Способ получения производных фенилуксусной кислоты или их солей

Способ получения производных фенилуксусной кислоты или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Способ получения производных фенилуксусной кислоты общей формулы В-А где R - фенил, замещенный хлором, фтором или низшим алкилс ; R - водород; R3 -амино-, низшая алкиламиноили ациламиногруппа; А - оксигруппа,ч или их солей, отличающийс я тем, что сложный эфир фенилуксусной кислоты -общей формулы В-А VcHjCOOB где к- RниА имеют указанные значе4 R - НИЗШИЙ алкил, подвергают гидролизу в присутствии сильного основания и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли. СЛ 00 4 jO

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

09) И)) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

Il0 ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЙ", К ПАТЕНТУ

З А

1 2

СН. СООБ

2.дЗ (21 ) 3256798/23-04 (62) 2802251/23-04 (22) 13.03.81 (23) 07.08 ° 79 (31 ) 32609/78 (32) 08.08.78 (33) Великобритания (46) 07.11.83 ° Бюл.9 41 (72) Икуо Уеда, Есихико Ктаура и Нобукие Кониси (Япония) (71) Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд (Япония) (53) 547.466.07(088.8) (56) 1. Патент СССР Р 719490, кле С 07 С 57/32, 1973 °

2 ° Бюллер К. и Пирсон Д. Органические синтезы. М., "Иир", 1973, 4. 233. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ФЕНИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57) Способ получения производных фенилуксусной кислоты общей формулы...

R -Л

СН2 СООН

К .

3(51) С 07 С 57 32 A 61 К 31 19 где R — фенил, замещенный хлором, фтором или низшим алкилом;

R - водород; 2

ВЗ -амино-, низшая алкиламиноили ациламиногруппа;

A - оксигруппа, 1 или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что сложный эфир фенилуксусной кислоты общей формулы

I 2 3 где R — R, R иА имеют укаэанные эначе- И

4 ния низший алкил, подвергают гидролизу в присутствии сильного основания и выделяют целевой продукт в свободном виде или в ниде соли. B

Изобретение относится 1< с 1<1<1<,>:1 1 получения новых прои з водных фе1<»луксусной кислоты Общей Формулы

R А

С Н, (GOING

Rg у 2

Ar C0 С вЂ” COOR — !

СОО R

50 где Ar, R < и R> имеют указ анные з начения;

R низший алкил, подвергают щелочному гидролизу, лолу-55 ченные целевые продукты обладают высокой биологической активностью, 1) .

Г

Целью изобретения является расширение ассортимента средств, воздействующих на живой организм. 60

Поставленная цель достигается способом (основанным на реакции получения замещенных уксусных кислот путем .гидролиэа эфиров соответствующих кислОт (2), получения ПРОИ 3 BoJ111b?x 65 гд-. Н1 - феиил, замещенный хлором, фтором или низшим алкилом, водород;

R — амино-, низшая алкиламиноили ациламиногруппа;

А — оксигруппа, а также к их солям.

Соединения Формулы (1) обладают противовоспалительным, болеутоляющим и жаропонижающим свойствами.

Извест ы -различные производные фенилуксусных кислот, в частности ароилзамещениые феиилуксусные кис- 2Q лоты Формулы

В 82

Лг 0 с-c-r

П н о где Ar — находящиеся в м- или п-положении к уксуснокиспотной группе радикалы тиенил-2,не-зО замещенный или замещенный низшей алкильной группой или атомом галоида, пиридил-3, нафтил-2;

R — водород галОид или низший ал к ил; водород, аллил или низший алк ил; водород или низший алкил; амино- или оксигруппа, С -С12-алкоксигруппа, низ- 40 шая алкоксигруппа, пиперидииогруппа, оксиэтиламиногруппа, 2-тиазолиниламиногруппа или гидроксиламиногруппа, 45 заключающийся в том, что соединение формулы

Ф< иилуксу<.1 <»..1 ки<. <1 О.Т1,1 ФОР11 лы ($), з а ключа ю<<и111ся н то11, . Т<2 <.:Лож<111и эфир феиилуксу<:11Ой кислоты ФОРГ1улы

К -Л

1 Р Ar2 СООТГ

83 где R — R и .. имеют указанные зиа1 1 чеиия;

Н вЂ” низший алкил;

4 подвергают гидролиз у в присутствии сильного основания и целевой продукт выделяют в свободном ниде или в виде с зли.

