Способ получения 9-дезокси-9 @ -метиленизостеров @ или их лактонов или их солей

Способ получения 9-дезокси-9 @ -метиленизостеров @ или их лактонов или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Способ получения 9-деэокси9р-метилениэостеров PGlj общей формулы CH(CH2))m2R (I) () tf 1, ,« Чт-сC-tCH2 )rt,- C-X-(Cli2) KI R2 E Re R - свободный или этерифициро- . ванный карбоксил, С(ОК) ,где Rg - низший алкил или CHjR9, где Н, - оксигруппа или С -С -алкоксил, формил или CH(X4, Ь Я X - кислород или cepaj R fo - алкил или два вместе образуют Cf-С алкилен, D -метилен, оксиметилен,цисили Tpqwt-CH CH, , или кислород, один из R и R и независимо один из н и R4 -водород, Cf-C -алкил, С -С -алкенил, С2-С,-алкинил или фенил, а другой - водород, оксигруппа , С -С -алкоксил или и R и независимо R и R, вместе образуют оксогруппу; R и Rg - одинаковые или разные, водород, С{-С(алкил или галоид; Y - CHjCH, , liiMC - или трансСН СН , X - ( (Я® тй) - О или 1), цисили транс или кислород т, т у, п , 1-12 при условии, что и , Р и q - О, 1-3, при условии, что p+q 1-6; R - водород, С;(-С4-алкил, Cj-Q, циклоалифатический радикал, О) фенил, незамещенный или замещенный . галондгС -С -алкилом, тетрагидрофурил , или лактонов, полученных мело олекус: лярной конденсацией соединений формулы I , где R - карбоксил и D - СНОН или солей соединения формулы I , где R - карбоксил, отличающийс я тем, что соединение общей форму CH(CH2lmiT {CH2U2 1i СП р со ((JH ySiialij 4 tf ui) СП i( сш где R, - карбоксил, свободный или этерифицированный, или в виде соли, или C(ORg), CH,, где этерифицированная группа или Су-С7-алкоксил, или CH()5 , один из RI и R2-водород, С -С алкил , С2-Сб-алкенил, С -С -алкинил или фенил, а другой водород, оксигруппа , Cif-Q,-алкоксил или С5-04ацилоксигруппа ,

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (19) (ll) I

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ сн(сн 1 р (сн2jmq>c (CHW22) (11

К= K

АФ сно

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2719752/23-04 (22) 25.01.79 (31) 19616 A/78; 31073 A/78 (32) 26 ° 01 ° 78; 21.12.78 (33) Италия (46) 07.11 ° 83. Бюл. 9 41 (72) Кармело Гандольфи, Карло

Пассаротти, Вильям Фйва, Анджело

Фумагалли, Франко Фаустини и Роберто Чесерани (Италия) (71) Фаомиталия Карло Зрба С.п.А. (Италия) (53) 547. 514. 71. 07(088. 8) (56) 1 ° Alvarez F.S. et.àl.Synthesis

of (+-) Prostaglandin Е<, (т)-11Deoxyprostaglandins Е, F<, F< апй (— ) -9-Охо-13-с is-prostenoic Ac id

By Conjugate Addition of Vynilcopper

Reagents Õ.Àm.Chem.Soc, 94, 7823, 1972 ° (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-ДЕЗОКСИ-9аМЕТИЛЕНИЗОСТЕРОВ PGlg ИЛИ ИХ JIAKTO»

НОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57) Способ получения 9-дезокси.9а-метиленизостеров Р01 общей формулы

Сн(Сн,),пр(сн ) „,к г

И (I) (сн, д (сн,)

R5 ф5

Д ю1 Ч-С-(CH2)() — С-Х-(С 24 7

3 а! е е2 к к

Где R — свободный или зтерифициро- . ванный карбоксил, C(ORS)3 где

Н8 - низший алкил или CH, где . R - оксигруппа или С -Cq-алкоксил, 9 формил или СН(Х„Ню ),где Х вЂ” кислород или сера, R(p - алкил или два

Вю вместе образуют С(-С6 =алкилен, D -метилен, оксиметилен,цнС вЂ” или трама-СН СН, C=C, С=О или кислород, один из Rq u Ry и независимо один

