-эпоксипропоксн-2-карбамоилиндола и

4-феноксиметилпиперндина

4- f2-Окси-3- (4-феноксиметилпиперидино)— пропокси)-2-диметил,аминокарбонилиндол из

4-(2,3-эпоксипропокси)—

2-диметиламинокарбонилиндола и 4-феноксиметилпиперидина

4- 2-Окси-3- (4-феноксиметилпиперидино)пропокси) -6-метоксикарбонилиндол из

4-(2,3-эпоксипропокси)—

6-метоксикарбонилиндола и 4-феноксиметилпиперидина

4- (2-Окси-3-(4-. /2хлорфеноксиметил/пиперидино)-пропокси -индолбейзоат из

4-.(2,3-эпоксипропокси)-,индола и 4-(2-хгорфеноксиметил)-пиперидина

4- (2-Окси-3-(4-/3хлорфеноксиметил)пиперидино)-пропокси)-индолбензоат из

4-(2,3-эпоксипропокси)-индола и

4-(3-хлорфеноксиметил)-пиперидина

21 140-142 (Уксусный эфир) 1041033

Продолжение табл. 1

П о олжение табл. 1

"10

156-158 (Уксусны эфир) 36 90 (Масло) 4- (2-Окси-3- (4-/4бензилоксифеноксиметил/-пиперидино)15 пропокси)«индол из

4-(2,3-эпоксипропокси)"

: индола и 4-(4-бензилоксифеноксиметил)— пинеридина

Ф

4- (2-Окси-3-(4феноксиметилпиперидино)-пропокси)-2пивалоилоксиметилиндол из 4- (2, 3.эпоксипропокси) -2пивалоилоксиметилиндола и 4-(феноксиметил)-пиперидина

37 115-117. (Уксусный эфир) 71 113 (Эфир) 22 130-132 (Уксус ный эфир) 39 152-154 (Уксусный эфир) 38 137-138 (Уксусный эфир) 40

44 153-156 (Уксус" ный эфир) 60

31 138-140 (Уксусн ый эфир) 65

59, 121-123

4- 12-Ок си- 3- (4-хлорфеноксиметилпиперидино) †. пропокси)-нндолбензоат из 4-(2,3-эпокснпропокси)-индола и 4-(4-хлорфеноксиметил)-пиперидина

4-.(2-0кси-3- (4-/2метоксифеноксиметил/пиперидино) -пропокси)индолбензоат из 4- (2, 3эпоксипропокси) -индола и 4-(2-метоксифеноксиметил)-пиперидина

4-(2-Окси-3-(4-/2метилфеноксиметил/. пиперидино)-пропокси) - индолбензоат из 4- (2, 3-эпоксипропок си) -индола и 4- (2метилфеноксиметил)— пиперидина

4- (2-Окси-3-(4-/3метилфеноксиметил/пиперидина) -пропокси)индолбензоат из 4- (2, 3эпоксипропокси) -индола и 4-(3-метилфеноксиметил)-пиперидина

4- (2-Окси-3- (4-/2метилмеркаптофеноксиметил/-пиперидино)— пропокси)-индол из

4-(2,3-эпоксипропокси)— индола и 4-(2-метилмеркаптофеноксиметил)пиперидина

4-(2-Окси-3-(4-фторфеноксиметилпиперидино)-пропокси)-бметилиндол из 4-(2,3-. эпоксипропокси)-бметилиндола и 4-(4фторфеноксиметил)пипериднна

4- (2-Окси-3-(4-/3-метилфеноксиметил/-пиперидино) -nponorccaJ— б-метилиндолбензоат из 4-(2,3-.эпоксипропокси)-б-метилиндола и 4-(3-метилфеноксиметил)-пиперидина

39 128-129 (Уксусный эфир)

40 108-110 45 (Уксусный, эфир) 20 137-139

4- (2-Окси-3- (4-/2бензилоксифеноксиметил/-пиперидино)пропокси)-индол из

4-(2 3-эпоксипропокси) -индола и 4- (2бензилоксифеноксиметил)-пиперидина

4-. (2-Окси«З- (4-/2метоксифеноксиметил/пиперидино)-пропокси)2-метилиндол иэ 4-(2,3эпоксипропокси)-2-метилиндола и 4-(2-ме токсифеноксиметил)пиПеридина

4- (2;Окси-3-(4-/2хлорфеноксиметил/пиперидино)-пропокси)2-метилиндол из 4-(2,3эпоксипропокси)-2- метилиндола и 4-(2хлорфеноксиметил)пиперидина

4- (2-Окси-3- (2, 5-диметилфеноксиметилпиперидино) -пропокси) -индол из 4- (2, 3-эпокси- пропокси)-индола и

4-(2,5-диметилфеноксиметил)-пиперидина

5- (2-Окси-3-(4-фенок симетилпиперидино)— пропокси)-индол из

5-(2,3=эпоксипропокси)индола и 4-феноксиметилпипе идина

1041033

Пример 3. 4- (3- (4-Феноксиметилпиперидино) -пропокси) индол.