Пример 1. (11) Получение этил-2- (2-амино-3-(2-Фторфеиокси)-фенил) -ацетата.

Смесь порошка железа (6 r), хлористого аммония (0,6 г), этанола (40 мл), воды(20 мл) и этил-2- (2-нитро-3- (2-фторфенокси ) -фенил1-ацетата (6,5 r) н течение 5 мин перемешивают н условиях слабого кипячения, а затем смесь перемешивают в течение

1,5 ч при той же температуре. Реакционную смесь отфильтровывают при нагревании и этанол отгоняют из фильтрата под вакуумом. К остатку приливают ноду и смесь экстрагируют диэтилоным эфиром. Экстракт промывают водой и осушают суль фатом магии я, диэтиловый эфир отгоняют под вакуумом, н результате чего получают маслянистый остаток указанного соединения (5, 7 г ) .

ИК (пленка), см : 3450, 3400, 1730, 1260.

ЯМР (DI4SO-d6): Я(ч. на млн);

1,18 (ЗН,C I = 7 гц, ; 3,67 (2H,S);

4,13 (2Н, q, I = 7 Гц); 4,85 (2H,S);

6,50-7,60 (7Н,m). (2) Получение 2- (2-амино-3-(2-Фторфенокси)-фенил) -уксусной кислоты и ее натриевой соли.

Смесь этил-2- 2-амино-3- (2-фторФенокси)-фенил) -ацетата (5,7 r ), гидроксида натрия (1, 7 г ), воды (25 мл ) и диоксана (25 мл) кипятят в течение

16 ч при перемешивании. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и диоксан отгоняют под вакуумом. К остатку добавляют воду и смесь промывают диэтиловыг1 эфиром. иэтиловый эфир добавляют к водноу слою и РН смеси доводят до 3-4 с помощью 5%-ной серной кислоты. Слой диэтилового эфира отделяют, пРомывают водой и осушают сульфатом магния, а затем растворитель отгоняют под вакуумом, в результате чего получают

2- (2-аминo-3-(2-фторфенокси)-феиил)—

-уксусную кислоту (7 r) ° Этот сырой продукт перекристаллизонывают из смеси этилацетата и и-гексана и получают чистое соединение (3,6 г), т.пл.

1 22-123 С.

1053743

Полученное таким образом соединение растворяют в растворе бикарбоната натрия (1,16 г), в воде (50 мл) и фильтруют, фильтрат лиофилизируют и получают 2- f2-амино-3-(2-фторфеноккси)-фенил) -ацетат натрия (3,.9 r), 5 т.пл. 123-133 С.

Пример 2. (1) . Получение этил-2- (2-.амино-3-(4-хлорфенокси)-фенил) -ацетата.

Смесь порошка железа (5,8 г), 10 хлористого аммония (0,6 r), этанола (60 мл), воды (30 мл) и этил 2-(2-нитро-3- (4-хлорфенокси ) -фен ил) -ацетата (7, 0 r ) обрабатывают тем же способом, что описан в примере 1-(1), 15 в результате чего получают маслянистый остаток укаэанного соединения (5,9 r). ,ИК (пленка), см ": 3450, 3400, . 3,730 и 1230.

ЯИР (DMSO ag):(ч. на млн) 1,27 (3H,c, I = 7 Гц); 3,.57 (2H, S); 4,17 (2Н, p .j = 7 Гц); 4,30 (2Н, широкая S );,б 37-7,37 (7Е,ш ). (2). Получение 2- (2-амино-3-(4-хлорфенокси)-фенил) -ацетата -натрия.

Смесь этил 2- (2-аиино-3-(4-хлорфенокси)-фенил) -ацетата (5,9 q), гидроксида натрия (1,2 r) и воды (50 мл) обрабатывают тем же способом, что описан в примере 1-(2). Получен- 30 ный остаток растворяют с этилацетатом и получают белый порошок (2,2 г), Это вещество церекристаллизовывают из этанола и получают кристаллический .порошок укаэанного соединения 35 (1,3 r), т.пл. 222-225 С.