5(5l) С 0 7 С 1 7 7 / 0 0 //А 6 1 К 3 1 / 55 7 из Rq и В4 -водород, С -С -алкил, С -С -алкенил, С>-С6-алкинил или фенил, а другой — водород, оксигруппа, С.(-С6-алкоксил или Н,(и Н7 и независимо R > и В4 вМесте образуют оксогруппу, Rg R(, - одинаковые или разные, водород, Cl-Сб=алкил или галонд, Y — CH>CH@ C C n,нс - или трансСН=CH, Х - (CHq)< (где m q - 0 или 1) ° цис- или транс -СН=СН или кислород, ш, ш, nl z n - О, 1 - 12 при

iTO, + П H (+ 15 р и с - О, 1-3, при условии, что

p+q 1-6;

Б7 водород, С -С4-алкил, С>-С6 =циклоалифатический радикал, фенил, незамещенный или замещенный галоид-С -С6-алкилом, тетрагидрофурил, или лактонов, полученных межмолекулярной конденсацией соединений формулы I, где R — карбоксил и D — СНОН или солей соединения формулы 1, где

R — карбоксил, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей формугде Rн - карбоксил, свободный или зтерифицированный, или в виде соли, или C(OR6 )), CHp R 7, где R

Один из R 1 и R водород у С.(С алкил, С -С -алкенил, Сд-С6-алкинил или феннл, а другой водород, оксигруппа, С1-С6-алкоксил или С -С4ацилоксигруппа, 1053745 ньен,)р(си )

D - метилен цис — или ранс -СН=СН

)

C-:C С=О CHOCOR8 или кислород или

D, R« (CH<),„ образуют группу

-Сй-(СН )„„, О-С =

Х g Н8, Rgg H my HMe T Указанные . значения, подвергают вэаимодействию с соединением общей формулы 6

z-й -с-(ca ) -1- -(ca )»-a

О Ме где Z - водород или галоид, E — (С6Нф)3P или (Н1301) P(0) где

R -С -Сб»алкил или фенил;

n4, n, R -R7 и Х имеют укаэанные значения, с получением соединения общей формулы .Сн(СН21щ, П (

И" =H

Ву

,Ф у (Юа х (шр)п Ву. г о где В, m, m, D, p g, n, n, R

R, Я6, Х и R- имеют укаэан-, . нйе значения, и при желании восстанавливают с получением, если желательно, после выделения свободных оксигрупп из этерифицированных оксигрупп, которые могут присутствовать в соединении формулы I, где Х вЂ” CHgCHy, а Н4 и R4 вместе образуют оксогруппу, или при желании соединение фоРмуЛы где В и R4 вместе образуют оксо. группу, подвергают взаимодействию со смешанным гидридом с получением соединения формулы I, где один из

Н и Н4 - оксигруппа, а другой— водород, или подвергают взаимодействию с магнийорганическим соедиf

Изобретение относится к способам получения не описанных в литературе 9-дезокси-9А-метиленизостеров

2 общей формулы Т:

yи ы

K N

Ф Э

З Т- -Ф4)е -ИМЕВ 1

4 нением с последующим получением соединения формулы Г, где один иэ R н

R4 - оксигруппа, а другой — алкил, алкенил, алкинил или фенил, и если желательно, соединение формулы ?, где Y - panic =-CH=CZ, Z — галоид и присутствующие оксигруппы могут быть свободными или этерифицированными, дегидрогалоидируют с получением, если желательно, после выделения свободных оксигрупп соецинения ,формулы I где Х - СвС, или, если, желательно, соединения формулы I, где один из Rq и R4 - оксигрулпа, которое может быть этернфировано с получением соединения формулы I, где один из R g u R4 — C(-С -алкоксил, или, если желательно, соединение формулы I где один иэ Rg u

Ry — водород, а другой — оксигруппа и/или D -оксиметилен, окисляют с получением соединения формулы Г где R 4 и Н вместе образуют оксигруппу и/или D - C=O, или соединение формулы I, где один иэ Rg u Rg

1 водород, а другой — оксигруппа и/или

D - оксиметилен, переводят в сложный эфир метансульфокислоты или

И-толуолсульфокислоты и затем восстанавливают илй, если необходимо, соединение формулы 1, где R - карбоксил, этерифицируют, или соеди нение формулы I, где R - сложно,эфирная группа, омыляют с последую щим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде лактона, или соли.

