Способ получения производных феноксиалкилкарбоновой кислоты, их солей,сложных эфиров и амидов

Патент 1052157

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Способ получения производных iфеноксиалкилкарбоновой кислоты об- ,. щей фppiмyлы ,«---ТЭ (енг) п -©)- О - ciooH i. - (п где R - водород или низший алкил||ный радикалу RJ - сшкильный радикал с 1-16 атомами углерода, нафтильный радикал, незгилещенный фенильный радикал или замещенный фтором, хлором, . низшей алкил-, гшкокси-, ацетЪксигруппой, низшим алкенильным радикгшом или .низшим алкенилили алКИЛЬНЫМ р ЦЦ{КаЛОМ и ХЛО1Х г в параположеииифенильный радикалj - одинаковые или различные и означают водород или низший алкильный радикал, , а также их солей, сложных эфиров и амидов кислоты, отличают и йс я тем, что амин общей формулы H|;MdH,) R . где R водород или низший алкнлы ный |радикал, в котором аминоили оксигруппа защи ,. , . , щена/ . , /:: ,- v - / , П имеет указанные значения, подвергают взаимодейс вик в любой СО последовательности с сульфонилхлоридом общей формулы С vtii) где R имеет указанные значения .в и с соединением общей Формулы ft) эс- d имеют указанные значе-/ где R , и Ri ... . НИЯ; - , .;, .;. . X - хлор или бром Y - группаСООНдв которой R водород или низший алкильный ; радикал или амиДНсШ группа в присутствии акцептора гаяогенводородной кислоты и при необходимости соединения общей формулы 1 , в которсии R - водород, подвергают алкилиро-:. ванию низшим галогеналкилом в при- . сутствии гидрида натрия и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде сложного эфира, или в виде амида кислоты.

„„SU „„1052157 А

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

ИЯВЮ

РЕСПУБЛИК

g(g) С 07 С 143/74 С 07 С 143/78

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ Сса /

fO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ Я ОТКРЫТИЙ ; у \

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ /" . : ./

/.,К ПАП:.НТУ Н .и R вЂ” одинаковые илк разлкчные. з и означают водород или низший алкильный радикал, n.= 0-3, а также их солей, сложных эфйров к амидов кислоты, о т л и ч а ю щ и й- с я тем, что амин общей формулы . (

R,SO С1, ) где Н„ имеет укаэанные значения, и с соединением общей формулы

:ф, Х-б вЂ” у

З где R к ВЭ имеют указанные значе- ния;

X - хлор или брсм

Т - группа СООНд-, в которой R4водород кли низший алкильный радикал или амидная группа. в присутствии акцептора галогенводородной кислоты и при необходимости соединения общей формулы 1, в котором R - водород, подверГают алкилиро-.. ванкю низшим галогеналкнлом в при-, сутствии гидрида натрия к выделяют целевой продукт в свободном виде илк в виде сложного эфира, или в виде амида кислоты.. (.21 ) 2739296/23-04 (22) 02. 03. 79 (31), P 2809377.8 (32) 04. 03. 78 . (33) ФРГ (46 ) 30. 10 ° 83 Бюл. Р 40 (72)1Эрнст-Кристиан Витте, Ханс ПЕтер Вольфф, Иакс Тиль, Эгон Роеш и Карлхайнц Штегмайер (ФРГ ) (71) Берингер Маннхайм ГмбХ (ФРГ) (53) 577.541.52.07(088.8) ,(56) 1. Выложенная заявка:ФРГ

9 2405622, кл. С 07 С 103/30, опублик. 1975.

2. Акцептованная заявка ФРГ

9 2149070, кл. С 07 С 103/78, опублик. 1977.

3. Ворожцов Н.Н:..Основы синтеза промежуточных продуктов к красителей;

М, Госхиьяздат, 1955, с..552.

4. Там же, с. 563-565. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ. ПРОИЗВОДНЫХ

ФЕНОКСИАЛКИЛКАРБОНОВОЯ КИСЛОТЫ ИХ

СОЛЕЙ; СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ И АМИДОВ (57.) Способ получения производных

;фенокскалкклкарбоновой кислоты общей формулы )а -: ж,(g,-z-(н,) „-© 0- -воок у .. з t>) где н вЂ” водород или низший алкильный радикалр

R - алкильный радикал с 1-16 атомами углерода, нафтильный радикал, незамеценный фенильный радикал илк замещенный фтором, хлором, . низшей алккл.-, алкокси-, ацетоксигруппой, низшим алкенильным радикалом кли

Низшим алкенил- или апкнльным радикалом и хлором, в нараположении фенильный радикал, где R - водород или низший алкнль-. ный радикал„ в котором ами ко- или окоигруппа эащи» цена, и имеет указанные значения, Q подвергают взаимодействию в любой последовательности с сульфонилхлоридом обцей формулы

1052157

Изобретение относится к способу получения новых производных феноксиалкилкарбоновой кислоты, которые .снижают уровень липкдов, а также проявляют тормозящее действие на агрегацию тромбоцитов. 5

Известны производные (1 3 фенокси) алкилкарбоновой кислоты общей формулы

З(1 10

HNco вЂ” (нД„О о-c вЂ” coz

R,gO,-q (Cx,). -©- o-c -Ооон)„

E з

° б где R - -Водород или низший алкильный радикал;

R - алкильный радикал с 1-.16 ато- 55

1 мами углерода, нафтильный радикал, незамещенный фенильный радикал или замеценный фтором, хлором, низшей алкил-, алкокси-, ацеток- 60 сигруппой, низшим алкенильным радикалом или низшим алкенил-, или алкильным радикалом и хлором, в параположении фенильный радикал; 65

Где R1a R вЂ” алкильный радикал, л =1,2;

Z - гидрокси- или алкоксигруппа.

