Способ получения серусодержащих производных изохинолина

Способ получения серусодержащих производных изохинолина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

1.СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЕРОСОДЙРЖАЩИХП РОИ ГОДНЫХ ИЗОХИНОЛИНА общей формулы (I) -((ЗН-)-((Н2)йR - водород, метил или этил; тип- 0,1 или 2, причем m+n 1; R - водород, ОКСИ-, карбокси R - водород, ОКСИ-, карбокси-. диметиламино-, диэтиламино-, ац| сигруппа, ЭТОКСИ-, бутоксиили метилбутоксикарбонил, карбамоил или карбазоил; пунктирная линия ;означает дополнительную углерод-углеродную связь или атомы водорода в по ,ложенИИ 3-й 4 кольца, отличающ и и с я-тем, что, соль изотиурония общей формулы (II) ме к- Н-$/ 4 где R, R и пунктирная линия имеют указанные значения; СО Me - металл, непосредственно в реакционной смеси сх со подвергают взаимодействию с галогенидом общей формулы (IV) R-Hal, где R имеет указанные значения Hal-хлор. 2. Способ по п. 1, о т л и-ч а ющ и и с я тем, что гидролиз соли ;изотиуронйя осуществляют в смеси ,воды со смешивающимся с ней органическим растворителем в присутствии щелочного металла.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

З2- СН-8-С//

ЪН2

1 !

R1 2

Ме+

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ. КОМИТЕТ СССР

IlO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТй4 (21) 3282447/23-04 (62) 2942303/23-04 (22) 15.05.81 (23) 01.07.80 (31) CI-1944 (32) 02.07.79 (33) BHP (46) 07.10.83. Бюл. Р 37 (72) Кальман Такач, Мария Х.Пап, Габор Ковач, Илона К. Айзерт Антал

Шиман, Петер Литерати Надь, Мариан

E ° HÓøÊàø, Дьюла Шебештиен, Иштван Штщлер и Золтан Шюмегхи (BHP) (71) Хиноин Дьедьсер еш Ведьесетй

Термекек Дьяра PT(BHP) (53) 547.833 .07(088.8) (56) 1. Патент США 9 3963725, кл. С 07 D 217/16, опублик. 1976.

2. Вейганд-Хильгетаг.Методы экспе римента в органическс и химии. М., Химия, 1968, с. 581. (54) (57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЕРОСОДЕРЖАЩИХ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОХИНОЛИНА общей формулы (I) (2 щ g=y5 где R" — водород, метокси- или этоксигруппа;

R — водород или цианогруппа;

R — аллил или

Л4

-(Н-),— (бй2 )л >

У

R+ — водород, метил или этил;

tn ип — 0,1 или 2, причем m+n ) 1;

R> — водород, окси-, карбокси-, диметиламино-, диэтиламино-, ацетоксигруппа, этокси-, бутокси- или 3„„SU ÄÄ 1047389 A

3(51) С 07 D; С 07 0 217/16//

А 61 К 31/47 метилбутоксикарбонил, карбамоил или карбазоил; пунктирная линия ;означает дополнительную углерод-углеродную связь или атомы водорода в по,ложении 3 .и 4 кольца, о т л и ч а юшийся тем, что, соль иэотиурония общей формулы (II) где R R2 и пунктирная линия имеют укаэанные значения;

Х вЂ” бром, гидролиэуют в щелочной среде и полученный тиолат общей формулы (III) где R ", R2 и пунктирная линия имеют указанные значения;

Ме — металл, непосредственно в реакционной смеси подвергают взаимодействию с галогенидом общей формулы (?Ч)

R -Ha1, 3

1 где R имеет указанные значения;

На1 -хлор. .2. Способ по п. 1, о т л и-ч а юшийся тем, что гидролиз соли

;изотиурония осуществляют в смеси ,воды со вмешивающимся с ней органическим растворителем в присутствии щелочного металла.

1047389

ЗН -QH-g-C 2

Х («) где R"

R

+ ие . (...)

1

Г

3j

- г

НО

Н0

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, конкретно к получению серосодержащих производных изохинолина общей Формулы к водород, метокси- или этоксигруппа; водород или цианогруппа; аллил или

24 - водород, метил или этил; .щ()

m и )я- О, 1 или 2, причем m+n 7<1;

R — водорОд, окси-, карбокси-, диметиламино-, диэвиламино-, ацеток,сигруппа, этокси-, бутокси- или 3-метилбутоксикарбонил,,карбамоил или карбазоил; пунктирная линия означает дополнительную углерод-углеродную связь или атомы водорода в положении 3 и 4 кольца.