Приоритет по признакам:

?6.01.78 - когда радикалы имеют все укаэанные значения, кроме тех, когда один из р и ц — 0,2 или 3, а другой — 0,1,2 или 3, причем p+q

1-6

21.12.78 - когда один из р и

0,2 или 3, а другой — 0,1,2 или 3, причем p+q = 1-6.

2 где R — - свободный или этерифицированный карбоксил, C(ORH), где

В8 - низший cLnê СНдRq где Rq оксигруппа или Су-С - алкокси, формил или СН(X4Rqg ), где Х вЂ” кис,лород или сера, R o - алкил или два .R10 вместе образуют Сt-С6=алкилен, D - метилен, оксиметилен,u,uñ — илн талие -CH=CH С"С, C=O или кислород; один йэ R< и R> и независимо один иэ

Н4 и R4, - волород, С<-С6-алкил, С -С6-алкенил, Cg-С6-алкинил или фе1053745 нил, а другой водород, оксигруппа, С(-Сб-алкоксил или R(и RZ и независимо R> и R< вместе образуют оксогруппу, Н5 и К(, - одинаковые или разные, водород, С(-С6-алкил или галоид

7 - СН2СН2, С=С, )))ис- или траис

CH=CH

X - -(СН )ш (где m — 0 или 1), 0)ис- или транс - CH=CH или кислород, m(, ш, и< и п - 0,1-12 при условии, что ш(+ш g и n<+ng 15, р и q - -О, 1-3, при условии, что сумма p+q - 1-6, .

R - водород, С(-С4-алкил, С5-С6= циклоалифатический радикал, фенил, 15

))незамещенный или замещенный галоид-! С(-С6-алкилом, тетрагидрофурил,,или лактонов, полученных межмолекулярйой конденсацией соединений форI мулы I, где R — карбоксил и D— 20 .СНОН, или солей соединения форму лы 1, где R - COOH, обладающих физиологической активностью.

Известен способ получения соединения формулы 25

ООСнз 5НИ

0

0„{(Н,), СО0 Н, Сн.О

60

65;ными, дегидрогалоидируют с полуll

0 заключающийся в том,-что соединение формулы подвергают взаимодействию с диметил-2-оксогептилфосфонатом (1) .

Цель изобретения — способ получения новых физиологически активных

9-дезокси-9Д-метиленизостеров Р012 общей формулы 1 или их лактонов, или их солей.

Поставленная цель достигается способом получения 9-дезокси-9Д-метиленизостеров PGlq общей формулы I, основанным на известной реакции, заключающимся в том, что соединение общей формулы?1:

Щ(МН2)(п(И Ф 2ЬР1

))

{em,)р { н,) q 2"" СН0

Z где R((- карбоксил, свободная или зтерифицированная, или в виде соли, или С-(OR8), где В)(имеет указанные значения, группа формулы -СН -R(y, где R(z — этерифицированная оксигруппа или С2-Ст-алкоксил, или

CH(X(R(p )Z где Х и R имеют ука эанные значения, m(, m <, р, q имеют укаэанные значения, I

ОДин из R(и Яд Водороду С(-Сб ал» кил, С2-С6 алкенил, С2-Сб=алкинил или фенил, а другой - водород, оксигруппа, С(-С6"алкоксил нли С2-С7 ацилоксигруппа;

D — - метилен,, u,èñ - илитранс -СН=СН-C=-С- CHOCOR, где R имеет укаэанные значения, С=О или кислород или D

R н -(СНд)ш2 образуют группу

-СН-(СИ z)mg где my имеет укаэанные

0 — с=о значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулыШ:

g5

z-ca-ñ-(сн ) — ю-х-(сн j -

2П(k 2n2

Z О. К5 где Z - водород или галоид, Š— (С Н5 ) Р— KnH (RgO)g Р(0) г где К(— С(-Сб=алкил или фенил, и(, п, R5, Б6, Rg И Х имеют указанные значения, с получением соединения общей формулы1Ч:

СН(СН2)(п Э {СЩтрц с®, {сн,)