Смесь из 4,0 r 4-(3-бромпропокси)индола,3,4 r 4-феноксиметилпиперидина

50 мл иэопропанола и 2,4 r N-этилдиизопропиламина кипятят 6 ч с обратным холодильником, концентрируют, остаток растворяют в хлороформе и промывают разбавленным раствором

NaOH и водой ° После концентрирования органической фазы перекристаллизо- 10 вывают иэ уксусного эфира. Получают

2,0 г 4- (3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси)-индола (34% от теории) с т.пл. 118-119ОС.

Пример 4 ° Аналогично приме- 15 ру 1 получают соединения, представленные в табл. 2

Т а б л и ц а 2

Т.. ., С " (растворитель) Соединение

Вы,ход

47 107-108 (Уксусный эфир) Вы- Т.пл., С ход (раство% ритель) Соединение

36 123-124 (Изопропанол) 40

17 - 153-155 (Уксус ный эФир) 50

J, Пример 8. 3- (2-Окси-3-(4»феноксиметилпиперидино)-пропокси)-индол-2-карбоновая кислота.

60 . К сусценэии 2,0 г 4-f2- окси-3-(4феноксиметилпиперидино)-пропокси)-2" этоксикарбонилиндола в 50 мл диоксана добавляют раствор 0,5 r гидроокиси калия в 25 мл воды, перемешиg5 Вают 16 ч при 50 С, концентрируют, 5- (3- (4-Фен ок симе тилпиперидино) -пропокси)индол из 5- (3-хлорпропокси)-индола и

4-феноксиметилпиперидина

6- (3-(4-Феноксиметилпиперидино) -пропокси)— индол из 6-(3-хлорпропокси)-индола и

4-феноксиметилпиперидина

Ю

Пример 5. 4- (2-Окси-3- (4феноксиметилпиперидино)-пропокси) 2-метолиндол. .

Смесь из 5,9 r 4- (2-окси-3-(4феноксиметилпиперидино)-пропокси.)2-оксиметилиндола, 114 мл уксусного ангидрида и 55 мл пиридина перемеши. вают 4 ч при комнатной температуре и концентрируют в вакууме. Остаток .е растворяют в уксусном эфире, промывают водой и концентрируют. Получающееся при этом соединение (8,0 r) растворяют в 100 мл метанола и гидрируют над 2,0 г 10%-ного палладия на угле при давлении водорода 1 бар.

После поглощения рассчитанного количества водорода фильтруют, концентрируют наполовину, устанавливают рН 9 с помощью 2 н. раствора метилата натрия, кипятят 10 мин с обратным холодильником, выливают в воду и экстрагируют хлороформом. После концентрирования экстракта остаток растворяют в уксусном эфире, добавляют 0,01 моль бенэойной кислоты и перекристаллизовывают выделившийся бензоат из 25 мл иэопропанола. Получают 1,6 r 4-(2-окси-3- (4-феноксиметилпиперидино)-пропокси1-2-метилиндолбензоата (28% от теории) с т.пл. 145-148 С.

П р и . м е р б. 4- (2-Окси-3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси) -2-оксиметилиндол.

К суспензии 0,95 r литийалюминийгидрида в 45 мл абсолютного тетрагидрофурана при 0 С прикапывают раствор

4, 5 г 4- (2-окси-3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси1 -2-этоксикарбонилиндола в 25 мл абсолютного тетрагидрофурана, перемешивают затем

1 ч при комнатной температуре, разлагают при охлаждении раствором NaC1, фильтруют, промывают тетрагидрофураном и смешивают объединенные фильтраты с 0,01 моль бензойной кислоты.

После перекристаллизации бензоата из 25 мл уксусного эфира получают

2,5 г 4- (2-окси-3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси) -2-оксиметилиндолбенэоата (47% от теории) с т.пл. 146-146 С.

