Способ получения енаминов ряда 7-оксо-4-тиа-2,6- диазабицикло /3,2,0/ гепт-2-ена

Способ получения енаминов ряда 7-оксо-4-тиа-2,6- диазабицикло /3,2,0/ гепт-2-ена

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЕНАМИНОВ РЯДА 7-ОКСО-4-ТИА-2,6-ДИАЭАБИЦЙКл6

СВОЗ СОВЕТСНИХ

ООМЛ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЭОБРЕТЕНИЯ

К llATEHTY г

Кз 1 . АЗ 4 "5 о,) — o4

С0(В

:Б

СН3

ОН

eooR2

ЮСуда СтВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

fl0 ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИИ (21) 2920001/23-04 (22) 07,05 ° 80 (31) 7915929 (32) 08.05.79 (33) Великобритания (46) 15.09.83. Бюл. В 34 (72) Д он Ройстон Корфилд, Дерек

Джонсон, Клиффорд Гордон, Тэйлор (Великобритания) (71) Лилли Индастриз Лимитед (Вели кобритания) (53) 547.789,61,07(088.8) (56) 1. Патент CtlA 9 4079181, кл. 544-133, опублик. 1928 (прото тип) ° ,(54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЕНАМИНОВ .

РЯДА 7 ОКСО-4-THA-2 6-ДИАЗАБИЦИКЛО.. (3,2,0) ГЕПТ-2-EHA общей Формулы 1 i

N 3. р, СН г

СООВ2. Ra где Р бензил илй феноксиметил, - сложноэфирная защитная группа, такая как П -нит робензил, дифенилметил-или

2, 2, 2-трихлорэтил, 0 и к4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуит пиперй.диновое или морфолиновое кольцо, пре вращением соединения общей форму;лы (Ii)

„„5U„„A

g(Q) С 07 D 513 04 С 07 Р 501

1где R< p g1 имеют вышеуказанные зна« чения, в слома ный эфир енола и после- луищим его взаимодействием с амином

Формулы (1! И где Rq и R4 имеит вышеуказанные значении, при охлаждении в среде инертного органического растворителя, о т л и ч а и шийся тем, что, с цельи повышения выхода целевого поо,дукта, соединение общей Формулы (11) подвергают взаимодействию с соединением Формулы 1Ч 6 а

Ч=

Bg = где g< и КЬ оба представляют собой этоксигруппу, Феноксигруппу или феннл, или один из " H ь ставляет собой Фенил, а другой — Феноксигруппу или к5 - хлор и ЯЬ этоксигруппа, Феноксигруппа или фенил, в среде инертного, органического паст. ворителя в присутствии органическо- го основания при комнатной температу. ре и полученный сложны эфир енола общей формулы (Ч),.де Rq R» Й5 и Яь ° имеют выщеуказанные значения, подвергаит взаимодействии с амином.

1042619

Ri рМ / соав, . 40 где Rq u Rq имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с реакционноспособным производным сульфоновой кислоты, как метансульфо. нилхлоридом, при охлаждении в среде инертного органического растворителя в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, образуицееся. соответствующее сульфонилпроизводное по оксигруппе соединения общей формулы П подвергают взаимодействию с амином формулы вз

Nr 3

60 где Ry и R4 имеют вышеуказанные значения, при охлаждении в среде инертного органического растворителя (1 .

Недостатком этого способа является то, что процесс протекает с образова-.

Изобретение относится к способу получения енаминов ряда 7-оксо-4-тиа-2,6-днаэабицикло (3,2,0) гепт-2-ена общей Формулы а 8 ,М „ где Ri - бензил или феноксиметил;

Ry - сложноэфирная защитная группа, такая как п-нитро1 бензил, дифенилметил или 15

2,2,2-трихлорэтил, В и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны. образуют пиперидиновое или морфолиновое коль- 29 цо, которые являются полупродуктами в синтезе 3-оксицефалоспоринов, которые сами обладают биологически активными свойствами, атак-i75 же используются в синтезе других антибиотиков цефалоспоринового ряда. . Известен способ получения евами« нов ряда 7-оксо-4-тиа-2,6 диазабицик- >О ло (3,2,0) гепт-2-ена обцей формулы эаключаюцийся в том, что соединение обцей формулы нием на первой стадии побочного сульфинированного продукта формулы где Р1 и R g имеют вышеуказанные значения, с выходом примерно 10%, что соответственно снижает выход целевого продукта.

Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта, Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения енаминов ряда 7-оксо-4-тиа-2,6-диазабицикло(3,2,0) гепт-2-ена общей формулы (Ц, который заключается в том, ;что соединение формулы (П) подвергают взаимодействию с соединением

Формулы о

51 в где R и R6 оба представляют собой этоксигруппу, феноксигруппу или

Фенил, или один из К и R6 представляет собой Фенил, а другой - ФеноксиГРУппУг или Й5 — хлоР и 86 - этоксигруппа, феноксигруппа или фенил, в среде инертного органического растворителя в присутствии органического основания при комнатной температуре и образующееся соединение общей фор мулы Из О Rs ,О р г соов, ь где R, Rg, Й и R6 имеют вышеуказан-. ные значения, подвергают взаимодействию с амином формулы (П1) при охлаждении в среде инертного органического растворителя.

В качестве соединения формулы 1Ч предпочтительно используют дифенилфос форилхлорид.

Соединения Формулы Ч, получаемые в качестве промежуточного продук- та, являются новыми.

В связи с тем, что реакционные условия, температура и растворитель для каждой иэ стадий практически не отличаются, весь процесс может быть осуществлен в одном сосуде, 1042619

Пример 1, и -Нитробензил-7.-фенилацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксилат.

В перемешиваемую суспензию И -нитробензил К - j3-бензил-7-оксо-4-тиа-2,б-диазабицикло(3,2,0) гепт-2-ен-6-ил) -К-(1-оксиэтилиден)ацетата (9,06 r) в тетрагидрофуране (120 мл) в атмосфере азота при 20 С добавляют триэтиламин (3,21 мл) и дифенилфосфорилхлорид (4,77 мл). Реакционную -10 смесь перемешивают в течение 2 ч, а затем .охлаждают до 0 С. Затем добав-, 0 ляют морфолин (4,01 мл) и смесь перемешивают в течение 2 ч при 0-5 С. Да0 лее, смесь охлаждают до -30 — 35 С 15 и в нее добавляют.пиридин (1,62 мл), а затем покапельно в течение 10 минбром (1,00 мл) .

Реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин при температуре от 20

-30 до -35 C а затем добавляют 5%ный раствор соляной кислоты (144 мл), метанол (120 мл} и тетрагидрофуран (20 мл), Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 25

3 ч и выдерживают в течение ночи при

0 С. Продукт отделяют фильтрацией, о промывают метанолом (30 мл), водой (30 мл) и метанолом (30 мл) и затем сушат г.Од вакуумом при 40 С в течение30

О

5 ч.

Общий выход соединения составляет

8,05 г (86%) . Пример 2, и -Нитробензил

7-феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4- Ç5

-карбоксилат.

В перемешиваемый раствор П -нитро. бенэил of — (3-феноксиметил-7-оксо-4-тиа-2,6-диазабицикло (3,2,0) гепт-2-ен-б-ил) - - (1 -оксиэтилиден)ацетата .40 (9,38 г) в тетрагидрофуране (120 мл) в атмосфере азота при 20 С добавляют триэтиламин (3,21 мл), а затем дифе,Нилфосфорил хлорид (4,77 мл). Далее, реакционную смесь перемешивают в те- 45 .чение 2 чи охлаждают. до 0 С. ДобавО ляют морфолин (4,01 мл} и смесь еще перемешивают в течение 2 ч при 0-5ОС.

Затем реакционную смесь охлаждают до

-30 — -35aC, добавляют пиридин (1,62 мл) и затем покапельно-бром (1,00 мл)в течение 10 мин, Реакционную смесь перемешивают при температуре от -30 до -35 С в течение 20 мин и в нее добавляют 5%-ный раствор соляной кислоты (144 мл), далее смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, Затем реакционную смесь выдерживают в течение ночи при

О С. Реакционную смесь экстрагируют о дихлорметаном и органические экстрак- 60 ты проьывают водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия, сушат при помощи сульфата магния и выпаривают до сухости. Полученный таким образом продукт растворяют в дихлорметане и. добавляют- уксусную кислоту, дихлор- . метан удаляют при пониженном давлении .и при перемешивании для завершения ,кристаллизации добавляют простой эфир. Продукт выделяют фильтрацией, промывают простым эфиром, затем су .шат под вакуумом при 40 С в течение

5 ч. Выход П -нитробензил 7-фенокси ацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксилата сульфата уксусной кислоты составляет 9,16 г (84%), Пример 3. Диэтил 1- (3-бен-.i зил-7-оксо-4-тиа-2,б-диазабицикло(3, 2,0} гепт-2-ен-6-ил) -1-{n -нитробензилоксикарбонил)-проп-1-ен-2-ил фосфата.