Н Н г 5 5 л л (СН )л C-Х (СЕл)л -Ву

4 где R((, ш2, D, ml, p R п2 и Ву имеют укаэанные значенйя, и при желании восстанавливают с получением, если желательно, после выделения свободных оксигрупп иэ этерифицированных оксигрупп, которые могут присутствовать s соединении формулы I где Y - СН2СНу, а

R q u Rg вместе образуют оксогруппу или, при желании, соединение формулы ), где Rg и R4 вместе образуют оксогруппу, подвергают взаимодействию со смешанным гидридом с получением соединения формулы Х, где один из R g u R4 - оксигруппа, а другой - водород, или подвергают взаимодействию с магнийорганическим соединением с получением соединения формулы I, где один иэ R и

К4 - оксигруппа, а другой — алкил, алкенил, алкинил или фенил, и если желательно, соединение формулы 1 где Y - раис =CH=CZ,è Z — галоид, присутствующие оксигруппы могут быть свободными или этерифицирован1053745 чением, если желательно, после выделения свободных оксигрупп, соединения формулы, где Y - С=-С, или, если желательно, соединения формулы 1, где один из Я и В4 — оксигруппа, которое может быть этерифицировано с получением соединения формулы 1, где один из R и В4.

С4-Сб=алкоксил, или, если желательно, соединение формулы I где один из B < и Rq - водород, а другойоксигруппа и/или D — оксиметилен, окисляют, с получением соединения формулы I где Н4 и Rq вместе об« разуют оксогруппу и/или D — C=0, или соединение формулы I, где один из Б 1 и Р - водород, а другой оксигруппа и/или D — оксиметилен, переводят в сложный эфир метансульфокислоты или л -толуолсульфокислоты и затем восстананлинают, или, если необходимо, соединение Формулы 1, где B - карбоксил, этерифицируют, или соединение формулы I, где R сложноэфирная группа, омыляют, с последующим выделением целевого продукта н свободном виде или в виде лактона, или соли.

Взаимодействие соединения общей формулы 11 с соединением общей формулы III проводят н инертном растворителе, таком как эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, в алифатических или ароматических углеводорадах, в галоидугленодородах, таких как хлористый метилен или четыреххлористый углерод. В случае, когда Е в соединении общей формулы Ш - группа (C6H>) Р, в качестве растворителя используют полярные апротонные растнорители (диметилсульфоксид, гексаметилфосфортриамид)

Процесс проводят в присутствии гидрида щелочного металла в интервале температур 0-100 С, наиболее пред почтительной является комнатная температура.

Пример 1. 1,1 г боргидрида

"натрия (0,029 моль) добавляют при л перемешивании в раствор 11,6 r бицикло(3.3.0)октан-3,7-диона (8,4 х10 моль) в 100 мл хлористого метилена и 100 мл этанола. Спустя

45 мин при комнатной температуре избыток реагента разлагают медленным добавлейием 20 мл ацетона. Полученную смесь найтрализуют 1,4 мл уксусной кислоты и выпаривают в вакууме до получения остатка, который . выливают в воду и хлористый метилен. Органическую фазу выпаривают досуха и фильтруют на силикагеле (используя в качестне злюента смесь

70:30 гексан-этиловый эфир). Получают 9,1 r 7-оксибицикло (3.3.0)октан-З-она, ИК(пленка):3400, 1740 см

Раствор этого соединения (0,065 моль) в 27 мл безводного диме. тилформамида обрабатывают 12,8 r диметил-трет,-бутил-силилхлорида и 8,85 г имидазола. Полученную смесь нагревают при 60еС в течение 5 ч, охлаждают, разбавляют днумя объемами воды, и экстрагируют эфиром (3 40 и 2 20 мл). Объединенные органические экстракты промыва10 ют 5%-ным NaHCOg, а затем водой до нейтральной реакции и выпаривают досуха. Получают 15,8 г сырого продукта (выход 95%). В результате очистки на силикагеле получают .2,85 r 7-экэооксибицикло-(3.3.0)октан-3-он-диметил-трет .-бутилсилилового простого эфира, т.пл.40-42 С, и 11,8 г 7-эндооксибицикло(.3.3.0) октан-3-он-7-диметил-трет,-бутилсилильного простого эфира, т.пл. 51-520С.