Известны также производные(2 (Феноксиалкилкарбоновой кислоты общей формулы 20

Ж1 . 7 ®-оощх-(онб). ©о- q-оои ! Bg Зц где н„ вЂ” водород или галокд) 25 н вЂ” водород или метоксигруппа; .

R и R+ вЂ” водород или метил

Е - окси-, метокси-, этоксигруппа," ,и" 1-3 ° 30

Указанные соединения являются структурными аналогами предлагаемых и также понижают уровень липидов в крови, однако не проявляют тор:мозящего действия на агрегацию тромбоцитов.

Цель изобретения -. разработка способа получения производных Феноксиалкилкарбоновой кислоты, понижающих уровень липидов. и обладающих ярхо-, выраженным тормозящим действием на агрегацию тромбоцитов.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных феноксиалкилкарбоновой кислоты общей формулы 45

Н и R вЂ” - одинаковые или различные и означают водород. или низший алкил, и =0-3, а также их солей, сложных эфиров и амидов кислоты, основанному на известных реакциях конденсации амина с сульфохлоридом в водной средеГЗ 3 и взаимодействия оксисоединений с галоидсодержащим соединением в среде органического растворителя(4 ), амин общей формулы

: H-и-(Онг) „-ЯО-он (б J

E где Н вЂ” водород или низший алкильный радикал, в котором амино- или оксигруппа. защищена, б и имеет, указанные значения, подвергают взаимодействию в любой последовательности с сульфонилхлоридоМ общей формулы к„во,се, (III) где Н1 имеет указанные значения, и соединением общей формулы

° 7

:Х- б вЂ” у:, (t )

Жз где R> и R - имеют указанные знаЭ ч ения, Х - хлор или бром;

У - группа-СООН, в которой Н 4. вЂ” водород или .низший алкильный радикал или амидная группа, в присутствии акцептора галогенводородиой кислоты и при необходимости соединения общей формулы(I), в котором R вЂ” - водород, подвергают алкилированию низшим галогеналкилом в присутствии гидрида натрия и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде сложного эфира,или в виде амида кислоты.

Предлагаемый способ целесообразно осуществлять в две.стадии. Конденсацию соединений общей формулы(II) с соединением общей формулы (III) и соединениями общей формулы (IV) осуществляют предпочтительно таким образом, что сначала блокируют одну из двух. реактивных групп соединения (II) легко отщепляемой защитной группой, полученное соединение подвергают взаимодействию с соединением (III) или одним иэ его производных, или с соединением общей формулы (II),. снова отцепляют защитную группу, а затем этот реактивный промежуточный продукт подвергают взаимодействию с еще неиспользованным соединением общей формулы (III) 1052157 но переводить в группу - СОЮЗ, используют, например, нитрил-, карбальдегид, оксиметил-, аминометил- и. Фор-. милгруппы.

При необходимости дополнительное алкилирование соединения общей формули (IV),где R - водород, можно осуществлять известными способами, lIpBQ» почтительно вводя в реакцию соединение, где R вЂ” водород, с алкилгалогенидом или диалкилсульфатом в присутствии кислотосвязующего среу ства, например гидроокиси натрия.

Превращение заместителя Н, осу« ществляемое при нербходимости непосредственно после конденсации, например, путем опыления эфиров карбоновых кислот (R -алкил )в соответствующие карбоновые кислоты (R -водород ) минеральными кислотами илй гидроокисями щелочных металлов в полярном растворителе (воде, метаноле, этаноле, диоксане или ацетоне ). Омыление осуществляют предпочтительно с помощью сильного основания (гидроокиси натрия или калия ) в смеси метанола и воды при комнатной температуре или при умеренно повышенных температурах. И наоборот, карбоновые кислоты можно также этерифицировйть обычным способом илн эФир с опреде-. ленным остатком путем переэтерификации превратить в эфир с другим остатком. Этерификацию карбоновых кислот осуществляют предпочтительно в присутствии кислого катализатора, например хлористого водорода, сер- ной кислоты, II -толуолсульфокислоты или сильно кислой ионообменной смолы. Напротив, переэтерификации требуют добавки небольщого количества основания, например гидроокси щелочных или. щелочноземельных металлов, или алкоголята щелочного металла. Для этерификацин карбоксильной группы илн для нереэтерификации пригодны принципиально все спирты, предпочтительно низэвюе одноатомные спирты, например метанол, этанол или пропанол, а также. многоатомные спирты, например, гликоль или спирты с другими функциональными группами, например этаноламин или гликолевый эфир.

Амиды карбоновых кислот общей

Формулы(I }, получают предпочтительно известными способаМи иэ карбоновых кислот или их реактивных производных, например галогенидов, эфиров, азидов и ангидридов карбоновых. кислот, в реакции с аминами.

В качестве аминокомпоненты применяют, например, аммиак, алкилами ны,диалкнламины и.аминоспирты,напри: мер этаноламин и 2-аминопропанол а также аминокислоты, например ,и-аминобензойную кислоту, )ь-ала5 нйн и другие. Другими ценными аминоили(1У)..Предпочтительной является такая технологическая операция, .в Которой защищенное аминогруппой соединение (уч )сначала вводят в реакцию с соединением (Iy ). Затем после отщепления защитной группы реакция осуществляется с соединением () или с одним из его производных.

