1042615 - Способ получения n @ -арил-сульфонил- @ -аргининамидов

Способ получения n @ -арил-сульфонил- @ -аргининамидов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Н -АРЙЛ-СУЛЬФОНИЛ-Л-АРГИНИНАМИДОВ общей формулы 1 Н C-H-CHj-CHf-CHi-CHrCOK (I) KtK . где R обозначает ТЯ илиС|- Су-алкил; от сое идя где подв в пр тико тора спир Аг-незамещенный или замещенный Cf-Cj -алкилом 1,2,3,4-тетрагидро-8-хинолильный радикал, личающийся тем, что инение обсмей формулы II с -:N-CHf- СНГ СНГ № CO-TsQn, (II). R имеет вышеуказанное значение; водород или низший алкиль , 11 ный радикал, ,R - нитрогруппа или тозил-, или тритил-, или нитробензилоксикарбонил- , или бензилоксикарбонильный радикал/ незамеценнЕгй или замещенный С - С -алкильным радикалом Х хинельный радикал, . ергают взаимодействию с водородом исутствии паллади€(вого или пла- Д вого, или рутениевого ка1;ализав среде низшего алифатического та. «СЛ

СОЮЗ СООЕТСНИХ

CON

РЕСПУБЛИК

QQ (11) ГОСУДАРСТВЕННЬ1Й КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ у

) (1Е) род или С/- С -алкил, (21) 2814248/23-04 (22) 30.08.79 (31) 938711

/ (32) 31.08.78 (33) США (46) 15.09.83. Бюл.-.В 34 (72) Созуки Окамото, Риодзи Кикумото, Есикуни Тамао, Казуо Окубо Тору Те- зука, Синдэи Тономура и Акйко Хидзиката (Япония) (71) Мицубиси Кемикал Индастриз Лимитед и Созуки Окамото,(Япония) (53) 547.831.07(088,8) (56) 1. Патент США 1// 3622615, кл. 260-470, опублик. 1971 .

2. Гетероциклические соединения.

Под ред. P. Эльдерфильда, М., "Иностранная литература", 1955, с. 199., (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Ф-АРИЛ-

-СУЛЬФОНИЛ-о/ -АРГИНИНАМИДОВ общей формулы .1

m к, C-М-СН2-СН = СН2- СН.-СОВ (I) где R обозначает R1 /Н./- ><_#_ у С 07 D 401/12 С 07 С 129/12 Ar-незамещенный или замещенный

С1-С2 -алкилом 1,2,3,4-тетрагидро-8-хинолильный радикал, отличающийся тем,что соединение общей формулы II

В ООС с-м-сн - сн - се - сц;-со-;н н- 1

В Н В

Я где R/ имеет вышеуказанное значение;

Э/- водород или низший алкильный радикал, / /

R,R - нитрогруппа или тознл-, . или тритил-, или нитробенэилоксикарбонил-, или бенэилоксикарбонильный радикал, Я - неэамещенний или замещенный

С1 - С -алкильным радикалом хинельный радикал, подвергают взаимодействию с водородом в присутствии палладиевого или платинового,или рутениевого катализатора в среде низшего алифатического спирта.

1042615

10 (Ь) ЕООЯ2 НИ 1(н, (а) 35 (е) целевой продукт.

Изобретение относится к способу

Получения новых N -арилсульфонил-»(-аргининамидов, которые обладают противотромбоэ ными свойствами и низкой токсичностью н могут быть использованы для лечения тромбоэов.

Известны сложные эфиры и амиды

Б -дансил-g -аргинина общей формулы

HN О % II

С-ЪК-(СН1 ) вЂ” СК- С- О -К, з

Нр 2ЧН- $0г©- СНЗ где RI - С(- С1О -алкил, Сg -C (циклоалкил,аллил-, моно- 15 нли диалкоксналкил-, феноксиалкилрадикал, обладающие противотромбозными свойствами ("1) .

Н едо статком э тих соеди нений явля- Щ ется высокая токсичность.

Цель изобретения вЂ” разработка способа получения новых N2-арилсульфонил- Ж-аргннинамидов, обладающих противотромбоэными свойствами и низкой токсичностью.

Поставленная цель достигается тем, что согласно спбсобу получения

N --арилсульфонил-$(, -аргининамидов об щей формулы

«cd-сн-сн-сн-ск-сок (ц

f $t

HOT где R обозначает группу д .40 $

R(вЂ” водород или С1 вЂ .С5= лкильный радикал;

Ar вЂ” неэамещенный или замещенный

С 1 вЂ” С -алкильным радика- 45 лом 1,2,3,4-тетрагидро-8-хинолильный радикал, основанному на известной реакции гидрирования хинолина при 30-150оС в присутствии никелевого катализато- 50 ра (2(, соединение общей формулы

ЕОоа

HÌ

55 ñ-;к-сн- сн - ск ск- со-з

3 ((, к

НК

60 где R I имеет указ анное з начени е, В2- водород или низший алкильный радикал, R,Н»- нитрогруппа, или тозил-, или тритил-, или нитробенэилоксикарбонил-, или бенэилоксикарбонильный радикал, ц - незамещенный или замещенный

C(- С»-..алкильным радикалом хинолильный радикал, подвергают взаимодействию с водородом в присутствии палладиевого или . платинового, или рутениевого катализатора в среде низшего алифатического спирта;

Исходное соединение формулы 1Х получают по следующей схеме: ни с-2(-сн сн сн снсоон вЂ” (н) г (2

Н2(и 2(Н2 е

С И-СН СН аН СНСООН

r I .2 2 2l

HAI Я HI4

1 tm я В ни ,С-В-СН СН2СН СНСО

2 2

g Н!

СООН2

Нк с-((- СН2СН СН СНСОН Р

COUR

Н2(2 2 2

С-И-Сн СН CH СНС02(R

М нм йи HNSO (Г)

I (Л R

Ц.