Раствор последнего (11,8 r 4,63 10 моль) в 295 мл метилкарбоната (Ме СО ) перемешивают с исключением воды в инертной атмосфере и тщательно обрабатывают 6,95 г

80Ъ-ного гидрида натрия. Когда выделение водорода прекращается реако ционную смесь нагревают при 75-80 С в течение 40 мин. После охлаждения смесь разбавляют двумя объемами эфира и тщательно обрабатывают 13 r ледяной уксусной кислоты. затем выделяют органическую фазу буфером с рН 5,2-5,5 и водный слой зкстраги35 руют эфиром. Объединенные органические экстракты сушат БадБо4 и выпаривают досуха. Получают 12,72 г й,17-эндооксибицикло(3.3.0)октан-З-он2-(карбоксиметиловый сложный эфир)40 7-диметил- треТ-бутил(ДМТБ)-силильного простого эфира (85% от теоретического выхода). После очистки на силикагеле (45 r )(элюент 97:3 гексан-этиловый эфир) получают 10,81 г

45 кпотото пРодукта, Яма„- 254 мкм, E =- 7000.

Начиная с экзо-изомера, в соотнет., ствии с этой методикой получают

d,1-7-экзооксибицикло(3.3.0)октан-3он-2-(карбоксиметиловый сложный эфир)50 .7-диметил-трет.-бутилсилильный простой эфир4 Я „2„„ = 254 ммк, (= 6500 °

Пример 2. Раствор 7,5 r

d,1-7-зндооксибицикло(3.3.0)октан3-он-2-(карбоксиметиловый сложный ээ эфир)-7-(ДИТБ)-силильного простого эфира в 75 мл дихлорметана и 75 мл этанола охлаждают до -20 С и обрабатывают при перемешинании 0,9 г боргидрида натрия. После переме60 шивания в течение 15 мин избыток реагента разлагают, добавляя 12 мл ацетона. Температуру смеси доводят до 0 С, добавляют 20 мл 20%-ного

КН РО4, растворитель выпаривают в у вакууме, а остаток несколько раз

1053745 экстрагируют эфиром Объединенные органические экстракты промывают

:5 мл воды и выпаривают досуха. Получают остаток, который перекристаллиэовывают из Н -гексана и полу.чают 4,8 г d,,l-3,7-эндодиоксибицикло(3.3.0)октан-2-экзо-{карбоксиметиловый сложный эфир)-7-ДИТБ-силильного простого эфира, т.пл. 68-70 С.

Маточный раствор адсорбирувт на

25 г силикагеля, элюирувт смесью

90:10 н -гептан:этиловый эфир. Полу, чают еще 2 r продукта, достаточно чистого, чтобы использовать его, без дополнительной очист. и.

Раствор 6 г d,l-3,7-эндодиоксиби- 15 цикло(3.3.0)октан-2-экзо-(карбоксиметиловый сложный эфир)-7-ДМТБ-силильного простого эфира в 100 мл смеси 80:20 метанол-вода обрабатывают 2 г гидроокиси калия и нагре- 2() вают до температуры кипения с обратным холодильником в течение

30 мин. После концентрирования в вакууме смесь подкисляют до рН 5,1 и зкстрагируют этилацетатом. После выпаривания органического слоя получают 5,1 г й,1-3,7-зндодиокси-2карбоксибицикло(3.3.0)октан-7-ДМТБсилильного простого эфира. Раствор этого соединения в 150 мл ацетонитрила обрабатывают затем 2,81 г

d.-{+)эфедрина. Через 4 ч при комнатной температуре получают 2,9 r соли, которую перекристаллизовывают дважды из ацетонитрила, в результате чего получают 1,85 г (+)3,7-эндодиокси-3-экзокарбоксибицикло(3.3.0)октан-7-ДМТБ-(силильный простой эФир)-й(+)эфедриновой соли, fN)>=+52 . Все маточные растворы собирают и выпаривают досуха. Полу- 40 чают остаток, который растворяют в воде и обрабатывают 0,68 г гидроокиси натрия в воде. d-(+)Эфедрин выделяют в бензольный экстракт, а раствор натриевой соли подкисляют до рН 5 и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу выпаривают досуха, получают остаток, который обрабатывают 2,2 г l-эфедрина, и после нескольких перекристаллизаций по- 5О лучают 2,3 r (-)-3,7-эндодиокси-?экзокарбоксибицикло(3.3.0)-7-ДМТБ (силильный простой эфир)-1-эфедриновой соли,(к1> =-49 .

