11-нитро-4-тиа-1,7,9-триазатрицикло[7,3,17,11]тетрадекан- 2,6-дион, проявляющий антибактериальную активность

11-нитро-4-тиа-1,7,9-триазатрицикло[7,3,17,11]тетрадекан- 2,6-дион, проявляющий антибактериальную активность

Реферат

 

(19)SU(11)1045592(13)A1(51)  МПК ⁶    _{C07D513/18, A61K31/505}(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯк авторскому свидетельствуСтатус: по данным на 27.12.2012 - прекратил действиеПошлина:

(54) 11-НИТРО-4-ТИА-1,7,9-ТРИАЗАТРИЦИКЛО[7,3,1^7,11]ТЕТРАДЕКАН- 2,6-ДИОН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИБАКТЕРИАЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ

Предлагается новое биологически активное химическое соединение, конкретно 11-нитро-4-тиа-1,7,9-триазатрицикло[7,3, 1,1^7,11]тетрадекан-2,6-дион, представляющий собой новую гетероцик- лическую систему, и проявляющий антибактериальную активность. Указанные свойства позволяют предполагать возможность применения его в медицине. Известен также 14-нитро-5-тио-1,9,11-триазатрицикло[7,3,3,1^11,14]гексадекан-2,8- дион, обладающий противоопухолевой активностью. Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм. Указанные свойства определяются новой химической структурой 11-нитро-4-тиа-1,7,9-триазатрицикло[7,3,1,1^7,11]тетрадекан- 2,6-дионом формулы I Указанное соединение формулы (I) получают по следующей схеме: а именно 7-нитро-1,3,5-триазаадамантан подвергают взаимодействию с хлорангидридом бромуксусной кислоты, образующийся 3,7-бис-(бромацетил)-5-нитро-1,3,7- триазабицикло[3,3,1] нонан циклизуют в присутствии сероводорода в щелочной среде. П р и м е р 1. Получение 3,7-бис-(бромацетил)-5-нитро-1,3,7-триазабицикло[3,3,1]нонана (II). К раствору 1,04 г (0,01 моль) 7-нитро-1,3,5-триазаадамантана в смеси 150 мл диоксана и 30 мл воды прибавляют по каплям 3,9 г (0,025 моль) хлорангидрида бромуксусной кислоты. После прибавления половины хлорангидрида раствор нейтрализуют триэтиламином (1,3 г), затем добавляют вторую половину хлорангидрида, снова нейтрализуют триэтиламином (1,3 г) и упаривают досуха. К остатку прибавляют 100 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный раствор сушат над сернокислым магнием и упаривают. Остаток кристаллизуют абсолютным эфиром, выход 3,4 г (82%), т.пл. 164-168^оС (с разложением из этилацетата), R_f 0,55 (силуфол, гексан-ацетон, 1:1). Найдено, C 28,70; H 3,50; Br 38,50; N 13,60 C₁₀H₁₄Br₂N₄O₄ Вычислено, C 28,99; H 3,40; Br 38,60; N 13,53. ИК-спектр, , см^-1: 1670 (C=0 амид), 1560 (NO₂₎. Масс-спектр: 366, 363, 370 (М-NO₂). П р и м е р 2. Получение 11-нитро-4-тиа-1,7,9-триазатрицикло[7,3,1,1^7,11]тетрадекан- 2,6-диона (I). К раствору 4,14 г (0,01 моль) 3,7-бис-(бромацетил)-5-нитро-1,3,7-триазабицикло[3,3,1]нонана и 2 г едкого натра в 2 л метанола при комнатной температуре и перемешивании в атмосфере азота в течение 1 ч пропускают умеренный ток сероводорода. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, затем метанолом, выход 2,3 г (80%), т.пл. 262-264^оС (с разложением, из ДМФА-воды, 1:1), R_f 0,35 (окись алюминия по Брокману II, пропанол-вода, 7:3). Найдено, C 41,34; H 5,08; N 20,01; S 11,41. C₁₀H₁₄N4O₄S Вычислено, C 41,95; H 4,93; N 19,57; S 11,20 ИК-спектр см^-1: 670 (С-S-), 1560 (NO₂), 1660 (C=0, амид), Масс-спектр: 286, 240, 239, 226, 210 (с отношением интенсивностей 3,5:1: 1,5: 2:1,6). Острая токсичность и химиотерапевтическая активность 11-нитро-4-тиа-1,7,9-триазатрицикло[7,3,1,1^7,11] тетрадекан-2,6-дио- на изучены в экспериментах на 150 беспородных белых мышах обоего пола массой 18-20 г. Токсичность соединения определена при его однократном введении внутрь (растворяли в 0,5%-ном растворе карбоксиметилцеллюлозы). Соединение малотоксично в дозе 3000 мг/кг оно не вызывает видимого токсического эффекта, а в более высоких дозах его не испытывали. Терапевтическая эффективность соединения изучена при экспериментальной стафилоккоковой и дизентерийной инфекции белых мышей. Генерализованная стафилококковая инфекция вызвана путем внутрибрюшинного введения одной смертельной дозы вирулентного штамма золотистого стафилококка. Противостафилококковое действие изучено при заражении тремя штаммами: 91, 180, 4-0. Модель дизентерийной токсикосептицемии мышей воспроизведена внутрибрюшинным введением одной смертельной дозы дизентерийной палочки Флекснера (штамм 6858). Соединение I вводили внутрь (разведение на карбоксиметилцеллюлозе) в дозе 1500 мг/кг (1/2 от максимально переносимой) однократно, одновременно с заражением. Животные находились под наблюдением 10 дней. Оценка активности проведена по суммарной продолжительности жизни мышей на протяжении всего срока наблюдения, выраженной в мышеднях и в процентах по отношению к максимально возможной продолжительности жизни в данной группе животных. Достоверность различий в продолжительности жизни животных по сравнению с контрольными установлена по альтернативной форме учета реакции с вычислением критерия Х². В аналогичных условиях в виде порошка серии N 134079 испытан широко применяемый в лечебной практике норсульфазол. При заражении мышей стафилококком (штамм 91) соединение I хотя уступает по активности норсульфазолу, но оказывает лечебное действие, давая увеличение суммарной продолжительности жизни животных до 31% (см. таблицу). Соединение активнее при инфекции, вызванной другими штаммами стафилококка (штаммы 180, 4-0). При лечении инфекции, вызванной этими штаммами соединение, как и норсульфазол, удлиняет суммарную продолжительность жизни животных до 40% При лечении дизентерийной инфекции также наблюдается удлинение суммарной продолжительности жизни мышей по сравнению с таковой в контрольной группе нелеченых животных (Р < 0,001) и в группе животных, леченных норсульфазолом (Р < 0,01). Таким образом, выявлено, что 11-нитро-4-тиа-1,7,9-триазатрицикло[7,3,1,1^7,11] тетра- декан-2,6-дион малотоксичен и обладает антибактериальной активностью при экспериментальной стафилококковой и дизентерийной инфекции белых мышей и может служить основой при поиске новых антибактериальных средств для лечения инфекционных заболеваний.

Формула изобретения

11-Нитро-4-тиа-1,7,9-триазатрицикло [7,3,1,1^7,11] тетрадекан-2,6-дион формулы проявляющий антибактериальную активность.

РИСУНКИ

Рисунок 1