Вместо свободных аминов можно испольэовать также нх соли.

В качестве реактивных производных соединения (III) используют, в частности, галогеннды. Реакции галогенидов сульфокислот с соединениями общей формулы (II) проводят с добавлением вещества, связывающего кис» 15 лоту, например, ацетата щелочного металла, бикарбоната натрия, карбоната натрия, фосфата натрия, окиси каль. I

;.ция,.карбоната кальция или карбона-. та магния. Однако эти функции могут ур взять на себя также органические

;основания, например пиридин или трнэтиламин, при этом в качестве инертного растворителя служат, например, эфир, бензол, метиленхлорид, ди- 2 оксан или избыток третичного амина.

При использовании неорганических

r кислотосвязующих веществ в качестве реактивной среды используют воду, водный этанол или водный диоксан.

Дпя реакции соединения (II) с соединением(1Ч} аминогруппу соединения (II) сначала переводят в защищеинув группу, например в группу фталимида, которую после осуществления реакцйи можно снова легко отщепить . известным способом, например с помощью гидроксилаьяна. Однако для защиты аминогруппы можно вводить и другие известные из химии пептидов группы и после осуществления ре- 40 акции снова отщеплять. Предпочтительной является блокировка аминогрупп ацильной группой, например фор.мильной или ацетильной, которые после осуществления реакции можно 4 снова легко отщепить с помощью сильных оснований, например гидроокиси . натрия или калия, а также с помощью водных минеральных кислот, например соляной вЂ” у

В качестве реактивного соединения (Iy)используют, в частности,такое, в котором Х вЂ” анион сильной кислоты, например галогенводородной и сульфокислоты. Кроме того, благоприятное воздействие на реакцию ,оказывает перевод Фенольной гидроксильной группы соединения (IZ)в фенолят, например, взаимодействием с алкоголятом натрия. Реакцию двух компонентов проводят предпочти- 60 тельно в теплых растворителях, например, толуоле или ксилоле,.метилэтил-, кетоне или диметилформамиде.

В качестве заместителя(?Е1)соединения общей формулы (Zy) который мож1052157 компонентами являются алкил-, аралкил- и арилпиперазин.

Для получения солей с фармакологически приемлемыми органическими или неорганическими основаниями, например гидроокисью натрия,гидроокисью калия, гидроокисью кальция, гидроокисью аммония, метилглюкамином, морфолином или этаноламином, можно осуществлять реакцию карбоновых кис- 30 лот с соответствующими основаниями, Используют также и смеси карбоновых кислот с соответствующими карбонатом или .гидрокарбонатом щелочного металла. 15

Пример 1. 4-(2-(Бензолсульфониламино )-этил3-феноксиуксусная кислота.

Способ

А, Смесь 240 г (1 34 моль )8"аце- 20 тилтирамина, 370 r (2,68 моль ) безводного .порошкообразного карбоната калия и 2,5 л 2-бутанона в течение

2 ч при перемешивании нагревают до температуры кипения, затем добавляют

266 г (1,47 моль) этилового эфира бромуксусной кислоты и 1,5 r йодида калия и снова нагревают до температуры кипения. Приблизительно через 6 ч реакция прекращается. Реакционную смесь Фильтруют, осадок на фильтре промывают ацетоном и объединенные фильтраты упаривают в вакууме. Осадок растворяют в 1,75 л метиленхлорида. Метиленхлоридный раствор трижды промывают 300 мл

0,5 н. раствора едкого натра каждый раз и один раз 300 мп воды, высушивают с помощью сульфата натрия и -упарнвают в вакууме. В результате получают 321 r (98% от теории ) эти- 40 лового эфира 4-(2-ацетиламиноэтил)-феноксиуксусной .кислоты с т.пл.85 C., Таким же путем можно получить этиловый эфир 4-(2-ацетиламиноэтил )-феноксиуксусной кислоты из N-аце- 45 . тилтирамина и этилового эфира хлоруксусной кислоты. Реакцию продолжают 9 ч, выход количественный, т.пл. 83 84,5 С.

3. Смесь иэ 498,6 г (1,845.моль ) этилового эфира 4-(2-ацетиламиноэтил )-феноксиуксусной кислоты и

2,77 л (5,54 моль) 2 н. соляной кислоты перемешивают в течение 8 ч .при температуре кипения, затем ее охлаждают и приблизительно с 460 мл

10 н. раствора едкого натра доводят до рН 6. После охлаждения в ледяной ванне,осуществляют отсасывание. Осадок на фильтре обрабатывают дважды 250 мл воды, быстро 60 отсасывают и сушат в вакууме при

50 С. В результате получают 299,5 г (83% от теории ) 4-(2-аминоэтил )-феноксиуксусной кислоты с т.пл.

293 С (разлагается ). 65

B,280 r (1,435 моль) 4-(2-аминоэтил )-.Феноксиуксусной кислоты суспендиочот в растворе из 2,85 л воды и 436 r (3,157 моль ) безводного карбоната калия и вводят при перемешивании в течение 45 мин 266 r (1,507 моль)бензолсульфохлорида. Затем осуществляют перемешивание в течение 2,5 ч при 80 С. После охлаждения к реакционной смеси добавляют

1 л этилового эфира уксусной кислоты и при перемешивании подкисляют

800 мл 6 н. соляной кислоты. Затем отделяют органическую Фазу, экстрагируют водную фазу 1 л этилового .эфира уксусной кислоты, объединяют органические фазы и экстрагируют их достаточным для солеобразования количеством насыщенного раствора бикарбоната натрия. Фильтруют водную Фазу и 6 и. соляной кислотой при перемешивании доводят ее до рН 1, при этом осаждается продукт в виде буроватого гранулята.Последний отсасывают, провывают небольшим количеством воды и сушат на воздухе. Затем это вещество .растворяют приблизительно в 3 л теплого эфира.