Пример 3. Раствор 6,28 r

d,1-3,7-эндодиоксибицикло(3.3 ° О), октан-7-ДМТБ-(силильный простой эфир)-2-экзокарбоксиметилового слож ного эфира в 30 мл безводного хлористого метилена обрабатывают 2,19 r

2,3-дигидропирана и 39 мл Пара -то- 60 луолсульфокислоты. Спустя 3 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают 5%-ным NaHC03 (2 ° 5 мп). Выпаривая органическую фазу досуха, получают 8 г d,1-3,7- 5 эндодиоксибицикло(3. 3. 0 ) октан-7ДМТБ-(силильный простой эФир)-3тетрагидропираниловый(ТГП ) -(простой эфир)-2- карбоксиметилового сложного эфира, который сушат добавлением безводного бензола (2 ° 15 мл) и выпариванием досуха. Этот продукт в 30 мл безводного эфира по каплям добавляют за 15 мин к перемешиваемой суспензия 0,6 r LiAiHg, в 40 мл безводного эфира. Перемешивание продолжают в течение 30 мин, до того, как избыток реагента разрушают осторожным добавлением 5 мл ацетона, а затем водным насыщенным раствором эфира. Затем добавляют

10 г безводного сульфата натрия.

После Фильтрования органического раствора и выпаривания его досуха получают 7,2 г d,1-3,7-эндодиокси2-экзооксиметилбицикло(3.3.0)октан7-ДМТБ(силильный простой эФир)-3ТГП-простого эфира; М 7

Таким образом, получают из оптически активных исходных веществ следующие соединения: ент-3,7-зндодиокси-2-экзооксиметилбицикло(3.3.0)-октан-7-ДМТБ(силильный простой эфир)-3-ТГП-простой эфир; ент-3,7-эндодиокси-2-экзодиоксиметилбицикло(3.3.0) октан-7-ДИТБ(силильный простой эфир)-3-ТГП-простой эфир.

Если вместо 2,3-дигидропирана используют 1,4-диокси»2-ен, то получают соответствующие 3(2 -диокс)- простые эфиры.

H p и м е р 4. Раствор 3 S r

d 1-3,7-эндодиоксибицикло(3.3.0)октан-2-экзо-(карбоксиметиловый сложный эфир)-7-ДМТБ-силильного простого эфира в 40 мл бензола обрабатывают сначала 3,66 r бензойной кислоты и 7,9 r трифенилфосфина, а затем при перемешивании - 5,8 r этилазо ис карбоксилата в 15 мп. бензола. После 40 мин перемешивания органическую фазу промывают 2 н. серной кислотой (2 20 мл), а затем карбонатом натрия {3 15 мл) и водой до нейтрализации. После выпаривания досуха получают смесь d 1-экзо-7эндодиоксибицикло(3.3.0)октан-2-экзо-(карбоксиметиловый сложный эфир)7-ДМТБ-(силильный простой эфир)-3бензоата. ЯМР: 3-эндо(H 5,8б.мультиплет) 2 эндо (Н 3,320 дублет, дублет СО СН ) (ЗН, 3,64о синглет), 7 эндо (Н 4,45 мультиплет) и

d,l-7-эндооксибицнкло(3.3.0)окт-3ен-2-экзо-(карбоксиметиловый сложный эфир)-7-ДМТБ-силильного простого эфира, М .

Неочищенный реакционный продукт растворяют в безводном метаноле, перемешивают в течение 3 ч и обрабатывают 0,5 г безводного карбо1053745

10 ната калия. При выпаривании досуха получают остаток, который помещают в этилацетат и насыщенный КН2РО4 .

Органическую фазу промывают до нейтрализации и выпаривают досуха..

Остаток адсорбируют на силикагеле и элюируют гексаном и смесью гексанэтиловый эфир.