Соединения формулы (I) обладают биологической активностью, способствуют образованию простагландина-Е> из арахидоновой кислоты и оказывают при введении в организм мочегонное, антиастматическое, противовоспалительное действие, а также снижают кровяное давление.

Известен способ получения производных 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Формулы

5 где R — фенил, замещенный С„-С -алкилтиогруппой, который заключается в том, что соответствующее производное 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, замещенное в положении б и/или 7 изохинолинового кольца низшей алкоксигруппой, подвергают взаимодействию с трибромидом бора в безводном хлористом метилене при -50-60 С (1).

Производные 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина обладают физиологичес- кой активностью.

Цель изобретения — получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается согласно способу,-основанному на реакциях щелочного гидролиза солей изотиурония (2 ) и взаимодействии алкилгалогенидов с меркаптидами 53 j, при помощи которого получают ценные соединения формулы (I) заключающемуся в том, что соль изотиурония общей Формулы где R" и R2 и пунктирная линия имеют укаэанные значения, Х вЂ” бром, гидролиэуют в щелочной среде и полученный тиолат общей формуюпы где R, R2 и пунктирная линия имеют t указанные значения;

Ме металл, непосредственно в реакционной смеси подвергают взаимодействию с галогенидом общей формулы

R -Hal, (ХЧ) где R имеет указанные значения;

Ha 1 — хлор.

Гидролиз соли иэотиурения предпочтиТельно осуществляют в смеси воды со смешивающимся с ней органическим растворителем в присутствии гидроокиси щелочного металла.

Реакцию обычно проводят в среде водных растворов спиртов.

Для ускорения гидролиэа целесообразно подогревать реакционную смеоь, например., кипятить ее в течение 12 ч. При этом образующиеся в результате реакции тиоляты общей Формулы (III) можно не выделять из реакциоонной смеси, а прямо добавлять к ней галогениды общей формулы (ТЧ). Для того чтобы реакция протекала полностью, реакционную смесь кипятят. Для . предупреждения окисления реакции целесообразно проводить реакцию в атмос- фере инертного газа.

Пример .1. К 8,0 r S-(o(-циано-Й- 6,7-диметокси-3,4-дигидро-lизохинолин)-метилизотиуронийбромида добавляют 80 мл 96%-ного спирта и

24 мл 10Ъ-ной гидроокиси натрия. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником, добавляют 2 мл йодистого этила в 20 мл спирта и кипятят в течение 6 ч. Растворитель отгоняют в вакууме, а остаток смешивают с водой. В результате получают 5,6 r

Ы-(этилмеркапто-6,7-диметокси-3,4дигидро-1-изохинолил) -ацетонитрила.

Т.пл. 113-115 С (после перекристалл зации из абсолютного этанола). 047389

Вычислено, %: С 62,04; Н 6,25;

N 9,65; S ll 04

С1 Н ВИ2028

Найдено, %: С 62,00; Н 6,10;

N 9,73; S 11,15.

Пример 2 ° Таким же способом, как в примере 1, используя в качестве исходных соединений 8,0 r S-(a(;— циано-с(- 6,7-диметокси-3,4-дигидро1-изохинолин)-метилизотиуронийбромида и 2,5 мл бромистого аллила, получают 5,1 r o(-(алилмеркапто)-6,7-диметокси-3,4-дигидро-l-изохинолил- ацетонитрила. Т.пл. 146-147 С (после перекристаллизации йз абсолютного этанола).

Вычислено, %: С 63,56; Н 6,00;

0 9,27

15

С„б H ya NgOz S

Найдено, %: С 63,77; Н 6,25;

N 9,54.

Пример 3. Таким же способом, как в примере 1, используя в качестве исходных соединений 8,0 г S(о(-циано-p(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1-изохинолил)-метилизотиуроний бромида и 1,7 r. этиленхлоргидрина, 25 получают 6, 3 г о(— (2-оксиэтилмеркап,то) -б, 7диметокси-3 4-дигидроизохинолил)-,ацетонитрила. Т. пл. 138140 С (после перекристаллизации из

50-процентного этанола).

