Способ получения 1-детиа-1-оксацефалоспоринов

Способ получения 1-детиа-1-оксацефалоспоринов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ДЕТИА-1-ОКСАЦЕФАЛОСПОРИНОВ общей формулы « « «-rrTLz 0 COOBi где R;, фенил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, хлором, цианоили нитрогруппой , бензил или феноксиметил; свободная или этерифицированная карбоксигруппа; X - галоид, оксиили низшая алкилтиогруппа; Z - галоид или оксигруппа, отличающийся тем, что соединение общей формулы Оii (oKii-i-rn СН2 ёоов где R и СООВ имеют указанные значения , подвергают взаимодействию с соединением общей формулы to X-Z, где X и Z имеют указанные значения, в среде растворителя, выбранного из группы, включающей простой эфир, такой, как тетрагидрофуран, сложный алкиловый эфир алканкарбоновой кислоты , такой, как этилацетат, и галоидуглеводоррд , такой как ХЛОРИС4 ТЫЙ метилен или четыреххлористый углерод, при температуре от -55 vj до 7b°C в течение 7 - 300 мин. СО со

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

3(5g) С 07 0 498/04

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ Н ЗМИТЕТ СССР . ПО gLEAAM ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И Г)АТЕНТУ

Og . ф

»

1 .." ii e» :,.

«Ф»«

-":оо.до1-t ì, фоъдД», > j;»»«+

° » т

Х-Z, в,оомк- -уо

prr Ся Х

С0081 (21) 2698999/23-04 (62) 2579850/23-04 (22) 20.12.78 (23) 14.02..78 (31) 67025/77 (32) 06.06.77 (33) Япония (46) 07.10.83. Бюл. 9 37 (72) Мицуру Йсиока, Соитиро Уео, Йсио Хамасима, Икуо Киккава, Терудэи Цудзи и Ватару Нагата (Япония) (71) Сионоги энд Ко, ЛТД .(Япония) (53) 547.867.2.07(088.8) (56) 1. Патент СССР по заявке . М 2464302/23-04, кл. С 07 D 498/04, 1976. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ДЕТИА-1-ОКСАЦЕФАЛОСПОРИНОВ общей формулы где R„ — фенил, неэамещенный или замещенный низшим алкилом, хлором, циано- или нитрогруппой, бензил или феноксиметил;

„„SU„„1047390 A

СООВ„ — свободная или этерифицированная карбоксигруппа;

Х вЂ” галоид, окси- или низшая алкилтиогруппа;

2 — галоид или оксигруппа, отличающийся тем, что соединение общей формулы з,оома- - о 1 о г соотг, где R и СООВ имеют указанные зна1 чения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где Х и Z имеют укаэанные значения, в среде растворителя, выбранного иэ группы, включающей простой эфир, такой, как тетрагидрофуран, сложный алкиловый эфир алканкарбоновой кислоты, такой, как этилацетат, и галоидуглеводоррд, такой как хлооистый метилен или четыреххлористый углерод, при температуре от -55 до 70ОC в течение 7 — 300 мин.

1047390

Изобретение относится к способу получения новых соединений 1-детиа-1-оксацефалоспоринон, которые могут найти применение н качестве полупродуктов в синтезе цефалоопоринов с антимикробной активностью.

Известен способ получения 1-детиа-1-оксацефалоспоринов общей формулы

О 4

0 — Х

АИН-CONE г СН2 Х

ОВ1 О

СОВ2 . ь где Ar — 2- или З-тиенил, фенил, и-оксифенил или n-C>-С—

5 .-алканоилоксифенил;

СОВ, и

СО — свободная или защищенная карбоксигруппа, ацилиоованием 7-амино-7-метокси-3-(1-метилтетразол-5-илтиометил)-1-детка-1-окса-3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее защищенного производного соответствующим производным арилмалоновой кислоты (1 .

Эти соединения служат полупродуктами в синтезе цефалоспоринов.

Цель изобретения - получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на жиной организм а также полупродуктов их синтеза.