НН .С-й- СН2СН2СН2 СН CORвЂ”

НАДБО (Ач

В приведенных формулах R, Ar и R( имеют вышеуказанные значения ХвЂ”

» галоген, R вЂ” защитная группа для .,в6 вЂ” аминогруппы, например бензилоксикарбонил или трет.-бутоксикарбонил, 1042615

Й и R" выбраны из группы, состоящей из водорода и защитных групп для гуанидин-, нитро-, тознл- тритил-, оксикарбонилгруппы и по меньшей мере один из R и R является защитной группой для гуанидингруппы;

Rq вЂ” водород, низший С вЂ” С -алкил, например метил- и этил- или С -СУ ? е

-аралкил, например бензил н фенетил, 8-хинолил, незамещенный или эамещенный по меньшей мере одним 10

С вЂ” Сд-алкилом, который соответствует Ar.

N -Арилсульфоиил-оС -аргининамид ? целевой продукт вЂ” получают путем удаления N -заместителя и, если .5

Rg - аралкил, аралкильной группы из NG вЂ” замещенный- N -хинолинсульфонил- у --аргининамида посредством гидрогенолиза и одновременного гид-. рирования хинолильной части в соответствующую 1,2,3,4-тетрагидрохинолильную часть и, если Ry вЂ” алкил, посредством гидролиэа сложноэфирной группы, находящейся в положении

2 в пиперидиновом кольце.

Удаление нитро- и оксикарбоннльной групп, например бенэилоксикарбонила, п-нитробензилоксикарбонила, как защитных групп для гуанидин-. группы, а также удаление аралкильиой группы как спиртовой части сложно- ЗО эфирной группы легко осуществляют посредством гидрогенолиза.

Гидрогенолиз и гидрирование осуществляют одновременно в инертном для данйой реакции растворителе, 5 например в спиртах (метаноле, этаноле или в простых эфирах, например тетрагидрофуране, диоксане, в присутствии активирующего водород катализа-. тора, например никеля Ренея, кобальта, или катализатора благородного металла, например палладия, платины, рутения, родня, предпочтительно в присутствии катализатора благородного металла, в атмосфере водорода при 0-200 С,, предпочтительно45 при 30-150 С. Продолжительность реак, ции может меняться в зависимости от катализатора, давления водорода и температуры реакции и обычно равна

30 мин вЂ . 120 ч. sn

Давление водорода 1-200 кгс/см

2 предпочтительно 1-100 кгс/см

Гидрогенолиз и гидрированне проводят до поглощения стехиометричес-: .кого количества водорода. 55

Добавление органической кислоты; например уксусной пропионовой, или неорганической кислоты, например соляной, ускоряет реакцию. Органическая кислота, например уксус- 60 ная, может быть также использОвана в качестве растворителя.

Гидролиз может быть осуществлен до, во время или после гидрогеноли за и гидрирования. Гидролиз слож- . 5 ноэфирной группы, в которой R вЂ” алкил или аралкил (только в том случае, когда гидролиз осуществляют до гидрогенолиза и гидрирования), осуществляют обычным способом с использованием, например, минеральной кислоты (соляной, серной-} или основания, например неорганического (гидроксида натрия, гидроксида калия, гидрокснда бария карбоната калия}.

Щелочной гидролиз осуществляют обычно в воде или инертном органическом растворителе, содержащем воду (например, s спиртах, тетрагидрофуране, диоксане), при 20-150 С

Реакция может длиться в зависимости от условий 5 мин вЂ” 20 ч.

Кислотный гидролиз осуществляют в воде или в инертном органическом растворителе, содержащем воду (например, в спиртах, тетрагидрофуране, диоксане), при 20-150 С в течение 30 мин вЂ” 50 ч.

1-(NG-замещенный-N -хинолинсульфонил-о -аргинил)-2-пиперидинкарбоновые кислоты или 1.-(Ф-замещенный-N+

-хинолинсульфонил-„(-аргинил)-2»пиперндинкарбоксилат (f ) получают путем кон- . денсации N -замещенный-N -замещенныйб

-аргинина (Ь) (обычно Я"-заместителем является нитрогруппа или ацнл, а N -заместителем - защитная группа для аминогруппы, например бенэилоксикарбонил, трет.-бутоксикарбонил) или его активного производного,. например галогенангидрида, азида кислоты, активированного сложного эфира или смешанного ангидрида карбоновых кислот, с соответствующим производным аминокислоты (с) или его активным производным, например моноили дисилилпроиэводным и, если необ» ходимо, в присутствии конденсирующего агента, например карбодинмида, селективного удаления только Б -заместителя 80-замещенный N2-замещеи ный- ос-аргининамида (d) посредством каталитического. гидрогенолиэа или ацидолиза н последующей конденсации полученного таким образом NG-ýàìåщенный-Ж-аргининамида (e) с хинолинсульфонилгалогенидом (f), предпочтительно хлоридом, в растворителе в присутствии основания см. схему).

Иэ (2R, 4R}-4-алкил-2-пиперидинкарбоновых кислот или их сложных эфиров получают описанными методами (2й, 4Н)-1-(И -1,2,3,4-тетрагидро-8-хинолинсульфонил- ф6-аргинил)-4-алкил-2-пиперидинкарбоновые кислоты.

Пример 1.