В раствор П -нитробензил of †{3бензил--оксо-4- тиа-З,б-диазабицикло (3, 2,0) гепт-2-ен-6-ил| - - (1-оксиэтиледен) ацетата (4,53 г), содержа щего 4-диметиламинопириднн (0,1 r) в этилацетате (50 мл) в атмосфере азота при 20 С добавляют триэтиламин (1,53), а затем покапельно-диэтилфос форил хлорид (1,59 мл). Реакционную смесь перемешивают при 20 С в течение

3 ч. Добавляют воду (40 мл) и органический,слой отделяют, промывают водой {20 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл), сушат при помощи сульфата магния и обрабатывают углеродом, фильтруют и выпаривают, в результате чего получают указанное соединение в виде желтого вязкого масла с практически количественным выходом, ТСХ (силикагель) Rf 0,17 (дихлорметан/этил ацетата 15:2). Про. дуктом является смесь геометрических изомеров {расч, 2:1) относительно двойной связи фосфата енола, ЯМР

0 CD CO 1, 1-1,60 (nl,бН), 1,98+

+2,60 (, 3,3Н), 3,73-4,65 { )и,6Н), 5,22-5,42 (е, 2Н ), 5,88-6,28 (m p

2Н ) и 7,25-7,80 и 8,18-8,58 (М,9Н

Пример 4. Дифенил 1- (3-бензил-7-оксо-4-тиа-2,6-диазабицикло(3, 2,0) гепт 2-ен-б-ил) -1-(П -ннтробензилоксикарбонил) -- проп-1-ен-2-ил фосфат.

В суспенэию И -нитробенэил ь - f3- . - бензил-7-оксо-4-тиа-2,б-диазабицик ло (3,2, О) гепт-2-ен-б-ил) - - (1-.окси-.. этилиден) -ацетата (4,53 г) в.тетра гндрофуране (60 мл} в атмосфере азота при 20оС добавляют триэтиламии (1,53 мл), а затем покапельно дифенилфосфорил хлорид (2,28 мл). Реакционную смесь перемешивают при 20ОC в течение 2 ч. Затем добавляют воду .(50 мл) и смесь экстрагируют дихлорметаном (60 мл) . Органический слой отделяют, промывают водой (30 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (30 мл), сушат при помощи сульфата магния, фильтруют и выпаривают, в результате чего получают указанное соединение в виде желтой вязкой масля:.нистой жидкости с практически количественным выходом, ТСХ .{силикагель), 1042619 е

Пример б. и -Нитробензил с6— (З-бензил-7-оксо-4-тиа-2,6-лиазабицикло (3, 2, 0) гепт-2-ен-б-ил) -М- (1-морфолиноэтилиден) ацетат ° 45

В раствор диэтил 1- !3-бензил-7-оксо-4-тиа-2 б-диазабицикло(3,2,0) гепт-.2-ен-б-ил)-1-(n -нитробензилоксикарбонил) -проп-1-ен-2-ил Фосфата (5,90 г) в дихлорметане (70 мл) при 0-5 С до-50 ,баэляют покапельно морфолин (1,83 мл) и реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 2 ч. Затем . добавляют воду (40 мл) и органический слой .отделяют, промывают водой: (30 мл) и насыщенным раствором хлори-55 да натрия (30 мл), сушат при помощи сульфата магния, фильтруют и выпаривают, в результате чего получают указанное соединение в виде желтой пены с почти количественным выходом. ТСХ (силикагель) Ry 0,60 (этилацетат) .