Получают:

1,01 г d,l-7-эндооксибицикло (3.3.0)окт-З-ен-2-{карбоксиметиловый сложный эфир)-7-ДМТБ-силильного простого эфира, который растворяют в метаноле, обрабатывают 0,3 r

5В-ного Pd. на СаСО и гидрируют при комнатной температуре и нормальном давлении до получения d,l-7-эндооксибицикло(3.3.0)октан-2-(карбоксиметилоный сложный эФир)-7-ДмтБ-силильного простого эфира, М ;

2,01 г а,l-3-экзо-7-эндодиоксибицикло(3.3.0)октан"2-(карбоксиметиловый сложный эфир)-7-ДМТБ-силильного простого эфира, который омыляют, как описано в примере 2, 5Ъ-ным карбонатом калия в смеси

80:20 метанол:вода, до получения

d,1-экзо-7-эндодиоксибицикло(3.3.0) октан-2-экзо-(карбононая кислота)7-ДМТБ-силильного простого эфира, М + 0,.Затем его разделяют на индивидуальные оптические антиподы (+) и (-) амфетамином.

Взаимодействием с эфирным раствором диазометана превращают (+)-3экзо-7-эндодиоксибицикло(3.3.0)октан

2-экзокарбоксикислота-7-ДМТБ-силильный эфир в метиловый сложный эфир.

Последующее взаимодействие с 2,3-дигидропираном с последующим восстановлением LiAlH в этиловом эфире дает (1)-3-экзо-7-эндодиокси-2-экзооксиметилбицикло(3.3.0}октан-3-ТГП(простой эфир)-7-ДМТБ-силильный .простой эфир, М+ (-) Энантиометр и рацемические смеси получают аналогичным образом.

Пример,5. 5 r d,l-7-эндооксибицикло(3. 3. 0 ) октан-7-ДМТБ(силильный простой эфир)-3-экзокарбо. ксиметилового сложного эфира в 100 мл

) водного метанола омыляют 2 г КОН .при температуре кипения с обратным холодильником. После удаления метанола s вакууме нодный раствор калийной сели экстрагируют для удаления нейтральных примесей, подкисляют и экстрагируют эфиром. Экстракты последнего объединяют и выпаривают досуха, получают 4,5 г .d,l-кислоты, которые затем раз деляют на оптические антиподы (+) и (-) эфедрином.

1,32 r (-)-7-эндооксибицикло

Я.3.0)октан-7-ДМТБ-(силильный простой эфир)-2-экзокарбоксикислоты раст1 воряют затем в 20 мл ТГФ и обраба тывают 10 мл 1 М ВН и ТГФ. Спустя

4 ч при комнатной температуре избыток реагента разлагают, осторожно добавляя 20 мл 1,5 н. аОн. Затем

ТГФ отгоняют в вакууме и водную фазу экстрагируют эфиром. Объединенные органические экстракты промывают до нейтрализации и ныпаринают досуха,,Получают 1,02 г (-}7-эндоокси-2-экзооксиметилбицикло(3.3.0) октан-7-ДМТБ-силильного.простого

>0 эфира, М 2т0.

{+)-Изомер и рацемическую смесь получают аналогичным образом.

Пример 6. 2,7 r d,l-7-эндоокси-2-экзооксиметилбицикло-(3.3.0} октан-7-ДМТБ-силильного простого эфира в 20 мл хлористого метилена обрабатывают 0,95 r 2,3 дигидропирана и 20 r traps-толуолсульфокислоты н течение 3 ч при комнатной температуре. После того, как органическую фазу промывают 7Ъ-ным водным

NaHCOg, a затем водой, ее выпаривают досуха. Получают неочищенный

d,l-.7-эндоокси-2-экзотетрагидропиранилоксиметилбицикло(3.3.0)октан-7-.

ДМТБ-силильный простой эфир, М т 4 .

Его растворяют в 15 мл ТГФ и обрабатывают 4,5 r тетрабутиламмонийфторида в течение 10 ч при перемешивании. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме, адсорбируют на силикагеле и элюируют смесью бензол-эфир до получения 2,1 r

d,l-7-эндоокси-2-экзо-ТГП-оксиметилбицикло(3.3.0)октана. ИК(пленка):

35 3400, 1280 см 1. М 0. Раствор этого продукта в 25 мл ацетона охлаждают до (-20)-(-8)0С при перемешивании и обрабатывают 4,2 мл

8Ъ-ного реагента Джонса (CrOqa водЩ ной серной кислоте) на протяжении

15 мин, до получения светло-розового окрашивания. После дополнительного перемешивания в течение

14-20 мин по каплям добавляют 1,5мл изопропанола и получающийся зеленый раствор разбавляют б объемами бензола. Органическую фазу промывают

20Ъ-ным (БИ4}2Я04 до нейтрализации и объединенные водные фазы повторно экстрагнруют бензолом. Объедн-. ненные бензольные экстракты сушат и выпаривают досуха. Получают 1,82 г й,1-2-экзо-ТПГ-оксиметилбицикло

{3.3.0)октан-7-она, ИК(пленка):

1740 1128 см- . М 2э8

Нат- и энант-изомеры получают аналогичным образом..