A. Этил-1-(Мй-нитро-N -(трет.-бутокснкарбонил 7- е5 -аргинил)-. 4-метил-2-пиперидинкарбоксилат.

К перемешиваемому раствору

28,8 r N"-нитро-N -(трет.-бутоксййар10.4 2615 бонил)-с(,-аргинина в 450 мл безводного тетрагидрофурана добавляют по очереди 9,0 г триэтиламина и 12,2 r изобутилхлорформиата при -20 С. Чео рез 10 мин к этой смеси добавляют

15,2 г этил-4-метил-2-пиперидинкаобоксилата и смесь перемешивают в течение 10 мин при. -20ОС, Затем реакционную смесь нагревают до комнатной .температуры, растворитель отгоняют и остаток растворяют в 400 мл этилаце- 10 тата, промывают последовательно

200 мл воды, 100 мл 5%-ного раствора бикарбоната натрия, 100 мл 10%-ного раствора лимонной кислоты и 200 мл воды. Этилацетатный раствор вы- 15 сушивают над безводным сульфатом натрия. Отгоняют растворитель,и получают 31,5 r (75%) этил-1(NG-нитро-Б -(трет.-бутоксикарбонилl-ot.-арги".

2 н ил -4- ме тил-2-и и пер иди н карбо к силата в виде сиропа.

ИК-спектр (КВг): 3 300, 1 730, 1 680 см

В Хлористоводородный этил-1-tN -нитро- у-аргинил)-4-метил-2-пиперидинкарбоксилат.

К перемешиваемому раствору 30 r этил-1- 0 -нитро-N2 â€ (трет.-бутоксикарбонил)- с -аргинил -4-метил-2-пиперидиикарбоксилата в 50 мл этилацетата добавляют 80 мл 10%-ного 30 безводноro хлористоводородноro этилацетата при О C. Через 3 ч к этому раствору добавляют 200 мл безводного этилового эфира. Выпавший вязкий маслянистый продукт отфильтровывают, 35 промывают безводным этиловым эфиром и получают хлористоводородный этил-.

-1-(Ф-нитро-О(-аргинил)-4-метил-2. -пиперидинкарбоксилат в виде аморфного твердого вещества. 40

С. Этил-1-(Ф-нитро-Н -(3-метил-8-хннолинсульфонил)-N -аргинил -4-метил-2-пиперидинкарбоксилат.

К перемешиваемому раствору 25 r хлористоводородного этил-1-(N0-нитро"

- сС-аргинил)-4-метил-2-пиперидинкар- 45 боксилата в 200 мл хлороформа добавляют по очереди 18,5 r триэтиламина и 14,7 г 3-метил-8-хинолинсульфонилхлорида при 5 С и продолжают перемео шивание в течение 3 ч при комнатной 50 температуре. Затем раствор промы-. вают дважды 50 мл воды. !

Хлороформный раствор высушивают над безводным сульфатом натрия. Пос" 5 ле отгонки растворителя остаток хроматографируют на 50 г силикаге- . ля в хлороформе, промывают хлороформом и элюируют 3%-ной смесью метанол-хлороформ. Фракцию элюированную из смеси метанол-хлороформ, отгоняют 60 и получают 32,1 г (91%) этил-1-fN -нитро-N -(3-метил-8-хинолин2 сульфонил)-с6 -аргинил)-4-метил-2-пиперидицкарбоксилата в виде аморфного твердого .вещества.

ИК-спектр (КВг): 3250, 1725, ° 1640 см".

D. 1- (Л0 - нитро-N - (3-метил-8-хинолинсульфонил)-ф -аргинил)-4-метил-2-пиперидинкарбоиовая кислота.

Раствор 30 r этил-1-(Ф-нитро" -N2-(3-метил-8-хинолинсульфоиил)вЂ” g -аргинил1-4-метил-2-пиперидинкар боксилата в 100 мл этанола и 100 мл

1 н. раствора гидроксида натрия перемешивают в течение 24 ч при ком натной температуре. Затем раствор нейтрализуют 1 н. раствором соляной кислоты и упаривают до 70 мл, доводят до рН 11 путем добавления 1 н. раствора гидроксида натрия, промывают трижды 100 мл этилацетата, иодкисляют 1 н. раствором соляной кислоты и экстрагируют трижды 100 мл хлороформа. Соединенный хлороформный .раствор высушивают над безводным сульфатом натрия, выпаривают и получают 28,0 r (97%) 1-(Ф-нитро-и -(3-метил-8-хинолинсульфонил)вЂ”

- oL--аргинил)-4-метил-2-пиперидинкарбоновой кислоты в виде аморфного твердого вещества.

ИК-спектр (КВг): 3300, 1720, 1630 см 1.

Вычислено, % г С 50, 26; Н. 5, 69;

N 17,84.

Сп 1 7 7

Найдено,%: С.50,00; Н 5,50;

N 17,49.

Е. 1- ф-3-Метил-1,2,3,4-тетрагидро-8-хинолинсульфонил) oC -аргинил)

-4.-метил-2-пиперидинкарбоновая кислота.

К раствору 3,00 r 1-(Ф-нитро-N -(3-метил-8-хинолинсульфонил)вЂ”

- с(.-аргинил1-4-метил-2-пиперидинкарбоновой кислоты в 50 мл этанола до-бавляют 0,5 r палладиевой черни и затем смесь встряхивают при давлении водорода 10 кгс/см и 100 С в течение 8 ч, после чего этаноловый раствор отфильтровывают с целью отделения катализатора, выпаривают и получают 2,50 Г (90%) 1- fN -(3-метил-1,2,3,4-тетрагидро-8-хинолинсульфонил)- Ж -аргинил -4-метил-2пиперидинкарбоновой кислоты в виде аморфного твердого вещества.

ИК-спектр (K9r)е 3400, 1620, 1460, 1380 см 1.

ЯМР-спектр 100 МГц в CDqOD значе ния О: 6,5 (триплет 1Н); 7,1 (дублет 1Í); 7,4 (дублет 1Н).

Вычислено,%: С 54,31; Н 7,13;

N 16,52

СпН 0 8

Найдено,%: С 54,01; Н 6, 98;

Е 16,61.

Пример 2. Приготовление этил-(2R, 4R)-4-метил-2-пиперидинкарбок силата.