Пример 7. Аналогично примеру 5 получают соединения, приведенные в табл. 3

ТаблицаЗ

4-(2-Окси-3-(4-феноксиметилпиперидино)пропокси)-б-оксиметилиндолбензоат из

4- (2-окси-3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси) -6-метоксикарбонилиндола

4- (2-Окси-3-(4-феноксиметилпиперидино) -пропокси) -6-оксиметил-5-метилиндол из

4- (2-окси-3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси) -6-метоксикарбонил-5-метилиндола

1Оа1О33

10 растворяют в воде и нейтрализуют разбавленной серной кислотой.

Выделяют 1,8 r 4- (2-окси-3-(4феноксиметилпиперидино) -пропокси)— индол-2-карбоновой кислоты (96% от теории) с т.пл. 218-220 С (с разлоо аением) .

П р и.м е р 9 ° 4- (2-Пивалоилокси3-(4-Феноксиметилпиперидино)-пропокси) -индол.

Смесь и, 4,4 r 5-(2-окси-3-(4феноксиметилпиперидино)-пропокси).индолацетата, 10,2 г пивалиновой кислоты и 2,0 г ангидрида пивалиновой кислоты перемешивают до образования раствора и затем оставляют стоять 15 при комнатной температуре в течение

2 дней. Выливают на лед, с помощью аммиачной воды устанавливают рН 9,, экстрагируют хлористым метиленом, экстракт концентрируют и остаток растирают с эфиром. Выделяют 3,2 г

4-(2-пивалоилокси-3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси) †.индола (693 от теории) с т.пл. 103-105 С.

Пример 10. Аналогично приме- 25 ру 8 получают соединения, приведенные в табл. 4.

Та блица 4

Вы- Т.пл., С ход (раствоЪ ритель) Соединение

4- (2-Окси-3-(4-Феноксиметилпиперидино)-пропокси) -б-метилиндол из 4- (2-окси-3- (4» феноксиметилпиперидино)-пропокси) -6-оксиметилиндола

23 122-123 (Уксусный эФир) 4- j2-Окси-3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропоксн) -5, 6-диметилиндол из

4- (2-окси-3-(4-Феноксиметилпиперидино)-пропокси) -б-оксиметил-5метилиндола

50

Пример 11. 4-(2-Окси-3- (4- 12оксифеноксиметил/-пиперидино)-пропок

ch) -индол.

Гидрируют 13,8 r 4- (2-окси-3- (4(2-бензилоксифеноксиметил /-пиперидино)-пропокси) -индола в 250 мл метанола при комнатной температуре и давлении водорода 1 бар при йспользова-, нии 3 г 5%-ного палладия(на угле),от- 50 фильтровывают,концентрируют и кристаллиэуют иэ уксусного эфира. Получают, 4,7 r 4- (2-окси-3-(4-f2-оксифеноксиметил/-пиперидино)-пропокси) -индола (42% от теории) с т.пл. 119-121 С. Д5

Таблица5

4- (2-Пивалоилокси-3-/4(2-метоксифеноксиметил)пиперидино/-пропокси)индол из 4- (2-окси-3-/4(2-метоксифеноксиметил)пиперидино/-пропокси)— индола и ангидрида пивалиновой кислоты

66 107 (Эфир) 4- (2-Пивалоилокси-3(4-феноксиметилпиперидино) -пропокси) -бметилиндол из 4- (2окси-3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси)-б-метилиндола и ангидрида пивалицовой кислоты

70, 81 (Лигроин/эфир) 4- (2-Пивалоилокси-3-(4феноксиметилпиперидино) -пропокси)-б -пивалоилоксиметилиндол иэ

4- (2-окси-3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси)-б-оксиметилиндола и пивалоилхлорида 23

76-78 (Гептанэфир) 4-(2 -Вензоилокси-3-3(4-феноксиметилпиперидино) -пропокси)— индол из 4-(2-окси-3Я„-феноксиметилпипери- . дино) -пропокси -индола и и бенэойного ангидРида 40

108-110. ,(Эфир) Пример 12, 4-<2-Пивалоилокси3-,(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси) -бензимидазол.

3,8 r 4-(2-окси-3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси)-бензимидазола и 1,3 r пивалоилхлорида в 25 мл пиридина кипятят с обратным холодилыником 2 ч. После удаления растворителя остаток растворяют в 100 мл хлороформа. Полученный раствор тщательно промывают водой, сушат над сульфатом натрия и смешивают с 50 мл эфирного раствора соляной кислоты. После концентрирования из этанола кристаллиэуют 4-(2-пивалоилокси-3-(4-феиоксиметилпиперидино) -пропокси)-бензимидаэол гидрохлорид с т.пл. 132-134 С.

П р-и м е р 13. Аналогично примеру 10 получают соединения, приведен-, ные в табл. 5.