Поставленная цель достигается способом получения 1-детиа-1-оксацефалоспоринов общей формулы

М1COm

0" > СН Х

ЕООВ„ где К„ — фенил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, хлором, циано- или нитрогруппой, бензил или фенокси метил;

СООВ - свободная или этерифицированная карбоксигруппа;

Х вЂ” галоид, окси- или низшая алкилтиогруппа;

Z - галоид или оксигруппа, которые заключается в том, что соединениее общей формулы

-Ф

coos где и и COOB имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Х-Z, где Х и Z имеют указанные значения, в среде растворителя, выбранного из группы, включающей простой эфир, такой как тетрагидрофуран, сложный алкиловый эфир алканкарбононой кислоты,,такой как этилацетат, и галоуглеводород, такой как дихлорметан или четыреххлористый углерод, при температуре от -55 — 70 С в течение 7 — 300 мин.

Защищенная сложноэфирная карбок 5 сигруппа СООВ„ может быть в. виде алкилового (метилового, этилового или трет-бутилового), аоалкилового (бензилового, диФенилметилового или тоитилового), аоилового (Фенилового или: инданилоного) и дп. подобных эфиров.

Соединение XZ может представлять собой, например, молекулярный галоген, перекись, гипогалоидную кислоту или эфиР, пеРекись тяжелого металла, например четырехокись осмия, или галоидный сульфенил.

Реакция присоединения позволяет получить 90%-ный выход продукта реакции присоединения, что происЗ0 ходит вследствие высокой реакционной способности 3-экзометилен-двойной связи по отношению к соединению

XZ Когда реагент XZ представляет молекулярный галоген, галогенирова- ° ние может быть ускорено излучением света, протеканию реакции присоединения также способствует добавление катализатора, например, Си, Cu ZS, CuCl или Ph3Ро, в результате

40 чего обеспечивается нысокий выход.

Соединения, полученные н результате присоединения, могут быть выделены из реакционной смеси посредством удаления использованного раствори45 теля, непрореагировавших веществ, побочных продуктов и подобных загрязняющих примесей в процессе концентрирования, экстрагирования, промывки, высушивания или аналогичных методон и очищены при помощи повтор 0 ного осаждения, хроматографии, кристаллизации, абсорбции или аналогичных методов очистки. Стереоизомеры н положениях 3 и 7 могут отделяться, например, в результате тщательной хроматографии или фракционированной перекристаллиэации. При желании стереоизомеры могут подвергаться последующей обработке без отделения.

Пример 1 - 16 (см. таблицу).

Я Общая методика.

1047390

1 1 1

О Ю СС х оэх е ах ха ve

Ф Х Ы М I

ЦХХЭв! 1

6 «!С:Р. I ч

Ю о .о о о О \

° -С I 1 СО СО Ф СЧ с3 Ч) сО

Л, ! .Л . В О о 1 сО в

Л С 1

aO I

CO . I

I 1

I I

Г4 сС

1 СЧ о о

СЧ 1.3

C c

СЧ СЧ

° -1 Л4

СО I I л 1 1

СЧ СЧ м л! л ю

I Л

О м

1 .С 1

Р ,С: о а

ЪО М сс

Л СЧ

S: .С: х и

Э а

СС! Р

1

an

СЧ

ln э л л л

1О с3 с лч л4

Ю

СЧ

1 о н л о+ (ь,.! х

ZI ь Одаб

I I

Ю

СЧ

I о о м ln ! 1 а о сч an

I 1 о сл м

1 I

Ю в 1 л! и о с

С4 л о.

1 g

an м сО о

М о о С4

СС! !

Е СС1

° Ф 1

СО °

° о о

СС Л о л1 и

Г4

an 3.

° °

Ю Ю

ln о

Ч о о с

СЧ СЧ

Ю

- v о

° g

С4 СЧ °

° СЧ

Сс1 Л вЂ” . в с н х

Ф

Са в!