1042615

1). Разделение транс- и цис-форм, этил-4-метил-2-пиперидинкарбоксилата.

Транс- и цис-формы этил-4-метил-2-пиперидинкарбоксилата разделяют перегонкой в вакууме. Транс-форма: т.пл. 83-85 С/7 мм рт.ст.; цис-форма: т. пл. 107-108 С/5 мм рт. ст.

2). Оптическое разцеление трансформы.

Рацемический этил-4-метил-2-кипе- 10 ридинкарбоксилат (транс-форма} гид ролизуют путем кипячения с избытком концентрированной соляной кислоты в течение 4 ч, после чего получают хлористоводородную соль 4-метил-2-пиперидинкарбоновой кислоты.-Разложение хлористоводородной соли аминокислоты осуществляют методом хроматографии с использованием нонообменной смолы типа Н (Daiaion SK- 112 производства фирмы Jiitsubishi Chemi- саl Indastries) обычным способом и получают рацемическую 4-метил-2-пиперидинкарбоновую кислоту. К раст вору рацемической аминокислоты (143,2 r) в кипящем 95Ъ-ном этиловом 25 спирте (2900 мл) добавляют о6 -винную кислоту (150 r). Восле охлаждения выпавшую соль отделяют фильтрованием.

Неочищенные кристаллы перекристаллизовывают из 9ОЪ-ного этилового 30 спирта (1000 мл) и получают (2R,4R)вЂ”

-4-метил-2-пиперидинкарбоновую аб -винную кислоту, т. пл. 183,9 :185,0 С, (1 "= +4,4 (C=10 в воде).

Вычислено,Ъ: С 45,05; Н 6,53;

N 4,77.

C9HrqN0g

Найдено,Ъ: С 45,12; Н 6,48;

И 4,70.

Абсолютную конфигурацию молеку- 40 лы устанавливают методом рентгено графии кристалла, представляющего собой 1:1 комплекс молекулы ф, -винной кислотой. Продукт хроматоррафируют на 2000 мл ионообменной смо- 45

JIH Diaion SK-112 в воде, затем промывают водой и элюируют ВЪ-ным раствором гидроксида аммония. Фракцию алюированную из 4%-кого раствора гидроксида аммония, выпаривают досуха и получают (2R, 4R)-4-метил-2-пиперидинкарбоновую кислоту (63,0 r) в виде порошкообразного кристалла. После перекристаллизации продукта из смеси этанол - вода получают соответствукщую аминокислоту, (2R, 4R)-4-метил-2-пиперидинкарбоновую, т.пл. 275,0-277,8 С;

f(gJ в = вЂ” 18,0 (C=10, 2 н. НСЕ).

Вычислено,Ъ: С 58,72; Н 9,15;

N 9,78. 60

С1НЦИ02

Найдено,Ъ: С 58,80; Н 9,09;

N 9,71.

3). Получение этил-(2R, 4R)-4-метил-2-пиперкдинкарбоксилата.

Тионилхлорид (128,6 г) добавляют по каплям к перемешиваемой суспензия (28, 4R) 4-метил-2-пиперидинкар боновой кислоты (51,6 г) в абсолютном метиловом спирте (690 мл ) при температуре ниже 30 С, продолжают пе" ремешивание при комнатной температуре

s течение 1 ч, затем в течение 1 ч при температуре рефлюкса.После растворителя остаток растворяют в бензо- . ле (500 мл), промывают 5%-ным раствором карбоната калия (100 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (200 мл) и высушивают над безводным сульфатом натрия. После отгонки бензола остаток перегоняют в вакууме и получают (2R, .4R)-4-метил-2-пипе ридинкарбоксилат (57,4 г, т. пл.

83-85 C/7 мм рт.ст., (Ф) = 24,0 (C=5 в этаноле)..

Вычислено,%: С 63,13; Н 10,00;

И 8,18.

СРНПИ02

Найдено,Ъ: С 63,20; Н 9,96; И 8,12.

A. Этил- (2R 4R ) -1- (N -нитро-и вЂ” (трет. -бу хоксикарбонил ) - о -аргинил) -4-метил-2-пиперидинкарбоксилат.

K перемешиваемому раствору 28,8 r

N -нитро-N â€ (трет.-бутоксикарбонил)- aL -аргинина в 450 мл безводного тетрагидрофурана добавляют по очереди 9,0 r триэтиламина и 12,2 г изобутилхлорформиата, поддерживая температуру вЂ” 20 С. Через 10 мин

О к этой смеси добавляют 15,2 г этил-(2R, 4R)-4-метил-2-пиперидинКарбоксилата, перемешивают в течение

10 мин при -20 С, после чего реак-.. о ционную смесь нагревают до комнатной температуры. Растворитель отго- няют, остаток растворяют в 400 мл этилацетата, промывают последовательно 200 мл воды, 100 мл 5%-ного раствора бикарбоната нитрия, 100 мл

10Ъ-ного раствора лимонной кислоты и 200 мп воды. Этилацетатный раствор высушивают над безводным сульфатом натрия. Раствор выпаривают и получают 31,3 г (74%) этил-(2R, 4R)-1AN" -нитро-N â€ (трет.-бутоксикарбонил)2 вЂ” са -аргинил)-4-метил-2-пиперидинкарбоксилата в виде сиропа. °

НК-спектр (Ksr): 3300 1730, 1680 см-1

B. Хлористоводородный этил-(2R,4R)

-1-(N -нитро- ñ6 -аргинил ) -4-метил-2-пиперидинкарбоксилат.

К перемешиваемому раствору 30 гэтил-(2R, 4R,)-1-fN -иитро-N -(трет.вЂ”

-бутоксикарбонил)- -аргинил)-4-метил-2-пиперидинкарбоксилата в

50 мл этилацетата добавляют 80 мл

10%-ного безводного хлористоводородного этилацетата при О С. Через

3 ч к этому раствору добавляют 200 wt безводного этилового эфира для осаждения вязкого маслянистого продукта.