1041033

) ч

П одолжение табл. 5

4-(2-Пивалоилокси-2(4-феноксиметилпиперидино) -пропокси-21пивалоилоксиметилиндол из 4- (2-окси-3-(4феноксиметилпиперидино)пропокси) —.2-пивалоило-; ксиметилиндола и ангидрида пивалиновой 24 кислоты

93-95 (Гептан эфир), 4- (2-Пивалоилокси-3-/4(2-метилфеноксиметил)пиперидино/-пропокси)2-метилиндол из 4- (2окси-3-/4-(2-метилфеноксиметил)-пиперидино/-пропокси|-2-ме тилиндола и ангидрида пивалиновой кислоты

20

П р. и м е р 14. 4- (2- ПиваЛоилокси3; (4-феноксиметилпиперидино) -пропокси)-бензотриазол.

Смесь иэ 5,1 r 4-.(2-окси-3- {4феноксиметилпиперидино)-пропокси)бензотриазолгидрохлорида, 6,7 г ангидрида пивалиновой кислоты и

33,3 r расплавленной пивалиновой кислоты перемешивают. в течение 3 днейЗ0 при комнатной температуре, выливают на лед, нейтрализуют аммиачной во". дой и экстрагируют хлористым мети-. леном. ПОсле концентрирования экстракта маслянистый остаток растворяют 35 в метаноле и слабо подкисляют разбавленной соляной кислотой. После выпаривания растворителя получают

2,53 г 4-(2-пивалоилокси-3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси) -бензо- 40 триазолгидрохлорида.(38%.от теории) с т.пл. 131-133ОС.

Пример 15. Аналогично примеру 12 получают соединения, представленные в табл. 6..

Т а б л" и- ц а 6 . 45

Вы Т пл,оС ход (паств.о.Ъ ритель) Соединение

-50

4- (2-Окси-3- (4-/4-оксифеноксиметил/-пиперидино)-пропокси)-. индол из 4- (2-Окси-3-(4-/4-бенI зилоксифеноксиметил/;пиперидино)-пропокси) .индола 39

167 (ИэопрО панол) 4- (2-Окси-3-(4-/2карбоксифеноксиметил/.пиперидино)-пропокси)индол из 4- (2-окси-3(4-./2-бенз илоксикарбонилфеноксиметил/пиперидино) -пропокси)— ин ола

Пример 16. 4 в (3-(4-Феноксиметилпиперидино)-пропокси)-индазол.

4,4 г. 2-бензил-4-(3-(n-толуолсульфонилокси)-пропокси) -индазола и 3,8 r

4-(феноксиметил)-пиперидина в 20 мл

1,2-диметоксиэтана нагревают при 6070 С при перемешивании втечение о

15 ч. Смесь разбавляют 30 мл эфира, отсасывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Обработка остатка на фильтре 40 мл 2 н. НС1 приводит к получению кристаллического гидрохлорида.

Его растворяют в метаноле и после добавки палладия (на угле) гидрируют при нормальном давлении. После отсасывания катализатора и концентрирования фильтрата .в вакууме смешивают с 2 н. NaOH и растворяют в хлористом метилене. Сушат над сульфатом натрия, удаляют растворитель в вакууме, кристаллический остаток перемешивают с лигроином и перекристаллизовывают из метанола. Получают 2,1 г (57,7% от теории) бесцветных листочков,т.пл.160

1610С

Используемый в качестве исходного вещества 2-йензил-4-(3-0-толуолсульфонилоксипропокси)-индазол получают следующим образом.

2-Бензил-4-оксииндазол.

Полученную путем бенэилирования

4-нитроиндазола смеь 1-бензил-4-нитроиндазола и 2-бензил-4-нитроиндазо- ла восстанавливают гндразином и никелем Ренея в метаноле и затем на,гревают с избыточным количеством бисульфита натрия в воде. При этом остается нерастворенным 1-бензил-4аминоиндазол (т.пл. 73-75 C). Из раствора при подкислении выделяют

2-бенэил-4-оксииндазол (бесцветные кристаллы), т.пл. 172-174 C .

2-Бензил-4-(3-оксипропокси)-индазол.

Смесь из 24 г 2-бензил-4-оксииндазола, 10,4 мл 3-бромпропанола- (1/- и 16 г карбоната калия в 100 мл диметилформамида перемешивают при

700С в течение 30 ч. После разбавления хлористым метиленом отсасывают, фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографически на силикагеле (растворитель: смесь хлористого метилена с уксусным- эфиром 9:1)1 причем получают масло.