Ф

С4 и

Е

1О Л л ° са1 о

M °

° CQ

ln о о с3 с CO с3 м о

Ф.4

СЧ

° 1 и

СЧ х и

Ф 1

L 1 х

Ф I х

Q о и о

61 Я

CO СЧ СЧ в а3 в

1

ln 1

Ю СО

lO 1

Ю

Г4 \О

СЧ ОЪ

СЧ С4! и

Cl Гч

° 1 СС! X

I

1 о о ! ю о гВ

СО а О О о з о о л! сч л< л1

Х г4 о и х

1 л1 о в в

С )

1 ! х о

l O Са

I и

4 ао и о л и

1 л и . л о л о л и u u л4 о о .И. СЧ а .С

СЧ а х х и ж и

I I

С4

l сч а х х

С )

1 I

СЧ,С-" а х и! в в в с с

I л1

o o

Ф Ч. х

О О

u u

1 I с

I о

Ф х о

1

I

I !

1

I

I

1

l.С:

1 а

1 1

I в 3. в

1 l/4 ха

Р Э

1 Nй

1 о х х 1 Р о

1: 1 и о

3

1 с!

1!

I л о и

С

IIaa o

9 СЧ CQ !

СЧО, СЕ

1 о=У! о yg. ! olney

1 !

I

1 м

I СФ

1еф В4

i ео о

1 С4 СЧО

1,т< !

С4 л

С1

С4 х о

СЧ вЂ”.

Л. Ili

o IC

I Ф

an w в сЛ о-1-

Ф а н.!

f m

t4 о в а

СЧ.О Х

o u

1 1

1 л о о

<4!В I лх!

ue !

I I м

c4 an ° 1 л ° т-4 1 о

1! сй с л4

1

1

I

1

I

I с

ca..

Ю I ю

z о

1 I

1

1О - 1 л 1

1047390 х

° -» л

СО

40 с C н»

)

Ю

In с х

° 4

ГГ

Г» с)

И и

+ г \Ъ э и о х

ИЪ

Ц

Н4

CO

»Ч л с х н

In ч-4 а с х н

° Ф

Г)

Г4

1 н лс с х

° -» ф

О\

ln с х

Н4

° 3 а с х н м б ь

Ю с

tn с

IC

»-4

О\ с

Ю б

К, )»»»

° с) Че с

Н4 Н

N й

»О Ф-

»О ° Ф 1

I

1

I

I

)

I ! !

1

I (I .I

1

1

I

I

1

1

1

1

I

ln с

Ы

«-) б

С0 Ф л х

I б н

С»

In

\ х н

N а

С0 с Ф

) б

CO ь

In с х

Н4 о

Ю

an с х

СЧ

ы

Г4

° 4 ф

)«

С«! с

° Ф

C»J х

C«I С х

2 а н сч м

»4

00 б ь а с х

СЧ

ГГ

Г-» »О

t7 х

< б

Ю

СЧ

° 3

+ Cj м

С0 с м х

СЧ с х

СЧ

«d

Г-» л C)

%-»

0 х

< б

ln

ОЪ

t . м

+ б а . аО. с м х

» Ч

Г)

Г.»

С! н

4а

СС4

< б м

° -» с

° 3

+ гб л

00 с м

t0

СЧ

Ф

Ц

О»

Ю н

СЧ н t5 м сч а сн

° 0 й

+ 00 б I

CO Л ф с

° х

C«I Н с х Гч

СЧ

a ) )с» б

СЧ

РЮ

) СЧ с н х ««н »:) м

ОЪ ОЪ с0 с»О м .с.

+х б»4

» Ъ 00 м м а х

° -4

Ю

»О

° Ф с х

СЧ

N м.

00 м с х

СЧ

I4 х

СЧ н

)с)

° »С б

СЧ с с)е

+ б

О\

« м л х

СЧ

ы

Г4

«»»» н

° ° Э« н н»

)СЪ

01.о о с.) и

+ с)

ОН х

»р Э о

° л Г)»

С0 ) м ф

- о о н

Il 0» х

СЧ

ы

В.»

an . О» )С) — и с) м мг »»0 с с) м I

+ л б ф

c«I aO с с мх н с N хо м м

N сп а

М с сХ сч н

П3 )0 н н

Oi Ф

g ««Г и й

Ц н н 5

Ф Э

10»о

СЧ н» с «3»

Ю а

Ю °

° »» gg . »О»-»

4 }М й

»О

1

1

I

1

1, I

I

I

I.