9 1042615 10.

Полученный продукт отфильтровывают, промывают безводным этиловым эфиром и получают хлористоводородный этил-(2Н, 4R)-1-(N-нитро- KС(-аргинил)-4-метил-2-пиперидинкарбоксилат в виде аморфного твердого 5 вещества.

С. Этил-(2R, 4R)-1- tN I нитро-N

-(3-метил-3-хинолинсульфонил) -d, -аргинил) -4-метил-2-пиперидинкарбоксилат

К перемешиваемому раствору 25 r 10 хлористоводородного этил- (2R, 4R)-1-(N I-нитро- ф,-аргинил)-4-метил-2-пипе- ридинкарбоксилата в 200 мп хлороформа добавляют по очереди 18,5 r триэтиламина и 14,7 r 3-метил-8-хинолин- g сульфонилхлорида при 5ОС, продолжают перемешивание в течение 3 ч при комнатной температуре, а затем раствор промывают дважды 50 мл воды.

Хлороформный раствор высушивают над безводным сульфатом натрия. Пос" ле отгонки растворителя остаток хроматографируют на 50 r силикагеля в хлороформе, промывают хлороформом и элюируют 3%-ной смесью метанол-.хлороформ. Фракцию,элюирова нную из 3% - ной смеси метанол-хлороформ, выпаривают и получают 32,5 г (92,1%) этнл-(2R, .4R)-1- (Ф-нитро-и вЂ (З-метил-8-хинолин . сульфонил)- g. -аргинил|-4-метил-2-пиперидинкарбоксилата в виде аморфного 30 твердого вещества.

ИК-спектр (KBr): 3250, 1725, 1640 см .

D. (2R,. 4R)-1- (И -Нитро-N -(3метил-8-хинолинсульфонил - К -арги- 35 нил) -4-метил-2-пиперидинкарбоновая кислота.

Раствор 30 г этил-(2R, 4R)-1- tNI-нитро-N -(3-метил-8-хинолинсульфонил)-g(, -аргинил) -4-метил-2- 4О

-пиперидинкарбоксилита в 100 мл этанола и 100 мп 1 н. раствора гидроксида натрия перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре,после чего смесь нейтрализуют 1 н. раствором соляной кислоты, затем унаривают до 70 мл. Полученный осадок отфильтровывают, промывают

20 мл воды и получают 27 г (95%) (2R, 4R)-1 вЂ” tN0-нитро-N â€ (3-метил"8-хинолинсульфонил)- k -аргинил) -4- 50

-метил-2-.пиперидинкарбоновОй кислоты, т. пл. 211-213 С.

ИК-спектр (KBr): 3280, 1720, 1620 см 1.

Вычислено,%: С 50,26, Н 5,69, у

N 17,84.

С НÇIN f 078

Найдено,%: С 50,05;; Н 5,45;

N 17,45.

Е.(2R4R)-1-(Б вЂ” З-Метил-1,2,3,4тетрагидро-8-xHHQJIHHcóëüôîíèë)-ивЂ

-аргинил) -4-метил-2-пиперидинкарбоновая кислота.

К раствору 3,00 г (28, 4R)-1, вЂ” tg -нитро-N -(3-метил-8-хинолинсуль-у фонил) вЂ” c(. -аргинил|-4-метил-2-пиперидинкарбоновой кислоты в 40 мл этанола и 10 мп уксусной кислоты добавляют 0,3 г 5%-ной палладиевой черни, после чего смесь взбалтывают при. дав-. лении водорода 50 кгс/см и 80 С в течение 4 ч, а затем раствор отфильтровывают с целью отделения катализатора и выпаривают, Оставшееся вязкое масло взбалтывают со смесью 30 мл хлороформа и

30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Хлороформный слой промывают 30 мл воды и выпаривают. Образовавшиеся чищенные кристаллы перекристаллизовывают из этанола и получают 2,6 г (выход 94%) (2R,4R)-1- (N1-(3-метил-1, 2, 3, 4-тетрагидро-8-хинолинсульфонил) вЂ” c6 -аргинил1-4-метил-2-пиперидинкарбоновой кислоты, т. пл. 188-191 С.

ИК-спектр (KBr): 3400, 1620, 1460, 1380 см .

ЯМР-спектр 100 МГц в CDyOD, значения 5: 6,5 (триплет 1Н), 7,1 (дублет 1Н), 7,4 (дублет 1Н).

Вычислено,%: С 54,31; Н 7,13, N 16,52. 3 36 6 O5S

Найдено,%г С 54,05> Н 6,94, N 16,65.

Пример 3. (2Н, 4R)-1- (Б

-(З-Метил-1,2,3,4-тетрагидро-8-хинолинсульфонил -a -аргинил) -4-метил-2-пиперидинкарбоновая кислота.

Из этил-(2R, 4R)-1- (NI-нитро-N -(3-метил-8-хинолинсульфонилвЂ”

- ф. -аргинил) -4-метил-2-пиперидинкарбоксилата, полученного в примере 2 (С), получают этил-,(2R, 4R)-1- jN -(З-метил-1,2,3,4-тетрагидро-8-хинолинсульфонил)- c(.-àðãèíèëj-4-метил-2-пиперидинкарбоксилат по способу описанному в примере 2 (Е).