Пример 3. (1) . Получение этил-2- (2-амино-3-(3-хлорфенокси)-фенил)-ацетата.

Смесь порошка железа (3,8 r), хло- 40 ристого аммония (0,4 r), этанола (40 мл); воды (20 мл) и этил 2- (2-нитро-3-(3-хлорфенокси)-фенил)-ацетата (4,6 r) обрабатывают тем же способом, что описан в примере 1-(1) в результате чего получают маслянистый остаток указанного соединения (4,0 r).

ИК (пленка), см : 3450, 3400, 1730 и 1230. (2). Получение 2- (2-амино-3-(3-хлорфенокси) †. феил) -ацетата натрия. 50

Смесь этил-2- j2-амино-3-(3-хлорфенокси)-фенил) -ацетата (4 r), гидроксида натрия (1,05 г) и воды (30 мл) кипятят при перемешивании в течение

17 ч. Реакционную смесь охлаждают 55 до комнатной температуры, промывают этилацетатом. К водному раствору добавляют зтилацетат., рН смеси доводят до 4-5 с помощью 5Ъ-ной серной кислоты. Слой этилацетата отделяют, 60 промывают водой и сушат сульфатом магния, а затем растворитель отгоняют под вакуумом, в результате чего йолучают маслянистый остаток. Остаток растворяют в насыщенном водном растворе бккарбоната натрия и раствор промывают этилацетатом к выпаривают досуха пол вакуумом. Остаток растворяют в метаноле и профи".ьтровывают. Фильтрат упаривают под вакуумом и остаток перекристаллизовывают из зтклацетата, в результате чего получают белые кристаллы указанного соединения (1,3 r), т.пл.

119-124 С.

Пример 4. (1 ). Получение этил-2- (2-амино-3-(2-хлорфенокси)-фенил -ацетата.

Смесь порошка железа (4,2 r),хлористого аммония (О, 42 г ), этанола (60 мл), воды (30 мл) и этил-2-(нитро-3- (2-хлорфеноксн ) -фенил -ацетата (5 r) ббрабатывают тем же способом, что описан в примере 1-(1), в результате чего получают маслянистый остаток указанного соединения (4,3 г).

ИК (пленка,, см: 3450,3400 и 1730. (2) . Получение 2- (2-амино-3- (2-хлорфенокси)-фенил) -уксусной кислоты и ее натриевой соли.

Смесь этнл 2- (2-амико-3-(2-хлорфенокси)-фенил) -ацетата (4,3 r), гидроксида натрия (1,1 г) и воды (50 мл) кипятят в течение 5 ч при перемешивании.Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и промывают диэтиловым эфиром. К водному раствору добавляют диэтиловый эфир и рН смеси доводят до 4 с помощью

5%-ной серной кислоты. Слой дизтилового эфира отделяют, промывают водой и сушат сульфатом магния, а затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток (3,4 г) перекристаллизовывают из смеси бензола и н-гексана, в результате чего получают 2-(2-амино-3-(2-хлорфенокси)-фенил) -уксусную кислоту (1,9 г), т.пл. 86-90 С.

Полученное таким образом соединение растворяют в растворе бикарбоната натрия (575 мг), в воде (50 мл) и фильтруют. Фильтрат лиофилизируют, в результате чего получают 2-(2-амино-3-(2-клорфенокси)-фенил) -ацетат натрия (1,9 r).

ИК (КВг ), см: 3350, 3200 и 1570.

ЯМР (ПМВО-й ); S (ч. на млн), 3, 38 (2Н,Б); 5,10 (2Н, широкая S)i 6,537,70 (7Н,m).

Пример 5 ° (1) Получение этил-2- (2-амико-3- (3, 4-дихлорфенокси )—

-фенил) -ацетата.