Продукт является смесью геометричес-. ких изомеров (расч ° 1:1,4) относительно двойной связи енамина, ЯМР8

CDC ) 1,72+2,40 (с,ЗН), 3,01-4,07

Ц 0,68 (дихлорметан/этилацетат 15;2j, Продуктом является смесь геометрических изомероэ (расч. 4:1) относительно двойной свяэи Фосфота енола. й!ЛР 8

CDC0g 1,93 (д,3 =2Н ) +2,58 (д,3

=2l!7.) (3H),. 3, 48- 3, 90 (м, 2Й), 5,05 (с. 2Н), 5,5,-6,0 (и, 2И) и 7,082 (м, 19Н), Пример 5. Дифенил 1- (3-феноксиметил-7-оксо-4-тиа-2 б-диазабиФ

10 цикло(3,2,0) гепт-2-ен-б-ил -1- -нитробензилоксикарбонил -проп-1-ен-2-ил фосфат..

В раствор VI --нитробензилМ- (3-феноксиметил-7-оксо-4-тиа-2,б-диазабицикло (3,2,0) гепт-2-ен-б-ил) -Ы вЂ” (1-окси- 15 этилиден)ацетата (9,38 г) в дихлррметане (100 мл) в атмосфере азота при

20 С добавляют триэтиламин, а затем—

О дифенилфосфорил хлорид (4,35 мл) . Реакционную смесь перемешивают при 70

20ОС в течение 2 ч. Добавляют. (50 мл) воду и органический слой отделяют, промывают водой (40 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (40 мл), сушат при помощи сульфата магния, филь-25 труют и выпаривают, в результате чего получают указанное соединение в виде желтой вязкой маслянистой жидкости с практически количественным выходом,TCX (силикагель), gy 0,60 (этилацетат) . Продуктом является смесь геометрических изомеров (расч. 3:1) относительно двойной связи фосфата енола, При помощи ТСХ можно разделить вышеупомянутые изомеры

Ry 0,52 и 0,45 (толуол/этилацетат, 1/1) йЛтР3 СDCPЗ 2,10/д, 3 =2Н7)+

+2.,63 (д, 3 =2!!7) (ЗН), 4,22 и 4,67 (ABq, 3 =14Н7., 2Н), 5,11 (c, 2Н ), 5,50-5,77 (м, 2Н) и 6,50-8,13 (м, 19Н) . (м, 1ОН), 5,22 (с, 2Н), 5,60-6,13 {и, 2Н), 7,28-7,77 и 8,10-8,40 (м, 9Н) .

Пример 7, l! -Йитробензил !!

- (З-бензил-7-оксо-4-тиа-2, б-диазабицикло (3,2,0) гепт-2-ен-6-ил1- - (1-,морФолиноэтилиден ацетат.

В раствор дифенил 1- (3-бензил-7-оксо-4-тиа-2,б-диазабицикло(3,2,0) гепт-2-ен-б-ил)-1-(h -нитробензилоксикарбонил) -проп-1-ен-2-ил фосфата (6,86 r) в ацетонитриле (50 мл) при

0-.5! С добавляют покапельно морфолин (1 83 мл) и реакционную смесь перемешивают. при этой температуре в течение

2 ч. Затем добавляют воду (50 мл) и смесь экстрагируют этил — ацетатом (40 мл) . Органический слой отделяют, промывают водой (30 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (30 мп), сушат при помощи сульфата магния, фильтруют и выпаривают, в результате чего получают указанное соединение в. виде желтой пены с почти количественны!л выходом, Полученный продукт является смесью геометрических изо леров (расч, 1:1,4) относительно двойной связи енамина и идентичен продукту, полученному,по примеру 6.

Пример . 8. и -Нитробензил -(ь

-(З-феноксиметил-7-оксо-4-тиа-2,6-диазабицикло (3, 2, 0) гепт-2-ен-б-ил1 -L—

- (1-морфолиноэтилиден) ацетат.