При этом остается..нерастворенным маслянистый темно-коричневый осадок. Прозрачный раствор эфира сливают и упаривают, при этом получают 312 г (65% от теории ) бесцветной 4-(2-(бензолсульфониламино)

-этил.)-феноксиуксусной кислоты с т.пл. 117-118 С. Т.пл. после перекристаллизации из толуола 119120 С.

Для получения используемого в качестве исходного продукта N-ацетилтирамина можно использовать следующие два способа.

1. Смешивают 64,0 г (0,466 моль) тирамина с 200 мл ацетангидрида, При этом при спонтанном нагревании образуется прозрачный раствор.

Этот раствор заражают. несколькими кристаллами N-ацетилтирамина, после чего начинается немедленная кристаллизация. Осуществляют быстрое охлаждение, отсасывание, промывание водой и эфиром и просушивание. Выход.59 r (713 от теории )

N-ацетилтирамина с т.пл. 124-126 С.

Путем выпаривания маточного раст- вора, растворения осадка в разбавленном растворе едкого натра, Фильтрования и подкисления фильтрата получают следующие 5,5 r (6Ъ от теории ) с т.пл. 122-124 С. Перекристаллизованный из уксусного эфира N-ацетилтирамин плавится при 129-131 С.

2. К раствору из 54,9, г (0,4 моль) тирамина и 200 мл пиридина при перемешивании и при 30-35 С по каплям добавляют 65;B r (0,84 моль ) ацетилхлорида. Затем в течение 15 мин нагревают до кипений водяной ван1052157

20 ны, после чего охлаждают и выливают ,в смесь воды со льдом. Добавлением концентрированной соляной кислоты осуществляют заметное подкисление, затем экстрагируют хлороформом.

Раствор хлороформа промывают во- 5 дой. сушат над хлоридом кальция и затем выпаривают., Остается осадок

88,5 r (количественный выход ) дкацетилткрамина с т.пл. 99-100 С (перекрксталлизация нз бензола ).

Затем диацетилтирамин растворяют в 500 мл метанола. По каплям добавляют 800 мп (0,8 моль ) 1 н. . раствора едкого кали (при этом ,повышается температура п1.иблизи; тельно до 30 C ) и затем в тече, . ние 2 ч выдерживают.при 50 С. После этого охлаждают, слабо подкис- . ляют концентрированной соляной кислотой и в вакууме выпаривают метанол. Продукт кристаллизации отсасывают, хорошо промывают водой и просушивают. Выход 58,3 г (81% от теории), т.пл. 131 С (кристаллизация из уксусного эфира).

Способ П. 25

К смеси 15,0 г (0,11 моль)тирамина, 18,0 г.(0,22 моль ) безводного ацетата натрия к 250 мл 97%-ного этанола добавляют по каплям 19,3 г (0,11 моль бензолсульфонилхлорида .к затем в течение 2 ч нагревают. до температуры кипения. Затем в вакууме удаляют этанол, осадок раст воряют водой и водный раствор подкисляют 2 н. соляной кислотой. Выпадающий продукт помещают в эфир, еще раз экстрагируют эфиром к объединенные растворы эфиров высушивают сульфатом натрия. Затем отгоняют эфир к осадок растирают лигрокном.

Для очистки растворяют в 2 н. раст- 40 воре едкого натра, раствор обрабатывают активированным углем и сно» ва выделяют фенол с помощью разбавленной соляной кислоты. После промывания водой и просушиваиия по- 45 лучают 23,5 r (77% от теории )

4-(2-(бенэолсульфониламино)-этил)-фенола с т.кл. 131ОС.

К смеси из 18,0 г (65 ммоль}

4-(2-(бензолсульфоииламино J-этил)- у

-фенола Зф5 г (65 ммоль ) безводного порошкообразного карбоната калия и 250 мл этанола при температуре кипения и при перемешивании по каплям добавляют 11,9 r

55 (71,5 ммоль J этилового эфира бром.уксусной кислоты и ноддержйвают кипение в течение 2,5 ч. Затем реакционную смесЪ выпаривают в вакууме, трижды экстрагируют осадок эфиром и упаривают экстракты эфира» 60

Остающийся продукт перекристаллизовывают из смеси этилового эфкра уксусной кислоты и лигрокна. В результате получают 9,8 г (42% от теории ) этилового эфира 4-(2-(бензолсульфонил- 65 амино)-этил)-феноксиуксусной кислоты с т.пл. 68-70 С.

Смесь из 22,1 г(61 ммоль)этилового эфира 4 (-2-бензолсульфониламино )-зтилg-феноксиуксусной кислоты, 183 мп (183 ммоль) 1 н. раствора едкого кали и 250 мл метанола в течение 2 ч выдерживают прн 35 С. Затем подкисляют 2 н. соляной кислотой.

Выпаривают метанол и оставшийся водный раствор несколько раз экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные растворы метиленхлбрида промывают водой, просушивают над сульфатом катрия и выпаривают. Полученный упариванием остаток растирают лигроином и отсасывают. В результате получают

17,6 r (86% от теории) 4-(2-.(бензолсульфониламино )-этил -феноксиуксусной кислоты с т.кип. 116-118 С.