Смесь порошка железа (6,2 r), хлористого аммония (0,62 r), этанола (80 мл), воды (40 мл) и этил-2- j2-нитро-3-(3,4-дихлорфенокси)-фенил) -ацетат (8 r) обрабатывают так же, как описано в примере 1-(1), в результате чего получают маслянистый остаток указанного соединения (7,2 г).

1053743

ИК (пле. ка), см ;- 3450,3400 и 1730. (2) Получение 2= (2-амино-3-(3„4-дихлорфeноксч)-фенил} -уксусной кис. 1 лоты и ее патриевой соли.

Смесь этил-2- (2-амино-3- (3, 4-ди,"лорфенокси )-фенил) -ацетата (7,2 г), гидроксида натрия (1,7 г) и воды (50 мл) обрабатывают так >ке, как описано в примере 4-(2) . Полученный остаток растворяют с бензолом, выпавший осадок отфильтровывают и вы- "О ю сушигают, в результате чего получают

2 = (2-амино-3-(3,4-дихлорфенокси)-AeHmt -уксусную кислоту (4,2 r), т. Пл. 1 25-1 27 С.

Полученные таким образом соедине- !5 ние растворящт при нагревении в растворе бикарбоната натрия (1,08 r ), э воде и фильтруют, получают 2- 2--амино-3-(3,4-дихлорфенокси)- фенил)—

-ацзтат натрия {4,1 г), т.пл .200205 С.

П р и и е р 6. (1) Получение этил -2- (2-амино-3-(3,5-дихлорфенокси )- фен11л) -ацетата.

Смесь порошка железа (7 r), хло- 25 ристого аммония (0,:7 г), этанола (80 мл), воды (40 мл) и этил-2-(2-нитро-3-(3,5-дихлорфенокси )-фенил)—

-ацетата, 7,6 г) обрабатывают так же, как описано в примере 1-(1) в результате чего получают указанное сое- З динение (6,,9 г).

ИК (пленка), см : 3450,3400 и 1730.. (2) Получение 2- (2-амино-3-(3,5.-дихлорфенокси )-фенил) -уксусной кислоты и ее натриевой соли. 35

Смесь этил:2- (2-амино-3- (3, 5-дихлорфенокси ) -фенил -ацетата (6, 9 г ) гидроксида натрия (1, 6 г } и воды (50 мл ) обраба тывают так же, как описано в примере 4-(2) . Полученный 49 остаток (6,2 г) кристаллизуют из смеси этилацетат и н-гексана и получают кристаллы 2- (2-амино-3-(3,5-дихлорфенокси)-фенил) -уксусной кислоты

14с5 г)к т.пл. 113-115 С 45

Полученное таким образом соединение { 3,1 г) растворяют в растворе бикарбоната натрия (840 мг), в воде (60 мл) и фильтруют, фильтрат упаривают досуха под вакуумом и остаток перекристаллизовывают из этилацетата. в результате чего получают 2- j2-амино-3-(3,5-дихлорфеноксй )-фенил)—

-ацетат цатрия, т.пл. 184-1910 С.

Пример 7. (1) Получение этил-2- (2-амино-3- (2, 3-дихлорфенокси -фенил) -ацетата.

Смесь порошка железа (4 r ), хлористого аьп1ония (0,4 г} этанола (50 мл), воды (25 мл) и этил-2- (2-нитро-3- 2,3- @

-дихлорфенокси)-фенил) -ацетата (4,3 г обрабатывают так же, как описано в примере 1-(1), в результате чего получают маслянистый остаток указанного соединения (3,7 г). 65

ИК (пленка), см : 3500,3400 и 1730. (2) Получение 2- (2-амино-3- (2, 3-дихлорфенокси)-фенил) -уксусной кислоты и ее натриевой соли.

Смесь этил-2- L2-амино-33-(2,3-дихлорфенокси)-фенил — ацетата {3,7 r), гидроксида натрия (880 мг) и воды (50 мл) обрабатывают так же,как описано примере4- (2 ), Полученный остаток растирают с бензолом, выпавший осадок отфильтровывают и высушивают, в результате чего получают 2- (2-амино-3-(2,3-дихлорфенокси)-фенил) -уксусную

"кислоту (2,65 г).