Вычислено, %: С 58,80; Н 5,92;

N 9,14; S 10,47

С1 Н,8Н.,О, S

Найдено, %: С 59,07; Н 5,67;

N 9,08; S 10,18 35

ДЛ дЪ500 мг/кг (при пероральном введении, на мышах). При дозировке

100 мг/кг (при пероральном введении) полученное соединение вызывает тор можение 20% (в случае теста на по- 40 дошвенной отечности крыс).

Пример 4. Таким же способом, как в примере 1, используя в качестве исходных соединений 8,0 r S-(aL-циано6,7-диметокси-3,4-дигидро-l-изохино- 45 лил)-метилизотиуронийбромида и 2,0 г

З-хлорпропанола, получают 6,2 г — о(, (З-оксипропилмеркапто)-6,7-диметокси3,4-дигидро-l-изохинолил)-ацетонитрила. Т.пл. 155-156 С (после перекрис-50 таллизации из абсолютного этанола).

Вычислено, %: С 59,98; Н 6,29;

N 8,74; S 10,01

С 16 Н20Ы203Я

Найдено, %: С 59,96; Н 6,33;

N 8,89; S 10,39

ЛД5О)500 мг/кг (на мышах, при пероральйом введении). При дозе

100 мг/кг (при пероральном введении) вызываемое соединением торможение составляет 20% (при испытаниях на . 40 подошвенной отечности крыс).

Пример 5. К 10,0 г S-.(ot-циано-о(-3,4-дигидро-l-изохинолил)-метилизотиуронийбромида добавляют

200 мл 96%-.ного спирта и 40 мл 10%- 5 ной гидроокиси натрия и кипятят реакционную смесь с обратным холодильником. Затем добавляют раствор 2,9 r хлоруксусной кислоты в 30 мл этанола и кипятят в течение 4 ч. После этого растворитель отгоняют B вакууме, а остаток смешивают с 25 мл воды. Раствор обрабатывают активированным углем, фильтруют и с помощью концентрированной соляной кислоты устанавливают рН 4. В результате получают 4,9 г о -карбоксиметилмеркапто-3,4-дигидро-l-изохинолил-ацетонитрила. Т. пл. 159-160 С (после перекристаллизации из абсолютного этанола) °

Вычислено, %| С 59,98; Н 4,65;

N 10,76; S 12,32

С., Н., М,О,S

Найдено, %: C 59,77; H 4,72;

N 10,53; S 11,94.

Пример 6. Таким же способом, как в примере 5, используя в качестВе исходных соединений 19,2 г S-(oLциано-с -б,7-диметокси-3,4-дигидро1-изохинолул)-метилизотиуронийбромида и 4,7 г.хлоруксусной кислоты, получают 13,3 г aL-карбоксиметилмеркапто-6,7-диметокси-3,4-дигидро-l-изохинолил-ацетонитрила. T.ïë. 1731-75 С (после перекристаллизации из абсолютного этанола) .

Вычислено, %: С 56,23; Н 5,03;

N 8 75 S 10г01

С45 H16 NZO4S

Найдено, %: С 56,22; Н 4,89;

И 8,87; S 10,04

ЛД 7500 мг/кг (при пероральном введейии, на мышах). При дозе 2 Mr/êr (при пероральном введениИ) полученное соединение способствует выделению мочи, в такой же степени, как и гипотиазид при дозировке 2 мг/кг.

Пример 7 ° Таким же способом, как в пример 5, используя в качестве исходных соединений 2,5 г S-(1-изохинолилметил)-изотиуронийхлорида и

0,9 г хлоруксусной кислоты, получают

1, 3 r S-(1-изохинолилметил)-тиогликолевой кислоты. Т.пл. 186-187 С (после перекристаллизации из абсолютного метанола).

Вычислено, %: С 61,78; Н 4,75;

N 6,01; S 13,75

8 з Н . БОр Б

Найдено, %: С 61,90; H 4,89;

N 6, 01, S 14 10.

Пример 8. Таким же способом, как в примере 5, используя в качестве исходных соединений S-(d. — öèàío-с(3,4-дигидро-(l-изохинолил)-метилизотиуронийбромида и 3,4 г 3-хлорпропионовой кислоты, получают 5,4 г

oL-(2-карбоксиэтил)-меркапто-3,4-дигидро-l-изохинолил-ацетонитрила.

Т.пл. 145-150 С (после перекристалли зации из абсолютного этанола).

1047389 б

1-изохинолил-ацетонитрила. T.ïë.128130"С (после перекристаллизации.из

Я,96-процентного этанола).