Перемешивают 5 г этил-(2R, 4R)-1вЂ” (N -(З-метил-1,2,3,4-тетрагидро-8-хинолинсульфонил)- о(.-аргннил) -4-метил-2-пиперидинкарбоксилата, 50 мл этанола и 50 мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия при комнатной температуре в течение 24 ч, реакционную смесь нейтрализуют 1 н. вод ным раствором соляной кислоты и затем отгоняют атанол. Остаток экстрагируют 50 мл хлороформа и промывают водой. После отгонки растворителя полученный осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из этанола и получают 4,0 r (выход 93%) (2R, 4R)-1- jN2-(3-метил-1,2,3,4-тетрагидро-8-хинолинсульфонил)вЂ”

- a -аргинил)-4-метил-2-пиперидинкарбоновой кислоты, т. пл. 188-191 С.

Выли синтезированы другие N -арилсульфонил-аС аргининамиды в соответствии с методикой, описанной в приведенных примерах, результаты испытаний приведены в таблице.

1042615

1 I б

I, 1 (!

I !

М g с Х

Р Э

3»

Х Ф

Э х

g Э о

33 3

5 3 ж. н»

МЪ с

\О ж m

Ф CI б

03 03 н

Ф . а чб ч;3 а н

° ю! а а ж

»б нб

Ф 4В

l6 ф

t., 1

I н Ф с с

1 ббЪ

Ch Г б с с

\О 3с.I

I l ь

С9

» о

СЧ бР с

».б

Ф Ъ с

»б о

ФЧ

1О с

»» о ббъ

3Ч Cl бР ФЧ с с н б

I I

1 I

1 5. с а

3» х

И о

Х ж

1 .

1 !

1 о о Ф с б»б ь

1О Ф с н о

00 б»Ъ с б»Ъ

<"Ъ н с фс ч б»Ъ с

»3

tll

I о о

30 IO

4 Ъ с с

Ръ н

1 t

l !

1 ббб I

Ф I

v о о

Я I х 1

Ch 1 ф

3» 1 х 1

Э I

3 l

33) 00

С») с

Ю н»

ФЧ ббЪ с бР л н

ЧР с

»-б

3Ч О

lA»3 с с

ЧЭ lO л

1 .1

1 бО

РЪ с сО

РЪ н с фс

РЪ н с

О\ с

1О б»Ъ . 3»Ъ и с \

Зс бс!

I н

С Ъ н о с Ф

lA н Ф

СЧ с с

Ю»У

lA lA

1 -3A

1 !

I о

5 а о

И с ь

Cl. о с

Ю! l

I.1

СЧ ь

00 с н

t, I.

° 1

1 3Ч

1 ф с

0 М о еа

1 Э

1 Х

1 Х Х Ф б33

mOOI3I

Х Э 031»

ВООО

l 1

333 IC Э

aI ep

Н Э и ббб ххххх

Э Ct>

5 с P хатха о хв

Х:3О 5

З Обб

1 1

А <б

13:О овых

pt x и хй3

I3;gOgZ

ХООТА хцхб ь ао О

РЪ . Я) с Ф

Г с н н в.

РЪ CV с с Ф . Ф а а

l 03

t » .t

1. +э

1 (I 1

1 .1

° I

lA н Ф с с с бс 1 с

1 ! йФ 1 б е ч3 1

° Ф с

1 !

O I

Ю .н с н

1 о

60 1

С Ъ I с н I

РЪ 1 бЧ с

\O 1 н 3

3 б 1 о

3 I

1 ь

МЪ с

° 3 в.

1 фФ»

33 I:

Х; 3 ц

Э l

° (1

l ж ж

«-((° В с б Ь

«"( с t3 (Ч с

Г ." и ж

° «В « «

«II

О)

1-(Ф

Р г

«О гЧ с с

1О Г»

О (Ч

IP с

« «

t p о (О м с

«-1 о (Ч

О с . «-1

CI (Ч

Ct с

° -(Ю

00 м с

«-(1

I !

I: о

1 Ъ

« м ь

1«Ъ с м

1(Ъ (« м с м о

1О

«ФВ с

«-1 о

00 м с м

CO м

« м с 1

«(IO

ГВЪ с

1О н

0(3

Ю с

1О

«-1 (О

О с

Ю н

C) с

1О

«-1

Ю с

Г м м с

Г» м м

О1 с

1О м

1О с

IO м

« с (l

Г» ь

0Ъ

«.(«

tA ((Ъ (Ч

° 3« с м

СЧ

«« с

1 ВЪ л

«-(Г Ъ с

«0«

В 3 Х 1

Ххаб

0(V g ((( (эР оо

I б Ф

1 (ai% ! ф Ц ! а)333

}.658

I I 1. 1

Э 0Ф 1 о! (:о аовхх

un(. х

N(gх

0(К ОК

gx5 о>

1О

Ю с о

Ill сГ с о

° (В

« о х б

% 1

I ЭЪ

3 !

I !

1 !

1 (I

I ( (I

1 !

ИЫ

О 0( (I

1 (1О (Р

Й о ж

) ((I б I

1, о о

Ф)

2 а б 1

& 1

Х 1

t ц ((Ъ 1

I !

1 1

I (»

IO ) 1

Г!

) О) И) «4 «-(с с

Ф> +В!

«-(«Ф с «

Г»

1 о

IA 1 (с

«Ъ «4 1

1 о

00 I м с и

I о

Ю с

1О

I ь

СЧ с

I о (Ч с

1 б

l042615 t д I (! ю(0(1

1 (1 Ф ) с(Г»

I о!

Ф м I с I н!

I о |

1О

° ((с

«-(1

1А (1

I о (, «(В 1 с

Г !

«.(с

1 а Ж а) н

« ° В с 13 0(0(е (е с с

1О Г» (1

1 !

«-(! ! !

I о!

I !

I ( о 1

Ю с(В

1 Ю

„,1 (t

Ch («-1 |

1 о (I 1

«ФВ

I ! !

1 1

3 .!

С) ° с

g)I Ц

e I I й! I

I! 3 ,1 g

И 3

I б б

t б б

I, ж ж ж

Н Н Н4

Ф Ф ° а

4> б %) ж а. н н

В, е

° С) еС), 33 Ф н

Ф Ф

+> ч9

an сч чз с с с

Ю Сс

\9 Н4 с . с

433 . 3»

С.