ИК (КВг), см1: 3400„3320, 2500 и 1700, Полученное таким образом соединение растворяют в растворе бикарбонана натрия (715 мг), и воде,60 мп) и профильтровывают. фильтрат лиофилизируют,в результате чего получают

2- (2-амино-3-(2,3-дихлорфенокси)—

-фенил) -ацетат натрия (2,2 г).

ИК (КВг), см ; 3400 и 1570.

ЯМР (DMSO-66):S(ч. на млн) 3,82 (2H,S); 5,47 (2Н, широкая S); 6,427,47 (6Н,ш).

П р и и е р 8. (1) Получение этил-2- (2-амино-3-(2,4-дихлорфенокси )-фенил) -ацетата.

Смесь порошка железа (3,6 r), хлористого аммония (0,36 г, этанола (50 мл ), воды (25 мл ) и этил-2- (2-нитро-3-(2,4-дихлорфенокси}-фенил)—

-ацетата (3,9 r) обрабатывают так же, как описано в примере 1-(1), в результате чего получают указанное соединение (3,5 г) °

ИК (пленка), см1:3450,3400 и1730. (2) Получение 2- (2-амино-3- (2, 4-дихлорфенокси)-фенил) -уксусной кислоты и ее натриавой соли.

Смесь этил-2- (2-а>лино-3-(2,4-дихпорфенокси)-фенил) -ацетата (3,1 г), гидроксида натрия (730 мг) и воды ,(40 мл} обрабатывают так же, как описано в примере 4-(Z). Полученньпл остаток растворяют с бензолом, отфильтровывают и высушивают в результате чего получают 2- t2-аийно-З-(2,4-дихлорфенокси )- фенил) -уксусную кислоту (2,1 г), т.пл. 123 — 124 C.

Полученное таким образом соединение растворяют в растворе бикарбоната натрия (565 мг) в воде (50 мл) и фильтруют. фильтрат лиофилизируют и получают 2- Р-амино-3-(2,4-дихлорфенокси)-фенил) -ацетат натрия (2,2 г).

ИК (KBr), см : 3350,3200 и 1570, HNP (DMSO-dg ):S(÷. на млн) 3,40 (2Н,S); 4,75 (2Н, широкая S,„ 6,377,74 (6Н,m).

П р и м. е р 9. (1) Получение этил 2- (2-а1лино-3-(о-толилокси)-фенил) -ацетата.

Смесь порошка железа (2,1 г),хлористого аммония (0,21 г), этанола

105 374 3 (40 мл), воды (20 мл) и этил-2-(2-нитро-3-(о-толилокси)-фенил) -ацетата (3,4 г) обрабатывают так же, как описано в примере 1-(1), в результать чего получают указанное соединение (3,1 r).

И ", (пленка), см: 3470,3400 и 1730.

ЯИР (СС14 Д.0):8(ч. на млн) 1,27 (ЗН,t, I = 7 Гц); 2,27 (3H,S); 3,53 (2Н, S); 4,12 (2Н, q, I = 7 Гц) <

6,43-7,27 (7Н,m) . (2) Получение 2- (2-амино-3- (о-толилокси )-фенил) -уксусной кислоты и ее натриевой соли.

Смесь этил 2-(2-амино-3-(о-толилокси)-фенил) -ацетата (3,1 r), гидрок- 15 сида натрия (0,9 r), воды (20 мл) и диоксана (20 мл) обрабатывают так же,1 как описано в примере 1-(2),в резуль! тате чего получают кристаллы 2- $2-амино-3-(о-толилокси)- фенил)-уксусной. 20 кислоты (2,0 r). Полученное таким образом соединение растворяют в раст,воре бикарбоната натрия (0,343 г), в воде 50 мл при нагревании и фильтруют. Фильтрат лиофилизируют и полу- 25 чают 2- (2-амино-3-(о-толилокси)-фенил(-ацетат натрия (1;1 r), т. пл. 150С.

П р g м е р 10. (1) Получение этил-2- 2-амико-3-(3,4-диметилфенокси ) -фенил) -ацетата.