В раствор дифениЛ 1- (3-феноксиметил-7-оксо-4-тиа-2,б-диазабицикло (3,2,0) гепт-2-.ен-б-ил) -1-(и-нитробен зилоксикарбонил)-проп-1-ен-2-ил фосфата (7 02 г) в этилацетате (70 мл) при 0-5 С добавляют покапельно морфолин (1,83 1лл) и реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 2 ч. Затем добавляют воду (30 мл) и органический слой отделяют, промывают водой (30 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (30 мл), сушат при помощи сульфата натрия,фильтруют и выпаривают, в результате чего получают укаэанное соединение в виде желтой пены с почти количественным . выходом, TCX (силикагель) !!k 0.57 (этилацетат) . Продукт является смесью геометрических изомеров (расч. 1:

:1,4} относительно двойной связи енамина, ЛИРВ СОСРэ1,93 (c) +2,43 (c) (ЗН), 3,17-393 (м, 8Н), 4,90 (с, 2Н)

5,25 (c, 2Н), 5,68-6.13 (м, 2Н) и

6,87-7,7+8 1-8,4 (м, 9Н), П р и и е р 9, 1- (3-Феноксиметил-7-оксо-4-.тиа-2 б-диазабицикло(3

2,0) гепт-2-ен-б-ил) -1-(vl-нитробензилоксикарбонил) -проп-1-ен-2-ил дифенилфосфинат.

В перемешиваемый раствор П -нитробензил g †(3-феноксиметил-7-оксо-4-тиа-2,б-диазабицикло(3,2,0) гепт-2-ен-б-ил) -Ж- (1-оксиэтилиден) ацетата (4,69 r) в тетрагидрофуране (60 мл) в атмосфере азота при 0-5 С добавляют триэтиламин (1,6 мл), а затем пока7 1:0 4 26 1 9 8 пельно — дифенилфосфинил хлорид в тЕ:-. .чение 5 мин ° После перемешивания в,, : течение 3 ч при 20 С тетрагицрофурай выпаривают и остаток растворяют в дихлорметане. Полученный в результате раствор промывают 1%-ным растворог = :.;. соляной кислоты, а затем водой, су» шат при помощи сульфата магния и вы паривают, в результате чего получайт. укаэанное соединение в виде серо-жел-". той рыхлой пены с практически колк-,"",.10

) чественным выходом, ТСХ (силикагель К f 0,54 fýòèëàöåòàò) . Л 1Рб COGCs 2г5 (c 3H), 3,63 и 4,40 (АВс, 2Н, Э

=14 HK), 5,13 (c, 2Н), 5,68 (д, 1Н,"

7 =4HZ), 5,85 д, 1Н, 3 =4HZ) и 65 15

8 03 (и, 2Н), Пример 10. Фенил 1- (3-фенок- симетил-7-оксо-4-тиа-2,6-диазабицик.-: ло (3,2,0) гепт-2-ен-6-ил)-1-(п-нитрО-.- бензилоксикарбонил) -проп-1-ен-2-ил: ::.- -2О фенилфосфонат.

В перемешиваемый раствор и -нитро-,:" бензил, - 3-Феноксиметил-7-оксо-4-, -тиа-2,6-диазабицикло (3,2,0) гепт- 2-,.

-ен-. б-ил -Ы-(1-оксиэтилиден) ацетата, .25 (4,69 г) в тетрагидрофуране (60 мл)..в атмосфере азота при О С добавляют" : триэтиламин (1,6 мл), а затем — Се-. нилфосфонилоридат (2,91 г). После пе ремешивания в течение 3 ч при 20 С . тетрагидрофуран выпаривают и остатокрастворяют в дихлорзтане, Полученный в результате раствор промывают 1%-Ыйм раствором соляной кислоты, а затем;:;," . водой, сушат при помощи сульфата магния и выпаривают, в результате чего,.: 35 получают указанное соединение в виде,:, серо-желтой рыхлой пены с практически количественным выходом, ТСХ (силика гель) R f О, 6 4 (этилацетат), ЯИР В СП СВЭ, 2,60 (гл, ЗН), 3,70 = 4,67 (м, 2Й), .;-; "40

5,15 (c, 2Н), 5,57»5,87 (м, 2Н) и

6,6-8,17 (гл, 19H).