Вычислено, Ъ: С 61,29; Н Ц 14; и 10 21, S 11,69

С14 Н1 0 0 $

Найдено, Вг С 61,58; Н 5,30;

N l0,20, S 11,97, Пример 9. Таким же способом, как в примере 5, используя в качестве исходных соединений 8,0 r S-(at циано-о(-6,7-диметокси-3,4-дигидроl-изохинолил)-,метилизотиуронийбромида и 2,3 r 3-хлорпропионовой кислоты, получают 5,4 г о(.-(2-карбоксиэтил)-меркапто-6,7-диметокси-3,4дигидро-l-изохинолилацетонитрила.

Т.пл. 169-170ОC (после перекристалли зации из этанола).

Вычислено, Ъ С 57,47; Н 5,431

N 8 38с S 9 59

С 16Н1в М20+И

Найдено, Ъ: С 57,44; Н 5,49;

N 8,34, S 9, 70

ЛД50>500 мг/кг (при.пероральном введении, на мьпаах). При дозе 2 мг/кг полученное соединение способствует выделению мочи в такой же степени, как и гипотиазид при дозировке

2 мг/кг (оба соединения вводились перорально).

Пример 10. Таким же способом как в примере 5, используя в качестве исходных соединений 10,0 г .S-(с(-циано-d. — 6,?-диэтокси-3,4дигидро -1-изохинолил)-метилизотиуронийбромида и 2,6.г 3-хлорпронионовой кислоты, получают 6,0 г с -(2-карбоксиэтил)-меркапто-6,7-диэтокси3,4дигидро-l-изохинолил-ацетонитрила. Т.пл. 106-108 С (после перекристаллизации из 50%-ного этанола).

Вычислено В: S 8,85

С.Щ H22N204$

Найдено, Ъ: S 9,04

Пример 11. Таким же способом как в примере 5, используя в качестве исходных соединений 15,0 г S-(1изохинолилметил)-изотиуронийхлорида, и 6,4 r 3-хлорпропионовой кислоты, получают 8, 0 г S-(1-изохинолилметил)

3-меркаптопропноновой кислоты.

T.ïë. 126-130 С (после перекриаталлизации из абсолютного этанола).

Вычислено, В: S 12,97

С,,2 Н

Найдено, В: Ъ 12,65

Пример 12. Таким же способом, как в примере 5, используя в качест.ве исходных соединений 8,0 S-(о -циано-с6-6,7-диметокси-3,4-дигидро-lиэохинолил)-метилизотиуронийбромида и 2,3 r. 2-хлорпропионовой кислоты, получают 5,1 г о(,-(l-карбокси-l-этил) меркапто-. 6,7-диметокси-3,4-дигидро1-изохинолил-ацетонйтрила. T.ïë.155-, 158 С (после перекристаллизации из этилацетата) .

Вычислено, Ъ: S 9,59

С16 Н18 И204$

Найдено, 3: S 9, 22

Пример 13. Таким же способом, как в примере 5, используя в качестве исходных соединений 15,0 г S-(1изозннолилметил)-изотиуронийхлорида

6,4 r 2-хлорпропионовой кислоты получают ?,1 r S-(1-изохинолилметил) меркаптопропионовой кислоты.Т.пл.153156 С (после перекристаллизации из

96%-ного этанола).

Вычислено, В: С 63, 13; Н 5, 30;

N 5,66; S 12,97

C 3H NO S

Найдено, Ъ: С 33,10; Н 5,61;

N 5,33; S 12,52

15 Пример 14. К 8,0 г $-(е(-циано-о(-6,7-диметокси-3,4-дигидро-lизохинолил)-метилизотиуронийбромида добавляют 80 мл 96%-ного этанола и

24 мл 10%-ной гидроокиси натрия. Ре20 акционную смесь кипятят 20 мин с обратным холодильником, добавляют по каплям раствор 3,6 r 2-диэтиламиноэтил-хлорид-гидрохлорида в 10 мл воды и кипятят 3 ч. Растворитель затем отгоняют в вакууме, а остаток смешивают с 20 мл абсолютного этанола, полученную смесь кипятят, обрабатывают активированным углем, фильтруют и подкисляют этанольным раствором

З0 соляной кислоты. При этом из раствора выпадает осадок 6,4 г с -(2-диэтил. аминоэтил)-МеррсапТо-6,7-диметокси3,4-дигидро-l-изохинолил-ацетонитрила. Т:пл. 169-172 С (после перекристаллизации из абсолютного этанола).