Смесь порошка железа (3 г), хлористого аммония (0,3 г), этанола (40 мл), воды (20 мл) и этил-2- (2-нитро-3- (3, 4-диметилфенокси ) -фенил-) ацетата (3,6 г) обрабатывают так же, как З5 описано в примере 1-(1), в результате чего получают маслянистый остаток указанного соединения (3,2 г).

ИК (пленка), см 1: 3450,3400 и1730. (2) Получение 2- 12-амино-3-(3 440

-диметилфенокси)-фенил(-уксусной кислоты и ее натриевой соли.

Смесь этил 2-)t2-амино-3-(3 4-диметилфенокси)-фенил) -ацетата (3,2 г), гидроксида натрия (0,9 г) и воды (50 мл) обрабатывают так же, ьак опи- 45 санс в примере 4-(2). Полученный остал ток перекристаллизовывают из смеси бензола и н-гексана, в результате чего получают 2- {2-амино-3-(3 4-диметилфенокси)-фенил) -уксусную кислоту 50 (2,1 г), т.пл. 90-92 С.

Полученное таким образом соединение растворяют в растворе биркабоната натрия (650 мг), в воде (50 мл ) и фильтруют. Фильтрат лиофилизируют и получают 2- (2-аиино-3-(3 4-диметил- фенокси)-фенил) -ацетат натрия (2,2 г), ИК (КВг), см : 3350,3200 и 1570.

SIMP (DMSO-dg):S(ч. на млн) 2,15 (6Н, S); 3,33 (2Н,S); 5,10 (2Н, широ- 60 кая s); 6,32-7,09 (Нб,m).

П р и гл е р 11, (1) Смесь этил-2— (2-амино-3-(2-хлорфенокси)-фенил(—

-ацетата (11,8 г), метилиодида (11;9 r) и карбоната калия (10,7 r) 65 в сухом диметилформаииде (100 ил) перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. Реакционную смесь выливают в воду (400 мл) и экстрагируют диэтиловьм эфиром (150 мл х2).

Экстракт промывают насыценньж раствором соли, осушают сульфатом магния и выпаривают под вакуумом, Маслянистый остаток помешают в колонку хроматографа с селикагелем и элюируют смесью бензола и и-гексана (1:1), в результате чего получают маслянистый остаток зтил-2 — (2-диметиламино-3-(2-хлорфенокси)-фенил) -ацетата (7,4 г).

ИК (жидкая пленка), см : 1730, 1570, 1255 и 1160.

ЯИР (СС14 );Б(ч. на млн) 1,28 (ЗН, С, I = 7 Гц, : 2 75 (БН,S); 3,64 (2H,S); 4,10 (2Н, q, I = 7 Гц): 6,507,48 (7H,m). (2) Раствор этил- j2-(2-диметила лин о-3- ) 2-хлорфеноксифенил -ацетата (7,4 r) в метаноле (50 мл) добавляют к раствору гидроксида калия (6,2 г) в метаноле (50 ил) и смесь кипятят при перемешивании B течение часа.

Реакционную смесь выпаривают под вакуумом и остаток растворяют в воде.

Водный раствор подкисляют концентрированныгл эфиром. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, осушают сульфатом магния и выпаривают под вакуумом, в результате чего получают маслянистый остаток (6,8 г).Масло кристаллизуется при обработке

5%-ной соляной кислотой, в результате чего получают гидрохлорид 2- Р2-диметиламино-3-(2-хлорфенокси)-фенил) -уксусной кислоты (5,5 г), т.пл. 181-183 С.

Вычислено, Ъ: С 53,35; Н 5,31;

Б 3,88; Cl 19,68; Н О 5,00.

СЛЬ Нл7 Н01 Clz H O

Найдено, Ъ: С 53,45; Н 5,26;

Ы 3,91; С 19„45; Н О 5,04 °

Пример 12. (1) Раствор хлористого мезила (0,95 г) в пиридине (3 мл).добавляют к раствору этил-2- $2-амико-3-(2-хлорфенокси)-фенил)-ацетата (2,3 r) в пиридине (10 мл ) и смесь перемешивают в течение часа.