Пример 11. Дифенил 1- (З.-беи зил»7-оксо-4-тиа»2,б-диазабицикло(Э-г

2,0) гепт-2-ен-6-ил)-1- дифенилметок . 45 сикарбонил) -проп-1-ен-2-ил фосфат. ."-:

В переглешиваемый раствор бензгйд-"„. рил oL - (З-бензил-7-оксо-4-тиа-2,6- диазабицикло (3, 2, 0) гепт-2-ен- б-ил1 -:ф -. — (1-оксиэтилиден ацетата ((2,42 г) - в тетрагидроФуране (30 мл) в атмосфереазота при 20 С добавляют триэтиламйн: (0,74 мл),а затем дифенилфосфорил. хлорид (1,09 мл). После перемешива кк в течение 2 ч при 20 С реакционнуй1-"::.- смесь разбавляют дихлорметаном, rip6:-„ мывают соляным раствором, сушат йфЫ:. помощи сульфата магния и выпаривафф-; в результате чего получают указанйОе" соединение. в виде серо«желтой пенй:- -„ .q. практически количественным выходом :; 60

ТСХ силикагель Vg 0,58 этиладе тат) . ЯИР а СЭС0з 2, 57 (д, ÇH, Э расч. 1H), 2 64 и 3 63 (ЛВс), 2Н;".

J »16H2.), 5,43=5,9 (гл, 2Н), 6,77-:(;с, 1H } и 6,85-7,5 (м, 25H) .

Пример 12. Дифенил 1- Р-феноксиметил-7-оксо-4-тиа-2,б-диазабицикло (3, 2, 0) гепт-2-ен-6-ил) 1- (2, 2, 2 -трихлорэтоксикарбонил) -проп-1-ен-2-ил .Фосфат.

В перемешиваемый раствор 2,2,2«трихлорэтил (3-феноксиметил-7- оксо-4-тиа-2,б-диазабицикло(3,2,0) гепт-2-ен-6-ил) - -(1-оксиэтилиден) ацетата (2,33 г) в тетрагидрофуране (30 мл) в атмосфере азота при 20 С добавляют триэтиламин (0,74 мл), затем дифенилфсофорил хлорид (1,09 мл), После перемешивания в течение 1,75 ч при 20 С реакционную смесь разбавляа ют дихлорметаном, промывают соляным раствором, сушат при помощи сульфата магния и выпаривают, в результате чего получают указанное соединение в .виде серо-желтой пены с практически количественным выходом. ТСХ (силикагель) К g 0,63 (этилацетат). Продуктом является смесь геометрических изомеров расч, 3:1) относительно двойной

/ связи фосфата енола. ЯМРЗ СРС0,2,08 (д)+ 2,68 (д) (ЗН), 4,4- 5,0 (гл, 4H), 5,67-6,07 (м, 2Н) и 6,63-7,43 (м, 15H) °

Пример 13. ti -Нитробенэил

g- (З-феноксиметил-7-оксо-4-тиа-2,6- ..

-диазабицикло (3,2,0) гепт-2-ен-б-ил)-«-(1-морфолиноэтили-диен)ацетат.

В перемешиваемый раствор 1-(3-Фе- ноксиметил-7-оксо-4-тиа-2,б-диазаби» цикло (3, 2, О) гепт-2-ен-б-ил) -1- (и -нитробензилоксикарбонил) -проп-1-ен-2-ил дифенилфосфината (1,34 r) в тетрагидрофуране (20 мл) при О-5аС добавляют морфолин (0,38 мл) . После перемешивания в течение б ч при О-5ОС раствори- тель выпаривают и остаток растворяют в дихлорметане. Полученный в результате раствор промывают водой и затем насыщенным раствором хлорида натрия, сушат при помощи сульфата магния и выпаривают, в результате че го получают укаэанное соединение в виде серо-желтой пены с практически количественным. выходом. Продукт получают в виде смеси геометрических изомеров (расч.1г1,4) относительно двойной связи енамина и идентичен продукту, полученному по примеру 8. и р и и е р 14. II -нитробензил

g- (З-феноксиметил-7-оксо-4-тиа-2,6-диазабицикло(3,2,0) гепт-2-ен-б-ил)-г - (1-морфолиноэтилиден) ацетат.

В перемешиваемый раствор фенил 1- (3-фе соксиметил-7-оксо-4-тиа-2,6-диазабицикло(3,2,0) гепт-2-ен-б-ил) -1-(Il-нитробензилоксикарбонил)-проп-1-ен-2-ил Фенилфосфоната (1,37 г) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0-5 С добавляют морфолин. (0,383 мл), После неремешивания в течение 3 ч при О-5ОС растворитель- выпаривают и остаток растворяют в дихлорметане..Полученный э результате раствор промывают водой

1042619 и затем насыщенным раствором хлорида натрия,. сушат при помощи сульфата магния и выпаривают, в результате че-. го получают укаэанное соединение в виде серо.-желтой пены с практически количественным выходом. Полученный продукт является смесью геометрических изомеров (расч.1:1,4) относитель» но двойной связи енамина и идентичным продукту, полученному по примеру 8.