Способ 111.

К охлажденному льдом раствору

19,5 r (75 ммоль ) гидрохлорида этилового эфира 4-(2-аминоэтил J-феноксиуксусной кислоты в 250 мл абс. пирндина в течение 1.ч при перемешизаник добавляют,по каплям 13,3 г (75 ммоль ) бензолсульфохлорида. Затем удаляют охлаждающую ванну и осуществляют перемешиваиие в течение

2 ч при.комнатной температуре. Затем выливают в воду со льдом и подкисля ют концентрированной соляной кислотой, при этом, отделяется масло, которое растворяется в эфире. Водный раствор экстрагируют еще несколько раз эфиром, объединенные растворы эфира просушивают сульфатом натрия и, наконец, упаривают..Остается 22,5 r (82% от теории ) этилового. эфира

4-(2-(бензолсульфониламино)-.этил)-феноксиуксусной кислоты с т.пл. 7677 С. Омыление этого этилового эфира в 4-(2-(бензолсульфониламиноJ-этилl-.

-феноксиуксусную кислоту проводят как описано выше.

A. Изопропиловый эфир 4- (2-(бен золсульфониламино )-этил)-феноксиуксусной кислоты

Смесь из 7,28 r (20 млоль) этилового эфира 4-(2-(бензолсульфонияамино )-этил)-.феноксиуксусной кислоты, 75 мп изопропанола и приблизительно 50 мг изопропилата натрия в течение 12 ч нагревают до температуры кипения, а затем отгоняют изопропанол. Остаток обрабатывают

0,5 н. соляной кислотой и эфиром, эфирную фазу высушивают и упаривают. .Остающееся масло растирают лигроином и получают 4,5 г (67% от теории) изопроилового эфира 4-12-(бензолсуль- . фониламино)-этил j-феноксиуксусиой кислоты с т.пл. 56-57 С.

Пример 2. 4-2-(4-Метоксибензолсульфониламкно)-этил-феноксиуксус-. ная кислота.

К раствору 11,2 г (50 ммоль ) этилового эфира 4-(2-аминоэткл)-фенокск

1052157

10.уксусной кислоты в 125 мл абс. пиридина в течение 5 мин при 0-10 С по каплям добавляют смесь 10,35 r (50 ммоль ) 4-метоксибензолсульфонилхлорида и 50 мл пиридина, оставляют до достижения комнатной температуРы и затем выдерживают в течение

45 мин при 60 С. Затем в вакууме упа ривают до достижения половины объема, выливают в воду со льдом и подкисляют соляной кислотой. Выпадающую вязкую. массу растворяют в толуоле и этот Раствср в толуоле последовательно экстрагируют разбавленной соляной кислотой, раствором бикарбоната натрия и водой, После высушивания над хлоридом кальция упаривают в вакууме и остаток растирают небольшим количеством эфира, при этом наступает кристаллизация. Продукт от сасывают и перекристаллизовывают из очень малого количества эфира. В результате получают 13,0 г (66% от тео рии ) этилового эфира 4-Г2-(4-метоксибензолсульфониламино)-этил3-феноксиуксусной кислоты с т.пл. 82-83 С.

При наличии 4-f2-(4-метоксибензол сульфониламино) -этила-феноксиуксусной кислоты ее этиловый эфир можно также синтезировать следующим образом.

Кислоту растворяют в 20-кратном весовом количестве або. этанола и с поверхности осуществляют обработку сухим хлористым водородом, при этом почти до насыщения поддерживают температуру 50-60 С. Затем температуру 50-60 С поддерживают следующие

30 мин„ после чего упаривают в вакууме и желтоватый вначале маслянистый остаток перекристаллизовывают из эфира. Выход приблизительно 903, от теории. .К раствору.11.,8 г (30 ммоль) этилового эфира 4-(2-(4-метоксибензолсульфониламино)-этила-феноксиуксусной .кислоты и 70 мл этанола по каплям добавляют 70 мл (70 ммоль) 1 н. Раствора едкого кали и затем в течение 5 ч .выдерживают при

35-40 С. Затем в вакууме отгоняют этанол и водный раствор экстрагируют эфиром. Добавление 35 мп 2 н. соляной кислоты приводит к выделению бесцветного осадка, который

a . отсасывают и перекристаллизовывают

- из разбавленной уксусной кислоты.

Выход составляет 8.66 г (793 от теории)4-(2-(4- метоксибензолсульфониламино)-этйл)-феноксиуксусной кислоты с т.пл. 103 С.

Приготовление необходимых для реакции, этилового эфира 4-(2-аминоэтил)-феноксиуксусной кислоты или . его гидрохлорида можно осуществлять двумя путями.

A. Из 4-(2-аминоэтил)-феноксиуксусной кислоты и этанола.

В охлажде нный (3-10 ОС ),раствор

67, 2 r 4- (2-аминоэтил ) -феноксиуксусной кислоты и 672 мл абс. этанола при перемешивании вводят сухой газ

НС1 до насыщения. После простоя в течение ночи раствор упаривают при 30аС. Кристаллический осадок для просушки сначала оставляют на воздухе, а затем просушивают над гидроокисью калия. Выход составлят

10 85,6 r (96% от теории) гидрохлорида этилового эфира 4-(2-аминоэтил)-феноксиуксусной кислоты, т.пл.

158-160 С (изопропанол). Свободное основание в виде вязкого масла очень 5 быстро конденсируется.

Б. Через 4-(2-(фталимидо)-этил3-фенол.