Реакционную смесь выливают в воду (100 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (80 мл х 2). Экстракт промывают 5Ъ-ной соляной кислотой (50 мл х 2) и насыщенным солевым раствором, осушают сульфатом магния, а затем выпаривают под вакуумом.Маслянистый остаток (2„5 r) кристаллизуется при обработке этанолом, в результате чего получают этил-2- (2-мезиламино-3-(2-хлорфенокси)-фенил) -ацетат (0,7 г), т.пл. 145-149 С. (2) Этил-2- (2-мезиламино-3- (2-хлорфенокси)-фенил -ацетат (0,8 г) растворяют в 1 н.растворе гидро%сида

1053743

Таблица 1

Исследуемое соединение, полученное в примере

Количество крыс с достигнутым 55 эффектом придозе

2 мг/кг 10 мг/кг

10 60

1 — (2)

1- (2)

9- (2) б5 натр»»я (lÎ мл) при нагревании, раствор ОстаВляют стоять пр»» комнатной температуре в течение 10 мин. К реак- ционной смеси добавляют воду (20 мл), смесь промывают диэтиловым эфиром.

Водный раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 2.

Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из бенэола, в результате чего получают 2- (2-мезиламино-3-(2-хлор- 10 фенокси)-фенил) -уксусную кислоту (0,58 г ), т.пл. 159-163 С.

Вычислено, Ъ: С 50,64; Н 3,97;

Зю94; S 9к01; Cl 9,97 °

С(5 H»g NO(SCl 15

Найдено, Ъ: С 50,94; Н 3,93;

N 3,84; S 9,07; Cl 10,15.

Предлагаемые соединения обладают противовоспалительным, болеутоляющим и жаропонижающим действием.

Метод испытания (1):

В каждой подопытной группе использовано десять 5-недельных крыс самцов весом примерно 350 r каждая.

Со спинок каждого животного удаляли волосяной покров за 24 ч до проведения опыта. На чистую кожу прикрепляли липкую ленту с 3-я небольшими отверстиями по 9 мм каждое и затем животных облучали. ультра-фиолетовым светом от УФ-лампы (500 В), расположенных на расстоянии 13 см от животного, в течение 80 с. Через два часа проводили оценку степени эритемы по следующей шкале:

1,0: эритема с четкой границей;

0 5: эритема с размытой границей;.

0,0:. незначительная эритема.

Вещества считались эффектив»»ыми, когда суммарная оценка трех точек сОставляла ниже 1,5.

Каждую дозировку испытуемых соединений вводили орально в виде суспензии в 20 мл 0,5%-ного водного раствора метилцеллозольва ° Половину из испытуемых образцов вводили 45 за час до облучения, а вторую половину исследуемого раствора вводили непосредственно перед облучением.

Полученные результаты представлены в табл.1. 50

Метод испытания (2) .

У крыс весом примерно 180 г удаляют желудок после того, как живот." ных в течение ночи выдерживали на голодной выдержке. Полоску желудочного донца суспендировали при начальном напряжении 0,6 r в 10 мп раствора Тирода. В качестве спазмогена использовапи арахидоновую кислоту (1,0 х 10 г/мл) . Несколько доэ испытуемого соединения добавляли в жидкость каждой ван»»ы за 15 мин перед введением арахидоновой кислоты.

Измеряли величину контракции, вызванной арахидоновой кислотой и строили кривую зависимости доза -:активность. Величину ЕД О каждого исследуемого соединения получали интерполяцией кривой доза -. активность.

Полученные результаты представлены в табл. 2.

Таблица 2

Исследуемое соединение, полученное в примере

ЕД@, г/мл

106, 10-6 . 10-6

10-

" 10

1.,6

1Р7

1i3

0,16

1- (2)

3- (2)

4-(2)

6- (2)

9- (2) 2,5

Метод йспытания (3):

Испольэовали особи мышей-самцов весом .24,0-32,0 г. Каждая подопытная группа состояла из 10 животных. Болевой синдром индуцировали внутрибрюшинным введением 20 мл/кг 0,6В-ной кислоты. За каждым животным наблюдали 3-13 мин после введение уксусной кислоты и оценивали болевой синдром.