2-Бензил-4-(3-tT-толуолсульфонилоксипропокси)-индаэол.

В раствор 7,3 г 2-бензил-4-(3оксипропокси)-индазола, 3,6 мл триэтиламина и 50 мл толуола вносят

4,9 r хлорангидрида и -толуолсульфокислоты, растворенные в 20 мл толуола, и перемешивают примерно 100 ч при комнатной температуре.

Отсасывают образовавшийся триэтиламингидрохлорид, фильтрат осторожно концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью колоночной хрома13

1041033

Таблица7

Выход р T е пл е С

% (растворитель) Соединение

Таблица9

32 158-160 (Этанол) Таблица 8

45 154 (Изопропанол)

Т.пл.В, С (растворитель) Выход, Ъ

Соединение

127-129

36 158-159 (Изопропанол) 54 151-153 (Изопропанол) тографии на силикагеле (растворителы смЕсь хлористого метилена с уксусным эфиром 9:1). Путем растира ния первоначально полученного масла с эфиром получают бесцветные кристаллы, т.пл. 99-100 С. "

О

Пример 17. Аналогично приме" ру 14 получают соединение, приведенное в табл. 7.

4- (2-(3,4,5-Триметоксибензоилокси)—

3-(4-)2-хлорфеноксиметил -пиперидино) -пропокси) -бензимидазол из 4- (2-окси-3-(4-/2-хлорфеноксиметил)-пиперидино) -пропскси)— бенэимидаэола и

3,4,5-триметоксибензоилхлорида

Пример 18. Аналоги тно нрй" меру 16 получают соединения, представленные в табл. 8.

4- (2-(4-Метилбензилокси)-3-(4-/2-метоксифеноксиметил(-пиперидино) -пропокси)-бензотриазол из 4- (2-окси3- (4- 2-метоксифеноксиметил/-пипер дино) -пропоксибензо- триазола и ангидрида

4-метилбензойной кислоты в диоксане

4- f2- (2-Хлорбензоилокси) -.3- (4- /3-метилфеноксиметил /пиперидино) пропокси)-бенэотриазол из

4-(2-окси-3-(4 /3метилфеноксиметил/пиперидино) -пропокси)бензотриазола и ангидрида 2-хлорбензбйной кислоты в диоксане

Пример 19. 4-(2-Окси-3-(4феноксиметилпиперидино)-пропокси)— индаэол.

Смесь из 5,6 г 4-(2,3-эпоксипропокси)-индазола,11,2 r 4-фейоксиметилпиперидина и 11 мл диметоксиэтана нагревают при 50 С в течение 20 ч, сме шивают с 40 мл эфира, фильтруют и осадок перекристаллизовывают из изо-!

О пропанола. Получают 4,6 г 4- f2-окси .3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси) -индазола (41% от теории) с т.пл. 142-143вС.

С помощью эфирного раствора НС1 )5 получают гидрохлорид с т.пл. 2202220С.

Пример 20. Аналогично примеру 18 получают соединения приведенные в табл. 9.

4- (2-Окси-3-(4-(2хлорфеноксиметил /-пиперидино)-пропокси)индазол из 4-(2,3эпоксипропокси)-индазола и 4-(2-хлорфеноксиметил)-пиперидина

4- 2-Оксан-3-(4-/2 метилфеноксиметил/-пиперидино)-пропокси)индазол из 4-(2,3эпоксипропс кси) -индазола и 4- (2-метилфенок . симетил) -пиперидина 38

4- (2-Окси-3-(4- !З«метилфеноксиметил/-пи перидино)-пропокси(индазол из 4-(2,3эпоксипропокси)-индазола и 4-(3-метилфеноксиметил)-пиперидина

4- t2-Окси-3-(4-/2метоксифеноксиметил)пиперидино) -пропокси)— индазол из 4-(2,3,—

60 эпоксипропокси)-индазола и 4-(2-метоксифеноксиметил)-пиперидина

16! 1

П одолжение табл. Э

4- (2-Окси-3- (4-феноМсиметилпиперидино).— ,пропоксн) — 5-метилтиндазол из 4-(2,3эпоксипропокси)-5метилинда Яэла и 4феноксиметил- пиперидина

52 156-157 (Изопропанол) 4- f2-Окси-3-(4-феноксиметилпиперидино)пропокси|-б-метилиндазол из 4-(2,3,-эпок сипропоксн)-6-метил

4 индазола и 4-феноксиметилпиперидина

54 152-153 2() (Изопропанол) Пример 21. 4- (2-Окси-3-(4феноксиметилпиперидино)-пропоксй)- 25 индазол.