Смесь 137,1 г (1 моль) тирамина, 148,1 г (1 моль) ангидрида фталевой кислоты, 13 мп триэтиламина и 2 л толуола нагревают при кипении на водоотсекателе до тех пор, пока не выделится теоретическое количество воды..Затем охлаждают и осадок отфильтровывают. Получают 259 r (97% от теории)4-2-(фталимидо)-этил-фенола с т.пл. 223-226 С. После перекристало лизации из изопропанола это вещество плавится.при 228-230ОC.

34,7 r (0,13 моль) 4-(2-(фталими30 до)-этил )-фенола и 35,9 г (0,26 моль) безводного порошкообразного карбоната калия в 300 мл сухого ацетона в течение 2 ч при перемешивании нагревают до температуры кипения. Затем добав35 ляют 31,8 r (0,19 моль) этилового эфира бромуксусной кислоты и 0,2 г йодида калия и снова в течение 8 ч поддерживают температуру кипения. Неорганический осадок отфильтровывают, 40 промывают ацетоном и объединенные фильтраты упаривают в вакууме Ос., таток растворяют в хлороформе, раст, вор промывают 0,5 н. раствором едкого

; натра и водой, просушивают и упарива45 ют. Остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Выход составляет 38,8г (83% от теории) этилового эфира

4-Г2-(фталимидо)-этил)-феноксиуксусной кислоты с температурой текучести 104-106 С.

50 i

35,3 г (0,1,моль) этого эфира растворяют в 1 л кипящего этанола и в горячем состоянии смешивают с

7,5 r (0,15 .моль) гидразингидрата.

Раствор оставляют на ночь, подкисляют небольшим количеством концентриро« ванной соляной кислоты и упаривают.

Осадок перемешивают в 1 л воды, отфильтровывают нерастворимое и водный

60 фильтрат упаривают. Полученный упариванием остаток при добавлении угля перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 17,2 r (66% от теории ) гидрохлорида этилового эфира

4-(2-аминоэтил)-феноксиуксусной кисI

1052157 12 ч лоты с температурой текучести 157- натрия в виде моногидрата: т.пл.24516ООС 247 оС.

Пример 3. 4-(2-(4-Фторбензол- В. Этиловый эФир 4-(2-(1-нафтасульфониламино)-этил)-феноксиуксус- линсульфониламино)-этил)-феноксиная кислота. уксусной кислоты, т.пл. 105-106 С о

В смесь 160 мл абс. пиридина 5 (нз этанола), выход 65% (от теории), 11,1 г (70 ммоль) порошкообразного и.из него гидролиэом получают 4- 2- 1безводного карбоната калия и 20, 8 г -нафталинсульфониламино -этил -фенок(S0 ммоль) гидрохлорида этилового сиуксусную кислоту, т. пл. 119-120 С эфира 4-(2-аминоэтил)-феноксиуксус- (уксусныа эфир + лигроин), выход 92% ной кислоты добавляют по каплям,при щ (от теории). Соль натрия: т.пл. 23810-15 С 16,35 г (84 ммоль) 4-фторбен- 239 С. эолсульфонилхлорида. После этого Р. Этиловый эфир 4-(2-(стиролсульперемешивают в течение 30 мин при Фоииламино)-этил)-Феноксиуксусной

20 С, а затем в .течение 5 мин при кислоты, т.пл. 62-63 С (уксусный

804С, после чего охлажда.от и вылива-. эфир + лигроин), выход 71% (от тео,ют в воду со льдом. Подкисляют кон- рин), и из этого вещества гидроли центрированной соляной кислотой и зом получают 4-(2-,(стиролсульфонил.;осажденное вещество экстрагируют амино)-этил)-фенрксиуксусную кисло.:метиленхлоридом. После сушки над . ту, т.пл. 141-142 С (ацетон + вола), сульфатом натрия раствор в метнлен- .. выход 85% (от теории). хлориде,упаривают и остаток после .: 20 g. Этиловый эфир 4-(2-(4-хлорсти выпаривания перекристаллизовывают ролсульфониламяно)-этил)-Феноксииз смеси метанола с водой. Получают Уксусной кислоты, т.пл. 91-92 С

25, 5 г (84% от теории) этилового. (Уксусный эфир + лигроин), выход 76% эфира 4-(2-(4-фторбензолсульфонил-, (от. теории), и из этого вещества амино)-этил)-феноксиуксусной кисло- - 25 гидролизом получают 4-(2-(4-хлорститы с т.пл. 75-78 С. . - ролсульфониламино)-зтил1-феноксиукРидролизом этилового эфира no . сусную кислоту, т.пл. 147-148 С айалогии с примером 2 получают 87% (уксусный эФир + лигроин), выход (от теории) 4-(2-(4-фторбензолсуль- 69Ъ (от теории). фониламино)-этил)-фенокоиуксусиой 0 Е. Этиловый эфир 4-(2-(4-хлорбенкислоты, с т.пл. 206-208ОC. : - золсульфониламино)-этил)-феноксиДля получения соли натрия сус- уксусной кислоты, т.пл. 62-61 С пендируют 7,46 r (21,1 моль) кисло-": (эфир), выход 66% (оттеоретического), ты в 150 мл метанола, нагревают при- Из этого вещества гидролизом полУблизительно до 40 С и добавляют З5 чают 4-(2-(4-хлорбензолсульфонил"