Лекарственный препарат вводили орально эа 60 мин перед введением уксусной кислоты. Сравнивали частоту болевых судорог в течение 10 мин у подвергнутых действию препарата животных и контрольных. Контрольные животные получали только носитель.

Испытуемые соединения, полученные в примере 4-(2), суспендировали в

0,5В метилцеллозольве.

Значение ЕД4у рассчитывали по методу Литчфильда-Вилкоксона по програм-, ме ЭВМ.

Вводимое оральное испытуемое соединение характеризовалось ингибирующим действием; зависящим от дозы, на болевой синхром, вызванной уксусной кислотой °

Значение ЕД л испытуемого соединения составило 18,6 мг/кг.

10".3743

О, 5% метилцеллюлозы (МЦ) 10

0,5Ъ МЦ

Составитель Л. Иоффе

Техред М. Гергель Корректор Г. Реиетник

Редактор Н. Ро гул ич

Заказ. 8910/59 Тираж 418 Подписное

ВНПИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r Ужгород, ул. Проектная, 4

Метод испытания (4):

Особи крыс-самцов, зозрастом 6 недель и весом 1б4-235 г разделяли на 4 группы: А, В, А и В иэ 10 животных каждая и обрабатывали так, как показано ниже:

Предварительная Обработка обработка

Группа А Солевым раствс,ром

Группа В 5% дрожжи Брювера

Группа A Солевым раство- Испытуе + м ром .соединением

Группа В 5% дрожжи Брю- Испытуемым 15 вера соеди не ни ем

Испытуемое соединение или 0,5Ъ МЦ давали орально крысам через 4 ч после подкожного введения 5% дрожжей Брювера или солевого раствора.Ректальную температуру измеряли с по лощью термопары, помещенной примерно на 4,55,0 см в прямую кишку за 4 ч до и через 1 и 2 ч после введения испытуемого соединения. 25

Жаропонижакщий эффект (Ф } испытуемого соединения на гипертермию, вызванную дрожжами Брювера через 1 и 2 ч после введения этого соединения, рассчитывали по основной ректальной температуре (рект.т-ра) в каждой группе животных по формуле:

Рект.т-ра Рект.т-ра

Жаропони- .rp. В гр. A . жакщий -1 х 100 эффект Рект.т-ра Рект,-т-ра

35 гр. В rp. А

Все эксперименты проводили при комнатной температуре (22,0-22,5 С) .

Испытуемое соединение, получен- 40 ное в примере 4-(2), растворяли в

0,5Ъ МЦ в таком количестве, чтобы доза его составляла 10 и 100 мг/кг, а также суспеидировали в 0,5% МЦ, так, :тобы доза его составляла

320 мг/кг, дрожжи Брюеера с> ñпендировали в солевом растворе.

Расчет значения Egi,. осущест вляли по методу Литчфильда-Вилкоксона с помсн ью программы для ЭВМ. Статистический анализ отклонений между контрольными и подвергнутыми обр:.— ботке группами проводили по методу

Студента или методу Кохрана-Кокса с помощью ЭВМ °

У животных, обработанных солевым раствором, испытуемое соединение при дозе его 10 мг/кг вызывало повышение, а при дозе 320 мг/кг снижение ректальной температуры через 1 ч после его введения, хотя оба из ленения были незначительны. Через

2 ч после введения испытуемого соединения при дозах 100 и 320 мг/кг вызвало существенное снижение ректальной температуры. У животных, обработанных дрожжами Брювера, испытуемое соединение показало жаропонижающее действие на гипертермию, вызванную дрожжами Брювера, при всех дозировках через 1 и 2 ч после его введения. Значения ЕД д через 1 и 2 ч после введения составили соответственно 37,3 и 12,8 мг/кг.

Актив нодей ствукщий ингредиент обычно можно вводить в дозах 10

100 мг, 1 — 4 раз в день в составе таких выпускных форм, как таблетки, гранулы, порошки, капсулы, сиропы, растворы для инъекций, мази и т.п.

Однако указанную дозу можно увеличить или снизить в зависимости от возраста, веса и состояния пациента или способа введения препарата. Указанные формы можно готовить обычным способом с использованием известных носителей и добавок.