В 127 r -4-феноксиметилпиперйдина вносят при 80ОС Зб,8 г 1-ацетил 4(2,3,-эпоксипропокси)-индазола, неремешивают 2 ч, добавляют 400:мл ( эфира и перекристаллизуют осадок йз изопропанола. Получают 34,3 г 4- (2окси-3-(4-феноксиметилпиперидино)- пропокси)-индазола (57% от теории) с .Т.ïë. 141-142ОC.

Пример 22. 3-Ацетоксиметил4- (2-окси-3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси) -индаэолгидрохлорид.

Смесь 4,7 r 3-ацетоксиметил-4(2,3-,эпоксипропокси)-индазола, 3,8 r

4-феноксиметилпиперидина и 35 мл 40

1,2-диметоксиэтана нагревают 20 ч при 50 С, концентрируют в вакууме, О остаток растворяют в эфире и гидрохлорид осаждают с помощью этанольного раствора НС1. Получают 2,6 г 3- 45 ацетоксиметил-4- (2-окон-3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси) -индазолгидрохлорида (ЗОВ от теории) с т.пл. 203-204 С (иэ этанола).

Используемый в качестве исходного вещества З-ацетоксиметил-4-(2,3эпоксипропокси)-индазол можно получить следующим образом.

2-(2-Оксиэтил)-3-нитрофейилбензиловый эфир.

Получают путем взаимодействия 2метил-3-нитрофенилбензилового эфира с пара-формальдегидом и трет-бутнлатом калия в диметилформамиде в аиде масла желтого цвета.

2-(2-Оксиэтил)-3-аминофенилбенэи- 60 ловый эфир

Получают из предыдущего соединения путем восстановления с помощью гид раэингидрата и никеля Ренея в метаноле в виде зеленоватого масла. 65

2-(2-Ацетоксиэтил)-3 м ацетамидо фенилбензиловый эфир.

Образуется при ацетилировании предыдущего сое.единения с помощью ацетангидрида в толуоле: бесцветные кристаллы, т.пл. 118-119 С.

1-Ацетил-З-.ацетоксиметил-4-фенилбензилоксииндазол.

Получают путем нитрозирования и последующего замыкания цикла (циклизации) при обработке предыдущего соединения изоамилнитритом, ацетатом натрия и ацетангидридом в толуоле при 80 С: бесцветные кристаллы, О т.пл. 99-100 С.

1-Ацетил-3-ацетоксиметил-4-оксииндазол..

Получают путем гидрогенолиза предыдущего соединения при использовании 10Ъ-ного палладия (на угле) в тетрагидрофуране: бесцветные кристаллы, т.пл. 178-179 С.

1-Ацетил-3-ацетоксиметнл-4-(2,3эпоксипропокси)-индазол.

Получают путем взаимодействия предыдущего соединения с эпнбромгид рином и карбонатом калия в диметил фЬрмамиде йри 60 С бесцветные крис таллы, т.пл. 127-129 С.

3-Ацетоксиметил-4-(2,З-эпоксипропокси)-индазол.

Образуется прн частичном аминолизе предыдущего продукта в жидком аммиаке в течение 5 ч, т.пл. 119120оС

Пример 23. 4- (2-Окси-3-(4феноксиметилпиперидино)-пропокси)-3оксиметилиндазолдигидрохлорид.

На 3-ацетоксиметил-4- (2-окси-3-. (4-феноксиметилпиперидино)-пропокси)- индазол воздействуют избыточным количеством раствора HCl, осаждают эфиром и осадок перекристаллизоаывают из этанола. Выделяют с 48%-ным . выходом 4- (2-окси-3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси)-3-оксиметилиндазолдигидрохлорид в виде кристаллов, окрашенных в слабо-желтый цвет о

t с т.пл. 183 С (разложение) °

Пример 24 ° 4-(2-Окси-3-(4феноксиметилпнперидино)-пропокси1 7p метилиндазол.

Смесь из 4,0 г 4-(2,3-эпоксипропокси)-2-бензил-7-метилиндазола, 2,4 r 4-феноксиметилпиперидина и

10 мл 1,2-диметоксиэтана нагревают в течение 20 ч при 60 С, концентрируют, остаток растворяют в 150 мл метанола и гидрируют при использова« нии 1 r 10%-ного палладия (на угле) в присутствии 20 мл концентрированной НС1. После фильтрования концентрируют, растворяют в разбавленном растворе едкого натра, экстрагируют хлористым метиленом и концентрируют.