1 !

1 !

I м н»

С»»

Ж 0 м

»4» эа

+o бс мo ф»»В

Р м с> б

)с)

« б

an 3 м

+ б н»

° » м

СЧ н б х ое

»О Н

° I!

М ОЪ

+ ° с) л о 1 м н

° ° м ) м л

»О н с ь

° 3 л

° .4 с

СО

) н с

Ю а 3 м

»»I М

+ ) « б I

Н С0

Ю м

«4 с3 а и х

СЧ с, с о о

1l Il

444 с

Э

° )С х о о

Е» &» »4»44

iL Х

° ° Э»

Х 4

»«Ъ я

»»» оа

° с

Н4 и о

) Э й

Ж Ф

Г). K

) » Ц ео оо

4 0I а0

em н о

1 СЧ»О с

»О о 5 м ф (»О 4Х н ао

Н, О ЪР,, СЧ О М. 4

1 в

Ю

° 1

Н4 I ! м н Й ! н

i

»О! нII

1 ц (с

1 М

I В I н 1 ф

1 Н 1

3 teа

1 Ф I

+O, I lg I.

1 б)! 3

) и 1

1»)) 1 ! н ! v

»»» ! о

1 IC

1 ! н

I I I

I C») 1

1 Ф 1 ! М I ! о ! L 1

Н) ! ЯФ

i)3

IЯ I 1

I I

I и 1

44»

% I ! ю

1 C») 1 ! Ж Ц I

1»))41

I R I I

160)1

» 1

1 1

I 1

1 1. ! ч 8}

1)

1 х 1

1 1

1 1 1

Г) Э) н»ч

Вз 3 !

)Ч и б

СЧ

° ° ct х

+ н ч н м II

ОЪ 00 м) с с Х

Н4.» Ъ»Ч N

С)» Н

Э хле

- Г)» « °

Э а

Дс

D СЧ

4 СЧ»0

»О

0! СЧ.

О оа и ф

° х м н с

K сч Г» а

О -C м ю

) «

»О н с

»О м л

° -4 с н

CO г4 с о м

) 1

) м

Q с сс) Х н с)

О ОЪ м с чф Чф с

Г-Ъ .+ и б н

° о

° 4 ОЪ

° Г» м н — ф

»)) с н х б

Э сч м г 00 и!

)» Г4 ° )

М с н, х

))) )Ч б »0 м н о

Щ ° ° .м»Ф

Э с с

»0 х х сч сч

О» о а

СЧ»О ° Ф с ° Х °

c) мал)

»0 хох

14» О\ м сч

° O1 а

Х а о

Н дн»") О 4.)Ч М

ОЪ Н Н Н4 Н

1047390

ВНИИПИ Заказ 7768/60 Тираж 418 Подписное

Филиал ППП "Патент", г.ужгород,ул.Проектная,4

Соединение, содержащее З,З-метилен-1-детиа-I-оксацефам растворяют ( смешивают с соединением XZ в соответствии с условиями, приведенными в таблице, в результате чего образуется продукт присоединения. 5

Пример 3. К раствору 519 мг дифенилметил 7с(-бензамидо-3-экзометилен-1-детиа-1-оксацефам-4aL карбоксилата в 5 мл дихлорметана добавля-. ют 1,6 мл 0,76 н. раствора хлора. в четыреххлористом углероде, после чего смесь перемешивают при облучении вольфрамовой лампой при температуре от -20 до -30 С в течение 40 мин, смешивают с 0,14 мл циклопентена и перемешивают в течение 5 мин. Получают дифенилметил 7 -бензамидо-3-хлор-3-хлорметил-1-детиа-1-оксацефам-4с -карбоксилат.