21,1 мл 1 н. раствора едкого натра; . амиио)-этил)-Феноксиуксусную кислоПосле этого Упаривают в вакууме, : ту, т.пл. 127-128 С (ацетон + вода), остаток растирают ацетоном, отсасы-;:. . выход 62t (от теории). вают и промывают ацетоном. Выход .. П р и.м е р.4. 4-(Вензолсульфонилсоставляет 7,8 г, т.пл. 260-270 C . аминометил)-феноксиуксусная кислота. .(разлагается) ° 4О К раствору 15,9 г (0,1 моль)

Аналогичным образом реакцией. . 4-оксибензиламиногидрохлорнда в гидрохлорида этилового эфира 4-(2» : 100 мл абс. пиридина при охлаждении

«аминоэтил)-феноксиуксусной кисло- добавляют по каплям 15.,7 r (0,2 моль) ты с соответствующими сульфонилхлори- ацетилхлорида. Затем в течение 1 ч дами в присутствии пиридина и карбо- 45 перемешивают при 20 С, после че о о чего ната калия получают следующие веще-. в течение 15 мин HarpeBaoT Ha кипяствас щей водяной бане, в теплом состояЯ,, Этиловый эфир 4 (2-(метансуль нии Выливают В Воду со льдом и под фониламино)- этил -феноксиуксусной кисляют концентрированной соляной кислоты s виде вязкого масла, вь1- у) Кислотой. Затем экстрагируют хлоро-. ход 65В (от теории), максимум формом, раствор в хлороформе просуИХСг3290, 1750 1608 см-1,и из него : шивают сульфатам натрия и упаривагндролиэом получают 4-(2-(метансуль- ют. Полученный продукт растворяют фониламино)-этил)-феноксиуксусную в уксусном эфире. д н м э и е. После добавления кислоту, т.пл. пл 142-143 С выход 774 лнгроина выделяется чистый 4-(ацет-э и к сной кис(от теории). Соль натрия: т.пл. 330 С аминометил-фенил)-эФир у су лоты. Выход 18,86 г (91% от теории); (разлагается).° . т.пл. 78-79 0.

Б. Этиловый. эфир 4-(2-(я-толуол-, Смесь 106,8 r (0,515 моль) сульфониламино)-этил)-феноксиуксус- 4-(ацетаминометил-фенил)-эфир уксусной кислоты, g.ïë. 66-67 С (из эта- 60 ной кислоты, 800 мл метанола и нола) выход 74% (от теории), и иэ . 1030 мл 1 н. раствора едкого кали . этого вещества гидролизом. получают . в течение 2 ч нагревают до 50 С, 4-(2-(n-тол олсульфониламино.)-этил)- в вакууме отгоняют метанол и подкис-феноксиуксусную кислоту, т.пл.119- ляют соляной кислотой. ущ

-толу

120вС; выход 93% (от теории).. Соль g5 ния водного раствора отсасывают и

1052157

14 промывают этанолом. В результате получают 55,8 r (66В от теории)

4-(ацетаминометил)-фенола с т.пл.

132-133 С.

Смесь 150,0 г (0,908 моль) 4-(ацетаминометил)-фенола, 250,9 г 5 (1,816 моль) безводного порошкообразного карбоната калия и 3 л 2-бутанола в течение 2 ч нагревают до температуры кипения, немного охлаждают и добавляют 5 г йодида калия 10 и 244,1 г (1,462 моль) этилового эфира бромуксусной кислоты. Затем при перемешивании в течение 4 ч поддерживают температуру кипения, после чего охлаждают, Фильтруют и осадок на фильтре промывают ацетоном.

Объединенные фильтраты упаривают в вакууме. Полученный при упаривании остаток растирают эфиром, отсасывают и перекристаллизовывают из изопропанола. Выход 211,2 r (923 20 от теории) этилового эфира 4-(ацетаминометил)-феноксиуксусной кислоты с т.пл. 93-94 С.

Смесь 725 мл этанола, 125 г

{0,5 моль) этилового эфира 4-(ацет- 25 аминометил)-Феноксиуксусной кислоты, 280 г (5,0 моль J гидроокиси калия и 600 мл воды s течение 14 ч выдерживают при температуре кипения, затем охлаждают и концентриро- ЗО ванной соляной кислотой доводят, рН до 4 ° Отсасывают, осадок на фильтре промывают водой и.перекристаллизовывают из водного этанола. В резуль. тате получают 73,4 г {815 от теории)

4-(аминометил)-феноксиуксусной кис.лоты с т.пл. 260 С (разлагается).

Гидрохлорид имеет т.пл. 252-253ОС.

При охлаждении в ледяной ванне в смесь 89,0 г (0,491 моль) 4-(аминометил)-Феноксиуксусной кислоты и 4О .890 мл абс. этанола вводят до насыщения сухой хлористый водород. Затем перемешивают в течение 12 ч при ком» натной температуре, при этом медленно образуется прозрачный раствор, 45 после чего упаривают в вакууме.

Получают 115.,3 r (96Ъ от теории) гидрохлорида этилового эфира 4-(ами нометил)- феноксиуксусной кислоты, т.пл. 189-190 С- 50

К раствору 24,57 r (0,10 моль) гидрохлорида этилового эфира 4-(аминометил)-феноксиуксусной кислоты в

250 мл асс. пиридина при перемеши-. вании и температуре 0 С добавляют по каплям 35,32 r (0,2 моль) бензил- :

;55 сульфонилхлорида, затем перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и выливают в воду со льдом. Водный раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой, затем экстрагируют эфиром и хлороформом. Объединенные экстракты промывают разбавленной соля. ной кислотой, просушивают и упаривают в вакууме После перекристал- 65 лизации из изопропанола остатка, полученного упариванием, получают

30,0 г (86% от теории):этилового эфира 4-(бензолсульфониламинометил)-феноксиуксусной кислоты с т.пл.110111ОС.