Выделяют 3,9 г 4- (2-окси-3-(4-феноксиметилпиперидин)-пропокси -718

17

1041033 тят с обратным холодильником в теч ние 2 ч. Концентрируют и очищают остаток хроматографически на силикагеле (растворитель: смесь уксусного эфира с этанолом 9:1). Первоначально получаемое масло после растирания со смесью лигроин-эфир 1:1 кристаллизуется. Перекристаллизовывают (экстрактивно) из эфира . Получают:1,8 r (293 от теории) бес10 цветных кристаллов, т ..пл. 130-131 С.

Получают путем взаимодействия 220 метил-З-нитро-5-трет.-бутилфенола с хлористым бензилом в диметилформамиде в присутствии карбоната калия при

80 С: желтые кристаллы, т.пл. 77о

79О C.

25 2-Метил-3-амин-5-трет.-бутилфенилбензиловый эфир.

Образуется при восстановлении предыдущего .соединения гидразингид-.

30 ратом и никелем Ренея в метаноле: светло-коричневое масло.

2-Метил-3-ацетамидо-5-трет .-бу- тилфенилбензиловый эфир.

35 Получают путем ацетилйрования предыдущего соединения ацетангидри,дом в толуоле: бесцветные кристаллы, т.цл. 170-172 С.

1-Ацетил-4-бензилокси-б-трет."

40 бутилиндазол.

Получают путем нитролизирования и циклизации предыдущего соединения при воздействии изоамилнитрида, аце45 тата натрия и ацетангидрида в толуоле при 80.С; бесцветные кристаллы, о т.пл. 73-74 С..

1-Ацетил-4-окси-б-трет.-бутилиндазол.

Получают путем гидрогенолиза предыдущего соединения в присутствии палладия (на угле): синеватые кристаллы с т.пл. 201-203 С.

2-Бензил-4- (2, 3-эпоксипропокси)—

7-метилиндазол. Получают путем взаимодействия гу>едвщущего соединения с 2, З-эпоксипро-, пиловым эфиром fl-толуолсульфокислоты в присутствии карбоната калия в

55 диметилформамиде при 60-70 C: бесцветные кристаллы, т.пл. 85-&б С. а

Иолучают путем взаимодействия пре. дыдущего соединения с эпибромгидри-. ном и гидридом натрия в диметилформ60 амиде при комнатной температуре: бесцветное масло.

Пример 26. 4-(2-Пивалоилокси3-(4-феноксиметилпиперидино)-про65 покси)-индазол. метилиндазола (73% от теории) с т.пл. 132-135 С (из изопропанола).

Используемый в качестве исходного вещества 4-(2,3-эпоксипропокси)

2-бензил-7-метилиндазол получают следующим образом.

2,4-Диметил-3-нитрофенилбензиловый эфир .

Образуется. при взаимодействии

2,4-диметил-З-нитрофенола с хлористым бензилом в присутствии карбоната калия в диметилформамиде при д

Ф

80 С: светло-желтые листочки, т.пл. 65-67 С.

З-Амино-2,4-диметилфенилбензиловый эфир.

Получают путем восстановления предыдущего соединения с помощью гидразина и никеля Ренея в метаноле, в виде темного масла.

З-Ацетамидо-2,4-диметилфенилбензиловый эфир.

Образуется при ацетилировании предыдущего продукта с помощью.ацетангидрида в толуоле: бесцветные кристаллы, т.пл. 160-162 С.

4-Бензилокси-7-метилиндазол.

Получают путем нитрозирования и последующей циклизации предыдущего .соединения после воздЕйствия изоамилнирита, ацетата натрия и ацетан. гидрнда в толуоле при 80-90 С и поо следующего аминолиза с помощью изопропиламина: иглы, т.пл. 177-178 С. о

2-Бензил-4-бензилокси-7-метилин- дазол.

Образуется при взаимодействии предыдущего продукта с хлористым бензилом в присутствии карбоната калия в диметилформамиде при 80 С в смеси с изомерным 1-бензил-4-бензилокси7-метилиндазолом (т.пл. 92-93 С) в виде отделяемого при хроматографировании на силикагеле основного продукта: бесцветные кристаллы, т.пл.8788ОС

2-Бензил-4-окси-7-метилиндазол.

П р и м е. р 25. 4- (2-Окси-3- (4-

Феноксиметилпиперидино)-.пропокси)— б-трет.-бутилиндазол.

4,2 r 1-ацетил-б-трет.-бутил-4(2,3-.эпоксипропокси)-индазола и

11,2 г 4-(Феноксиметил)-пиперидина с 50 мл 1,2 диметоксиэтанона кипяИспользуемый в качестве исходного вещества 1-ацетил-б-трет.-бутил4-(2,3-эпоксипропокси)-индазол можно получить следующим образом.