СЧ

Ю с, н

° Ф с

I о (Ч

434 с н

4О

М с н о

Cl, М с н о

С4 о

4О

М с

)

1 с ! р х

1 0

I Q

1 34

1 !

° 3

1 I о о

00. lO

М Ю с с н о

° У

\ н о о

М о

D c) с

М ь D

ОО Ю

М с с

m н! 1

1 IO I

1 4 н бв

r. 1

O ж

4 н !

1,:

I3I I и

3 1

I I

4)Ъ

Ю с

43) н

ОЪ

1О с

%О н

an с

° 4 с

Сс н а с

)

СЧ с

6Ъ

Саа

4Р с

in а

D с

М а

СЧ с

М а н

° Ф а

1 с с а а а а

1 ©

I a3

3 ЗХЯ4

I 4aI.Q g 4a3

I eI4Q8

1 х

4 )о д со и

° aO Caa

Н 4 4

1 !

Р» о

° °

О4 х ц ео

М Р4

СЧ о

4 ):;

Ж 34

И о

443 ф с о

4 Р, нн

Рр 4

1 1

I (4)

I !

1 1 !

В в

Р,Х б) 44., д44 а3

ll4 (4

С Ъ н

° I

3 .о

4 н н

1 I

1 !

1 1

)

I !

3 !

I .!

Ж Ж н н н. с В о

4Э ЧЭ

an 4 чС с с с

4О 1 C с а

СЧ

4С) ° .4

СЧ

Н4

° 4 е а

aCl О с с а .an

Н 4 н

an м с с

Сс Сс а 00

Ol 442

1042615

Пример 7. (2R, 4Н)-1-fN - (3-Метил-1, 2, 3, Ф-тетрагидро-8-хинолинсульфоннл ) -,-аргннил) -4-метил-2-пиперидинкарбоновая кислота.

K раствору 3,00 r (2R, 4R)-1- (N

-нитро-N -(3-метил-8-хинолинсульфонил)-L-аргинил) -4-метил-2-пиперидин карбоновой кислоты н 40 мл этанола и 10 мл уксусной кислоты добавляют

0,2 r двуокиси платины, затем смесь встряхивают под давлением водорода

50 кгс/см при 80 С в течение 3 ч, после чего растнор фильтруют .для удаления катализатора и упаривают.

Остаточное вязкое масло встряхивают со смесью,30 мл хлороформа и

30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Хлороформный слой промывают 30 мл воды и упаривают. Образовавшиеся неочищенные кристаллы, перекристаллизовывают из этанола с получением 2,5 г (выход 90,3%) (2R> 4R)-1- )Н -(З-метил-1,2,3,4-тетрагйдро-8-хинолинсульфонил)-L-аргинил вЂ” 4-метил-2-пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл. 188-1910С.

HK-спектр (KBr): 3400, 1720, 1460, 1380 см 1.

HMP"ñïåêòð: 100 МГц в CDqOD, значение о: 6,5 (триплет, 1Н) 7,1 (дублет, 1Н), 7,4 (дублет, 1Н).

Вычислено,%: С 54,31; Н 7,13;

N 16,52.

Найдено,%: С 54,21; Н 6,98;

N 16,34.

Пример 8. (2, 4)-1- (Н -(3-Метил-1,2,3,4-тетрагидро-8-хинолинсульфонил)-L-аргинил)-4-метил-2-пи" перидннкарбоновая кислота.

К раствору 3,00 г 2,4 -1-(И -нитро- N - (3-метил-8-хинолинсульфонил-4-аргинил -4-метил-2-пиперидинкарбоновой кислоты в.40 мл этанола и

10 мл уксусной кислоты добавляют

0,3 г 5%-ного рутения на угле, затем смесь встряхивают под давлением водорода 50 кгс/см при 80ОC в течение 5 ч, после чего раствор фильтруют для удаления катализатора и упа. ривают.

Остаточное вязкое масло встряхивают со смесью 30 мл хлороформа и

30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Хлороформный слой промывают 30 мл воды и упаривают. Образовавшиеся неочищенные кристаллы перекристаллизонынают из этанола с получением 2,45 r (выход 88,6%) (28, 4R)-1- (N â€ (З-метил-1,2,3,4-тетрагидро-8-хинолинсульфонил)-ь-аргинил) -4-метил-2-пиперидинкарбоновой кислоты. т. пл. 188-191 С.

HK-спектр (KBr): 3400, 1620, 1460, 1380 см 1. ямр-спектр:. 100 МГц н CDNOD, значение ф: 6,5 (триплет, 1Н), 7,1 (дублет, 2Н), 7,4 (дублет, 1Н).

Вычислено,%: С 54,31, Н 7,13;

Я 16,52, Су,НЫМбО,Я

Найдено,%: С 54,13; Н 6 91 .

Б 16,59. . Противотромбозную активность

Н -арилсульфонил- þ6 -аргининамида сравнивают с активностью известного противотромбоэного агента вЂ” метилового эфира N -(п-толилсульфонил)-Ф -аргинина (1) путем определения продолжительности коагуляции фибриногена.

Измерение продолжительности коагуляции фибриногена выполняют сле35 дующим образом.

0,8 мл аликвотной части раствора фибриногена, приготовленного путем растнорения 150 мг бычьего фибрйногена (фракция 1 Cohn) фирмы Armour в 40 мл буферного соленого бората (рН=7,4), смешивают с 0,1 мл буферного соленого бората рН=7,4 (контрольный раствор) или раствором образца н таком же буфере и к этим растворам на ледяной бане добавляют раствор тромбина (5 ед./мл) фирмы

Mochida Pharmaceutical.