Вычислено, В: С 57,34; Н 7,09;

N 10,56; S 8,06; Сl 9,91

С„9 Н2зизо2$С1

Найдено, Ъ: С 57,37; H 7,05;

N 10,09; S 7,83; Cl 9.,00

40 Пример 15. Таким же способом, как. в примере 14, используя в качестве исходных соединений 8,0 г $-(о(-циано-Ы-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1-изохинолил)-метилизотиуро45 нийбромида и 3,0 г диметиламиноэтилхлорид-гидрохлорида, получают

6,6 г †(2-диметиламиноэтил)-меркапто-6,7-диметокси-3 4-дигидро-1-изохинолил-ацетонитрил-гидрохлорида.

50 Т.пл. 210-212 С(после перекристаллиза ции из абсолютного этанола).

Вычислено,%: N 11,36; $ 8,67;

Cl 9,59

С1 7Н2 N О $С1 . Найдейо, 3: N 11,21; S 8,69;

Сl 9,.78

Аналогично, описанным выше, способам, при использовании соответствующих исходных веществ получают следую. щие соединения формулы (I)

1,7 г d-(этоксикарбонил) -метилмеркапто-6,?-диметокси-3,4-дигидро1047389

Вычислено, %: С 58,60; Н.5,79;

N 8,04; S 9,20

С,,Н„)И,О„Б

Найдено, %: С 59,02; Н 5,70;

N 8,37, S 9,28

0,7 r о -(2-бутоксикарбонил)-метилмеркапто-6,7диметокси-3,4дигидро1-изохинолил-ацетонитрила. Т.пл.113114 С (после перекристаллизации из абсолютного этанола) .

Вычислено, %: С 60,61; Н 6,42;

N 7t44t S 8i5l.

С„д Н2,,И20 Б

Найдено, %: С 60,33; Н 6,21;

N 7ю46 S 8 30

1,4 r с -(2-(2-бутоксикарбонил)— этил)-меркапто-6,7-диметокси-3,4-дигидро-l-изохинолил-ацетонитрила.

Т.пл. 120 С (после перекристаллизации из абсолютного этанола) .

Вычислено, %: С 61,51; Н 8,71; и 7,17; S 8,21

С2о Н 26Н204Б

Найдено, %: С 61,14; Н 6,70;

N 7,35, S 8,48

1,7 r о(-:.(2-(3-метилбутоксикарбонил)-этил -меркапто-6,7-диметил3,4-дигидро-l-изохинолил-ацетонитрила. Т.пл. 120ОС (после перекристаллизации из изопропанола) .

Вычислено, %: N 6,93, S 7,93

Найдено, %: Я 6,99, S 7,73

3,2 г кристаллов с -(карбогидразидометил)-меркапто-6,7-диметокси3 4-дигидро-1-изохинолил-ацетонитI о рыла. Т.пл. 192-194 С (после перекристаллизации из абсолютного этанола) .

Вычислено, %: С 53,87; Н 5,42;

N 16,76; S 9,59

С 5 Н 15 К403 Б

Найдено, %: С 54,22; H 5,26;

N l6,30, S 9,89

0,6 г с -(2-ацетоксиэтилмеркапто)6,7-диметокси-3,4-дигидро-l-изохинолил-ацетонитрила. Т.пл. 157 С (пос ле перекристаллизации из бутанола).

Вычислено, %: С 58,60; Н 5,79; и 8,04, S 9,20

С ПН2ОЫ204Б

3, 9 r oL- (карббксамидометил) -меркапто-6, 7-диметокси-3, 4-дигидро-1изохинолил-ацетонитрила. Т.пл. 167168 С (после перекристаллизации из абсолютного этанола).

Вычислено, %: С 56,41; Н 5,37;

N 13,16; S 10,04

С Н1 Хз09Б

Найдено, %у С 56,59; Н 5,49; и 13,12; S 9,91

1,6 г кристаллического осадка (1-этоксикарбонил-1-этил)-меркапто6,7-диметокси-3,4-дигидро-l-изохинолил-ацетонитрила. Т.пл. 163-165 С (после перекристаллиэации из 75%-ного этанола).