Пример 15, ll -Нитробензил »О

0(- (З-бензил-7-оксо-4-тиа-2,б-диазабицикло (3, 2, 0) -.гепт-2-ен-бил) -a - (1-пиперидиноэтилиден)ацетат.

В перемешинаеглый растнор Д -нитробензил 0(-(3-бензил-7-оксо-4-тиа- 15

«2, 6-диаэ абицикло (3, 2, 0) гент-2-ен-б-ил) - - (1-оксиэтилиден) ацетата (3,02 r) в тетрагидрофуране (40 мл в атмосфере азота:при 200С добавляют триэтиламин (0,98 мл), а затем дифе нилфосфорил хлорид (1,45 мл). После перемешинания в течение 2 ч реакционную смесь охлаждают до О С и добавляют пиперидин (0,76 мл). После перемешивания в течение 3 ч при 0-5 С тетрагидрофуран выпаривают и остаток растворяют в дихлорметане. Полученный в результате раствор промывают водой, а затем насыщенным раЬтвором хлорида натрия, сушат при помощи 30 сульфата магния и выпаривают, в результате чего получают указанное сое динение в виде серо-желтой пены с практически количественным выходом, TCX (силикагель) Кд 0,48 (дихлорметанг

/этилацетат 15:2). Продукт является смесью геометрических изомеров относительно двойной связи фосфата енола.

HMP3CDCNy1,1З-1,77 (м, 6Н), 1,67 (с)=

2,33 (с) (ЗН), 2,94-3,4 (и, 4Н), 3,83 (с, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 5,55-5,9340 (м. 2Н), 7,25 (с, .5Н) и 7,48 и 8,23 (ABqi 4Н 3 =9НХ)..

Пример 16, 2,2,2-Трихлорэтил g — $3-феноксиглетил-7-оксо-4-тиа-2, б-диазабицикло (3, 2,0) гепт-2-ен-б- 45

-ил) - tr - (1-морфолиноэтилиден) ацетат, В перемешиваемый раствор 2,2,2-трихлорэтил g -(3-фенокси-метил-7-окао-4-тиа-2,6-диазабицикло(3,2,0) гепт-2-ен-б-ил)-ot- (1-оксиэтилнден) ацетата (2,33 г) в тетрагидрофуране (30 мл). в атмосфере азота при 20»С добавляют триэтиламин (0,74 мл}, а затем. дифенилфосфорил хлорид (1,09мл), После переглешивания в течение 2 ч реакционную смесь охлаждают до О С и добавляют морфолин (0,92 мл). После перемешивания в течение 2 ч при температуре 0-50С тетрагидрофуран выпаривают и остаток растворяют в дихлорметане. Полученный в результате раст-60

:вор прогывают водой и затем насыщенным раствором хлорида натрия, сушат сульфатом магния и выпаривают, в результате чего получают указанное соединение в виде серо-желтой пены с практически количественным выходом.

ТСХ (силикагель) Й 0,20 (дихлорме-» тан/этилацетат 15:2). Продукт состо- ит нэ смеси геометрических изомерон (расч.1,5:1) относительно двойной связи фосфата енола, HMP6CDc0q1,83 (с)л

+2,37 (c) (ЗН), 3,0-3,9 (м, 8Н) .

4148 и 4,92 (АВ4, 2Н, » =13НЕ), 4, 93 (с, 2Н), 5, 75-6, 10 (гл, 2Н) и

6,8-7,5 (и, 5Í)l .

Пример 17. h -Нитробензил - (- (З-феноксиметил-7-оксо-4-тиа-2,б-диазабицикло(3,2,0) гепт-2-ен-б-ил| -4-(1-глорфолиноэтилнден)ацетат.