Смешивают 20,96 r (60 ммоль) этилового эфира 4-(бензолсульфонилами|нометил)-феноксиуксусной кислоты с ,250 мл метанола и 180 мл {0,18 моль)

l1 н. раствора едкого кали. Темнокрасный раствор перемешивают.в тече ние 2 ч при комнатной температуре, затем подкисляют солянор кислотой.

Затем в вакууме отгоняют метанол и охлаждают. Выпавшие кристаллы отсасывают, промывают водой, просушивают и перекристаллизовывают из,изо-. пропанола. Выход 13,84 r (72% от теории). 4-(бензолсульфониламиноэтил)-феноксиуксусной кислоты, т.пл. 142-143 С.

Аналогичным способом реакцией этилового эфира 4-аминофенокснуксусной кислоты с соответствующими сульфонилхлоридами в присутствии пиридина получают следующие вещества: этиловый эфир 4»(бензолсульфониламино)-феноксиуксусной кислоты о

I т. пл. 1 27-128 С (уксусный эфир ), выход 74% (от теории), и, из этого вещества гидролизом получают

4-(бензолсульфоииламино)-феноксиуксусную кислоту, т.пл. 157-158 С (ацетон + вода), выход 92% (от теории).

Пример 5. 2- 4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)-этил1-фенокси)-2-метил-пропионовая кислота.

Смесь 44,8 г (0,25 моль) Ы-ацетилтирамина, 69,5 r .(0,5 моль) безводного порошкообразного карбоната калия и 750 мл .абс. 2-бутанола при перемешивании в течение 2 ч нагревают до температуры кипения, затем добавляют 73,2 г (0,375 моль ) этилового эфира 2-бром-2-метил-пропионовой кислоты и 1 г йодида калия и снова нагревают до температуры кипения.

После 40 и 70 ч кипения соответственно добавляют по 35 r .карбоната калия и по 36,6 г этилового эфира 2-бром-2-метил-пропионовой кислоты. После 130 ч общей продолжительности реакции сгущают в вакууме, выливают в воду со льдом и теперь экстрагируют эфиром. Экстракт эфира трижды промывают 0,5 н. раствором едкого натра, а затем водой, просушивают над хлоридом кальция и упаривают. Остается 83,8 г маслянистого остатка, который еще содержит этиловый эфир 2-. бром-2-метил-пропионовой кислоты. Это масло в течение 5 ч выдерживают в вакууме 0,1 торр при 70ОC,çàòåì охлаждают. Образовавшаяся совокупность кристаллов и маточного раст16

1052157 вора промывается лигроином ь просу-, шивается. Выход 69,8 r (95% от тео-;рии ). Т.пл. не совсем чистого этилового эфира 2-{.4-(2-ацетаминоэтил)-фенокси 3-2-метил-пропионовой кислоты 51-52 С. 5 раствор 119,1 г (0,407 моль) этилового эфира 2-(4-(2-ацетамино этил)-фенокси3-2-метил-пропноновой кислоты в 750 мл спирта смешивают с раствором 224,4 г (4;0 моль) гидро-1р окиси калия в 800 мл воды и в течение 8 ч нагревают до температуры кипения. При охлаждении добавляют

4,0(моль ) хлористого водорода (например, в виде 2 н. соляной кислоты), охлаждают сильнее и через некоторое время отсасывают осажденные кристалma. Последние промывают водой и про;:сушивают. Выход 48,4 r (53% от тео-. рии), т.пл. 274 С (разлагается).

Из маточного раствора после отгон-20 ки спирта и охлаждения получают, 32,5 r (36% от теории) с т.пл. 263: 270 С. Необработанную 2-(4-(2-амино этил)-фенокси3-2-метил-пропионовую кислоту перекристаллизовывают 25 из спирта и воды (4:1 o6 ), т.пл.

284 С. Гидрохлорид плавится при

187-189 С.

Раствор 58. г (0,26 моль) указанной карбоновой кислоты в, Зр

600 мл абс. этанола при перемешивании и охлаждении льдом обрабатывают с поверхности сухим хлористым водородом до насыщения. Затем исходную смесь закрывают н остав- ляют на 12 ч стоять. Затем в ва-. кууме удаляют спирт и хлористый водород. К остатку добавляют воду, трижды экстрагируют эфиром, делают водный раствор щелочным и триж- ды экстрагируют его хлороформом.

Экстракт в.хлороформе промывают в небольшом количестве воды, просушивают над.карбонатом калия и упаривают. Дистилляцией остатка при.

2,25-128ОС и давлении 0,1 торр полу-- 45 ча1от 53,2 (82% от теории) бесцвет» . ного этилового эфира 2-(4-(2-аминоэтил)-фенокси)-2-метил-пропионовой. кислоты. Чистый продукт, полученный при газовой хроматографии, имеет. 5р коэффициент преломления в 20

1,5075.

Реакцией этилового эфира 2-(4-(2-аминоэтил)фенокси 1-2-метил-пропиоио« вой кислоты с 4-хлорбензолсульфонил». 55 хлоридом аналогично примеру 2 получают в виде вязкого масла бесцвет-, ный этиловый эфир 2-14-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)-этил|-фенокси) -метил-пропионовой кислоты, выход

69% (от теории), и из этого вещества гидролизом - 2- f4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)-этил)-фенокс