Сразу же после смешивания реакционную смесь переносят из ледяной бани в баню с температурой 25ОС.

З0 Продолжительность коагуляции определяют как отрезок времени с момента переноса в баню с температурой 25 С до появления нитей фибрина.

В случаях„ когда образцы препарата

35 не добавляют, продолжительность коа-, гуляции составляет 50-55 с.

Термин "концентрация, необходимая для удвоения продолжительности коагу ляции" обозначает концентрацию ак40 тинного ингредиента, необходимую для увеличения нормальной продолжительности коагуляции с 50-55 с до

100-110 секунд.

Концентрация, необходимая для удвоения продолжительHoсти коагуляции, составляет для известного противотромбозного агента вЂ” метилового эфира N â€ (и-толилсульфонил)- сб -aprut нина - 1100 )н м . Ингибиторы, представленные в таблице, обозначены

50 как R и Аг в формуле (1) и добавляемой части.

Прн внутривенном ведении в организм животного раствора, содержащего N -арилсульфонил-М -аргинннамид, %»

55 высокая противотромбозная активность в циркулирующей. крови сохраняется в течение 1-3 ч.

Найдено, что период полураспада противотромбозных соединений цир60 кулирующей крови составляет прибли,зительно 60 мин, физиологическое .состояние животных (крыс, кроликов, собак и шимпанзе), которым вводят исследуемые соединения, остается хорошим. Экспериментальное уменьше

1042615

ВНИИПИ Заказ 7158/60 Тираж 418 Подписное

««

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 ние фибриногена у животных, обусловленное влиянием тромбина, удовлетворительно снижается при одновременном вливаний соединений.

Значения острой токсичности (LD

Значения ЬЬуа для 1-fN -(1,2,3,42

-тетрагидро-8-хинолинсульфонил)-Ы вЂ” 1О

-аргинил) -4-метил-2-пиперидинкарбоновой. кислоты. 1- (N2-(3-метил-1,2,3,4

-тетрагидро-8-хинолинсульфонил -af,-аргинил)-4-метил-2-пиперидинкарбоновой кислоты, 1- (Я2-(3-этил-1,2,3,4- 5

-тетрагидро-8-хинолинсульфонил) вЂ” K--аргинил) -4-метил-2-пиперидинкарбоновой кислоты, 1- (N2 „(1,2,3,4-тетрагидро-8-хинолинсульфонил -К -ар- гинил вЂ” 4-этил-2-пиперидинкарбоновой кислоты и (2R, 4R)-1-N2 (3-метил20

-1,2,3,4 -тетрагидро-8-хинолинсульфбнил -< -аргинил-4-метил-2-пиперидинкарбоновой кислоты составляют соответственно 191, 264, 322, 132 и 210 мг/кг.

Значения LD50 для N -дансил-N áó2 тил-L-аргинин-амида и N2 дансил-N-метил-N-бутил-Ь-аргининамида сос- . тавляют соответственно 10 и 5 мг/кг..

Терапевтические агенты могут быть введены млекопитающим, в том числе человеку, в отдельности или в сочетании с фармацевтически приемпемыми носителями, содержание которых зависит от растворимости и химической 35 природы соединения, выбранного способа введения и обычной фармацевтической практики.

Например, соединения могут быть введены парентерально в виде сте.рильных растворов, содержащих другие растворенные вещества, например соль или глюкозу,, в концентрации, достаточной для создания изотонического раствора. Соединения могут быть введены орально в виде таблеток, капсул или гранул, содержащих подходящие носители, например крахмал, лактозу, белый сахар.

Соединения можно вводить под язык .$9 в виде таблеток или лепешек, в ко(торых каждый активный ингредиент .смешан с сахаром или кукурузным сиропом, вкусовыми агентами и красителями. Соединения могут быть введе- у ны орально в виде растворов, которые могут содержать красящие и вкусовые вещества. Дозировка терапевтических агентов устанавливается врачом и может меняться в зависимости от способа введения, от конкретного выбранного соединения, а также в зависимости от конкретного пациента, проходящего курс лечения.

При оральном введении требуется большее количество активного ингрвдиента для того же эффекта, который достигается при парентеральном введении меньшего количества.

Терапевтическая суточная доза10-50 мг/кг активного Ингредиента при парентеральном введении и

10-500 мг/кг при оральном введении.

Таблетки для орального введения готовят обычным способами.

Состав таблеток для орального введения, мг:

1- и2 вЂ (1,2,3,4-Тетрагидро-8-хинолинсульфонил) вЂ” Ж -аргинил) -4-метил-2-пиперидинкарбоновая кислота 250

Лактоза .140

Кукурузный крахмал 35

Тальк 20

Стеарат магния 5

Общий вес 450

Капсулы для орального введения, содержащие, мг:

1- (и2-(1,2,3,4-Тетрагидро-8-хинолинсульфонил) - К -аргинил) -4-метил-2-пиперидинкарбоновая кислота 250

Лактоза 250

Общий вес 500

Готовят путем тщательного йеремешивания порций ингредиентов и наполнения твердых желатиновых капсул смесью.

Стерильный раствор для вливаний готовят путем растворения ингредиентов в воде и последующей стерилизации.

Состав раствора, r:

1- И вЂ” (1, 2, 3-, 4-Тетг ра гидро- 8- х и н олинсульфонил) вЂ” с -аргинил) -4-метил- 2-пиперидинкарбоновая кислота 25

Дистиллирован ная вода 500

Таким образом, N -арилсульфонил2

-М -аргининамиды и их соли отличаются высокой специфической противотромбозной активностью у млекопитающих, а также отсутствием токсичности, поэтому эти соединения целесообразно использовать в качестве диагностических реагентов при определении .тромбина в крови и/или для лечения или предотвращения тромбозов.

Способ получения n @ -арил-сульфонил- @ -аргининамидов

Патент 1042615