Реакционную. смесь перемешивают с 0,14 мл 1,5-диазабицикло-(3,4,0)—

-нон-5-ена при.температуре -20 С в течение 10 мин, промывают разбавленной соляной кислотой и водой, высушивают и выпаривают . Крис- 25 таллический остаток рекристаллизуют из метанола с получением 484 мг дифенилметил 7Ы-бензамидо-3-хлор-метил-1-детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоксилата. Выход 86Ъ. yg

Точка плавления 120.-128 С.

Пример .4. К раствору 103 мг дифенилметил 7а-бензамидо-3-метилен-1-детиа-1-оксацефам-4 -карбоксилата в 1 мл хлористого метилена добавляют 0,3 мл 0,75 н. раствора .хлора в четыреххлористом углероде, после чего смесь облучают вольфрамовой лампой в течение 30 мин при температуре от -20 до -30 С и вью .паривают при пониженном давлении,.в 40 результате чего образуется 120 мг дифенилметил 7с(,-бензамидо-ЗЕ-хлор-ЗЕ-хлорметил-1-детиа-1-оксацефам-4о -карбоксилата.

Пример 15. Таким же обра- 45 зом, как описано в примере 3, 705 мг дифенилметил 7еС-фенилацетамидо-3-метилен-1-детиа-1-оксацефам-4aL-кар-. боксилата реагируют с 1,77 эквивалентами хлора в 7 мл.хлористого метилена при температуре ниже -25 С, в о результате чего образуется дифенилметил 7о -фенилацетамидо-ЗЕ-хлор-Зс-хлорметил-1-детка-1-оксацефам-4d

-карбоксилат.

Полученное вещество обрабатывают 0,16 мл пиперидина при 15ОС в течение 40 мин с получением.586 -мг дифенилметил 7е фенилацетамидо-3-!

-хлорметил-1-детка-1-окса-3-цефем-4-карбоксилата. Выход 78,4%.

Точка плавления 179-182 С (разложение).

Пример 17. К раствору

1,405 г (3,0 ммоль) дифенилметил

7<А-бензамидо-3-метилен-1-детиа-1†.оксацефам-4d-карбоксилата в 28 мл сухого дихлорметана, охлажденного до температуры -26ОС, добавляют

141 мг медного порошка при перемешивании в среде азота, вслед эа этим смесь по каплям смешивают с

6 3 мл (2 5 экв.) 1,2 М раствора хлора в хлороформе на протяжении 10 мин и перемешивают в течение 3 ч при температуре от -22 до -30 С. РеакциО онную смесь смешивают с водным раствором 2, 98 г (4 экв. ) пентагндрата тиосульфата натрия.

Дважды экстрагируют дихлорметаном, промывают водным раствором гидрокарбоната натрия, промывают дважды водным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают. Остаток подвергают хромотографическому разделению на 190 r силикагеля и элюируют смесью бензола и этилацетата (3:1), в результате чего образуется 1,541 r бесцветного пенистого дифенилметил 7с(-бензамидо-Зс(.-хлор-3(з-хлорметил-1-детиа-1-оксацефам-4Wêàðáoêñèëàòà. Выход 95,2Ъ.

Пример 18. Смешивают дифенилметиловый эфир 7oL-и-толуиламино-3 3-метилен-1-детиа-1-окса-цефам-4о -карбоновой кислоты (1,0 r), трихлоризоциануровую кислоту (240 мг), гипохлорную кислоту (11,25 мл), ацетон (10 мл) и воду (1 мл) и перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Затем смесьэкстрагируют днхлорметаном. Отделенный дихлорметановый слой промывают тиосульфатом натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, применяя в качестве растворителя смесь бензо((а и этилацетата (2:1), получают дифенилметиловый эфир 7oL-и-толуиламино-3-оксиметил-3-хлор-1-детиа-1-оксацефам-4К-карбоновой кислоты (1,15 r) с выходом 92%.

ИК-спектр СИСА, 4 см 1мдкс

3350; 1780 1735 665.

ЯМР-спектр Ф э: 2, 26s 1Н;

2,3бз ЗН; 3р555 2Н (4, 15(l + 3,810)

ABq 2Н; 4,91s 1Н, 5,036 (7 Гц) 1Н;

5,25s 1Н; 6,88s 1Н; 7,9--6,9m 15Н.