В перемешиваемый растнор fl. †íèòðoбензил g -(З-феноксиметил-7-оксо-.4-тиа-2,б-диазабицикло (3,2,0) гепт-2-ен-6-ил) -gf- (1-оксиэтилиден) ацетата (4,69 г) в тетрагидрофуране (60 мл) в атмосфере азота при О-5ОC добавляют тризтиламин (1,6 мл), а затем покапельно добавляют в течение 5 мин этил дихлорфосфат (Ъ,36 мл) . После перемешинания в течение 3 ч при

20 »С реакционную смесь охлаждают до

О С и покапельно в нее добавляют н течение 10 мин морфолнн (4,0 мл), при этом реакционную температуру поддержинают в области О-5 С. После пе ремешинания при этой температуре в течение 3 ч тетрагидрофуран выпарива::ют и остаток растворяют в дихлормета";не. Полученный в результате раствор проглывают водой, а затем насыщенным

:раствором хлорида натрия, сушат при помощи сульфата магния и выпаривают, в результате чего получают указанное соединение в виде серо-желтой пены с практически количественным выходом, Полученный продукт является смесью геометрических изоглеров (расч. 1:1,4) относительно двойной связи енамина и . идентичен продукту, полученному по примеру 8, Пример 18. ll -Нитробензил -л(- (3-Фенокснметил-7-оксо-4-тиа-2 б-диазабицикло (3, 2, 0) гепт«2-ен-б-илЗ -ц - (1-морфолиноэтилиден) ацетат.

В переглешиваемый раствор и -нитробензил у -(3-Феноксиметил-7-оксо-4-тиа-2,6-диазабицикло(3,2,0) гепт-2-ен-6-ил -ц-(1 -оксиэтилиден)ацетата (4,69 r) н тетрагидрофуране (60 мл) н

1атмосфере азота при О-5 С добавляют триэтиламин (1,6 мл), а затем покапельно добавляют фенилфосфоновый дихлорид (1,63.мл) в течение 5 мин, После перемешивания в течение. 3 ч при

20 С реакционную смесь охлаждают до

О .О С,и покапельно в течение 10 Мин о добавляют морфолин (4,0 мл), при этом реакционную температуру поддерживают ,на уровне 0-5 С. После перемешивания о в течение 3 ч при этой температуре тетрагидрофуран выпаривают и остаток растворяют в дихлорметане. Полученный в результате раствор промывают водой, 1042619

Составитель 3.Латыпова

Редактор,С.Тимохина Техред A.À÷.

Корректор О.Тигор

Заказ 7158/60 . Тираж 418 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д,4/5

»««ФВ» » «»«

Филиал ППП."Патент", r,Óæãîðîä, ул.Проектная, 4 а затем насыщенным раствором хлорида .натрия, сушат при помощи сульфата магния и выпаривают, в результате че«

ro получают указанное соединение в виде серо-желтой пены с количественным выходом, Полученный продукт явля- 5 ется смесью геометрических изомеров (расч. 1:1,4) относительно двойной связи енамина и идентичен продукту, полученному по примеру 8.

Пример 19., и -Нитробензил -

-(З-феноксиметил-7-оксо-4-тиа-2,6-диазабицикло (3;2,0) гепт-2-ен-6 -ил) -a-(1-морфолнноэтилиден)ацетат.

В перемешиваемый раствор П вЂ .нит- 15 робензилЫ- (3-феноксиметил-7-оксо-4-тиа-2,6-диазабицикло (3,2,0) гепт-2- -ен-6-ил) -aL-(1-оксиэтилиден)ацетата

4,69 г) в тетрагидрофуране (60 мл, в атмосфере азота при 0-.5 С добавляют триэтиламнн 1,6 мп,a затем покапель .но - фенил дихлорфосфат (1,72 мл) в течение 5 мин, После перемешивания,в течение 3 ч при 20 С реакционную смесь охлаждают до О C и покапельно в течение 10 мин добавляют морфолии (4,0 мл), при этом реакционную температуру поддерживают на уровне, 0-5 С.

После перемешивания в течение 3 ч при этой температуре тетрагидрофураи выпаривают и остаток растворяют в дй- хлорметане. Полученный в результате раствор промывают водой и затем насыщенным раствором хлорида натрия, сушат при помощи сульфата магния s выпаривают, в результате чего получают указанное соединение в виде желтой пены с практически количественным выходом. Полученный продукт является смесью геометрических иэомеров (расч. 1:1,4) относительно двойной .связи енамина и идентичен продукту, полученному,по примеру 8 °