2-Метил-3-нитро-5-трет.-бутилфенилбензиловый эфир.

Получают путем гидрогенолиза предудущего продукта в присутствии пал ладия (на угле) в метаноле: бесцветные кристаллы, т.пл. 182-1840С.

1-Ацетил-б-трет. — бутил-4-(2,3эпоксипропокси)-индазол.

1041033 Поодолкеаие табл. 10

4- (2-Окси-3-(4-/2феноксиметил/-пиперидино)-пропокси)бензимидазолдигидрохлорид из 2,3-диамино-1- (2-окси-3(4-/2-хлорфеноксиметил/-пиперидино)— пропокси)) -бензолтригидрохлорида и муравьиной кислоты

39 140-142 (Этанол) 4-(2-Окси-3-(4-феноксиметилпиперидино) -пропокси) -6-метилбенэимидазолдигидрохлорид из 2,3диамино-1- (2-окси 3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси) -5-метилбензолтригищ ехлорида и муравьиной кислоты

Таблица Ъб 25

Вы- Т.пл., С. ход, (раствоЪ ритель) Соединение

ы- Т.пл. C од (раствоСоединение

123-125 (Этанол):

33 161-.162

/..

144-145 (Этанол) 37 206-208

118-120 (Этанол) 56 259-260

ВНИИПИ Заказ 6962 61

Тираж 418

Подписное.,Филиал ППП "Патент", г. Ужгород,ул.Проектная,4

Смесь из 2,2 г 4- $2-окси-3 - (4феноксиметилпиперидино)-пропокси)— индазола, 1,25 r ангидрида пивалиновой кислоты и 10 г пивалиновой кислоты нагревают до 40 С после чего выливают в 2 н. раствор едкого натра, экстрагируют хлористым метиленом, экстракт концентрируют и перекристаллизуют из смеси изопропанола с водой. Получают 1,3 г 4-(2-пивалои-. локси-3-(4-феноксиметилпиперидино)- 10 пропокси)-индазола (48% от теории) в виде бесцветных кристаллов с

T.n . 116- 118 С.

Айалогичным образом получают

4-(2-окси-3-(ф-феноксиметилпиперидино)-пропокси)-2-этоксикарбонилиндол, т.пл. 168-170 С; 4- (3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси)-бензимидаэол, т.пл. дигидрохлорида 144-146ОС, 20 а также соединения, представленные в табл. 16.

4- (3-Окси-3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропОкси)-бензимидазолдигидрохлорид иэ

2, 3-диамино-1- j2-окси 3-(4-феноксиметилпиперидино) -пропок си) -бе нзолтригидрохлорида и муравьиной кислоты

4- (2-Окси-3-(4-/ 21 метоксифеноксиметил пиперидино) -пропокси)— бензимидазолдигидрохлор из 2,3-диами1 но-1-. 2-окон-3-(4-/2° метоксифеноксиметил — пиперидино) -пропокси)бензолтригидрохлорида и муравьиной кислоты 39

4- (2-Окси-3-(4- t3-метилфеноксиметил/-пипери.,дино)-пропокси(-бенэимиР

- дазолдигидрохлорид из 2,3-диамино-1- (2-окси-3-, (4-/3 метилфеноксиметил/ пиперидино) -пропокси)— бенэолтригидрохлорида и муравьиной кислоты 22

Получают также 4- (2-окси-3- (4фе нок симе тилп ипер иди но ) -пропок си)— бензотриаэол (т.пл. гидрохлорида

187-189оg) и соединения, приведенные в табл. 11.

Т а б л и ц а 11

4; (2-Окси-3- (4" /2 метоксифеноксиметил/пиперидино) -пропокси)— бензотриазолгидрохлорид из 2,3-диамино1- t2-окси-3- (4- /2метоксифеноксиметил/пиперидино)-пропокси)бензолтригидрохлорида и нитрата натрия

4- (2-Окси-3-(4-/3метилфеноксиметил/пиперидино)-пропок. си) -бензотриазолгидрохлорид иэ 2,3, диамино-1-(2-окси-3-/41 . /3-метил-феноксиметил/ пиперидино) -пропокси)— ...бензолтригидрохлорида

;и нитрита натрия

4- (3"(Феноксиметилпиперидино)-пропокси1бенэотриазолгидрохлорид иэ 2,3-диамино-1- (3(4-феноксиметил-пиперидино)-пропокси(-бензолтригидрохлорида и нитрата натрия