Соединение,+ М/ примера Р

ACggg y

200

100

55 4

140

40

40

225

48

95

5 9

Вычислено, %: С .59,64; Н 6,12;

N 7,73; S 8,85

С „8Н2, Н20,,8

Найдено, %: С 59,24; Н 5,88;

N 7,93; $ 9,21

5 При использовании в качестве исходных соединений N-(о(-циано-с -6,7диэтокси-3,4дигидро-l-изохинолил)— метилизотиуронийбромида и 4,2 мл 3хлорпропанола получают 3,5 г о(,-(3 )О оксипропилмеркапто)-6,7-диэтокси3,4-дигидро-l-иэохинолил-ацетонитрила. Т.пл. 100-105 С (после перекристаллизации из абсолютного этанола).

Вычислено, %: С 62,04; Н 6,94;

N 8,04; Б 9,20

Найдейо, %: С 61,73; Н 6,54;

N 8,34; S 8,80

Влияние соединений общей формулы (I) на биосинтез простагландина опре. деляют известным способом. При прове дении испытаний в качестве источника фермента используют томогенизат семенного пузыря овцы, а в качестве субстрата — ацилиновую кислоту. О превращении субстрата, связанного с поглощением кислорода, судят по изменению концентрации растворенного кислорода (концентрацию кислорода определяют с помощью электрода Кларка) °

В ходе опытов определяют концентрацию соединений общей формулы (I)(в р.М/л), необходимую для увеличения поглощения кислорода на 50 и 100%.

В таблице приведены полученные ре35 зультаты.

Мочегонное действие соединений общей формулы (I) определяли на крысах.

Мочеиспускание и выведение .ионов Na+ и К определяли известным способом.

4() Противовоспалительное действие уста. навливали по подошвенной отечности крыс. Отечность вызвали с помощью карагенина. Торможение выражают в процентах. Субстратом служит арахи45

1047389

Продолжение таблицы

2 3

105

280

395

62

124

138

720

1800

Составитель Н. Капитанова

Техред Т.Фанта Корректор А. Ильин

Редактор С. Юско

Тираж 418 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений.и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 7768/60

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Согласно исследованиям, выполнен- )5 ным на изолированной трахее морской свинки, укаэанные соединения оказывают расслабляющее действие. Действие соединения в соответствии с примером

9 такое же, как и теофилина, действие соединения в с."оответствии с при20 мером 4 при расслаблении на 95-100Ъ в 5 раэ выше, чем теофилина. При дозировке 1 мкг/мл эффектнвность соединения в соответствии с примером 4 в 5 раз выше, чем теофилина, однако эффективность соединения в соответствии с примером 9 в этом случае вдвое ниже, чем теофилина. Действие соединения в соответствии с примером 4 проявляется, еще при дозировке

0,1 мкг/мл.

По своему действию на подвздошную кишку морской свинки соединения формулы (Х) являются антагонистами по сравнению с ацетилхолином и гистами- 35 ном. При дозировке 50 мкг/мл антогонист теофилин вызывает торможение на

16Ъ по отношению к ацетилхолину Действие соединения в соответствии с примером 9 такое же,как и теофилина,,действие же соединения в соответствии с примером 4 в шесть раэ выше. ,Максимальное торможение. в случае теофилина составляет 30%(при дозировке

200 мкг/мл), в случае же соединения в .соответствии с примером 4 оно составляет 100Ъ(при дозировке 50 мкг/мл) а соединения в соответствии с примером 9 — 55Ъ(при дозировке 100 мкг/мл)

При дозировке 50 мкг/мл антогонист теофилин по отношению к гистамину вызывает торможение 10Ъ. Действие соединения в соответствии с примером 9 такое же, как и теофилина, а соединения в соответствии с примером

4 в шесть раэ выше. Максимальное торможение в случае теофилина составляет 37Ъ (при дозировке 200 мкг/мл), в случае соединения в соответствии с примером 4 оно равно 100Ъ (при дозировке 50 мкг/мл), а в случае соединения в соответствии с примером 926Ъ (при дозировке 100.мкг/мл).

Действие соединений формулы (I) в качестве антагонистов серотонина испытывалось на полосках дна желудка крыс. При дозировке 10 MKr/мл антагонист теофилин вызывает торможение

8Ъ, соединение в соответствии с примером 9 — 8Ъ, соединение в соответст" вии с примером 6 — 16Ъ,соединение в соответствии с примером 4 - 80Ъ.

Соединения формулы (I) могут применяться в терапии в виде фармацевтических препаратов, содержащих активное вещество и инертный твердый или жидкий, органический или неорганический носитель.