Пример 7. С внешним охлаждением и при перемешивании, для поддержания температуры реакционЬО ной смеси около 20-22 С, раствор

6,57 г трет .-бутилата калия в

65 мл ДМСО по каплям добавляют к

6,75 г 4-карбоксибутилтрифенил,фосфонийбромида и 2,28 r d,l-2-экэо у ТГП-оксиметилбицикло(3.3.0)октан-71053745

12 она (из примера 6) в 40 мл ДАССО.

После добавления полученную смесь разбавляют равным объемом воды, подкисленной до рН 5, и повторно экстрагируют смесью 50:50 эфир-пентан. Эти объединенные органические экстракты концентрируют, обрабатывают эфирным диазометаном до получения желтого окрашивания, а затем выпаривают досуха. Затем остаток растворяют в 50 мл ацетона, обрабатывают 0

20 мл 2 н. водной щавелевой кислоты и выдерживают при 40-45 С в течение о

8 ч. Затем ацетон отгоняют в вакууме водные фазы экстрагируют этилацета том и объединенные органические экстракты выпаривают досуха. В результате очистки полученного остатка на силикагеле с использованием этилового эфира в качестве элюента . получают смесь а,1-5-н,ис -,транс L2" экзооксиметилбицикло(3.3.0)окт-7 — енил) -пентеновой кислоты метилового сложного эфира (1,75 г). Отдельные изомеры можно выделить, используя высокоэффективную жидкостную разделительную хроматографию, до 5транс -d,l- и 5 use -d,l-изомеров, последний носит название сложного метилового эфира 5-н,ис -W(20 - 12)-октанор-12-оксиметил-9а-метиленпростацикл-5-еновой кислоты, ЯМР: 5Н

30 (14,5; 15 Б мультиплет СО СН ) ЗН;

3,67 о синглет) . N

Если в описанной методике 4-карбоксибутилтрифенилфосфонийбромид заменить одним из следующих реаген- 35 тов Виттига: 3-карбоксипропилтрифенилфосфонийбромид-5-карбоксипентилтрифенилфосфонийбромид, 4-карбокси2-оксабутилтрифенилфосфонийбромид, то получают сложные метиловые эфи- 40 ры следующих кислот: й,1-5-т ис -W(20- 12)октанор-2-нор12р-оксиметил-9а"деокси-9а-метиленпростацикл-5-еновой кислоты, М

Ф7М а, 1-5-lr sc -W (20 12 ) октанор-2-агомо-12Р-оксиметил-9р-метиленпростацикл-5-еновой кислоты, М

4 766 а,1-5- ис-м(20-+12)октанор-3-окса12(3-оксиметил-90-деокси-9Q-метиленпростацикл-5-еновой кислоты, 50

М 4 так же,. как и 5-транс-изомеры и индивидуальные нат- и энант-антиподы.

Пример S. Перемешиваемый раствор 7,16 г сложного метилового эфира 5-Цис -Ч(20- 12)октанор 13 оксиметил-9а-деокси-90-метиленпростацикл-5-еновой кислоты в 80 мл смеси 75:25 бензол-диметилсульфоксид обрабатывают 8,9 г дициклогексилкарбодиимида, а затем 14,2 мл 60 раствора пиридинийтрифторацетата (полученного добавлением 25 мл смеси 75:24 бензол:ДМСО к 1 мп трифторуксусной кислоты и 2 мл пиридина). После 4 ч перемешивания 65 реакционную смесь разбавляют 10 мл безола и по каплям добавляют 3 г щавелевой кислоты в воде. Дициклогексилмочевину удаляют фильтрованием, органическую фазу выделяют и промывают водой (5 6 мл). Уменьшение объема лает бензольный раствор

12Р-Формильного производного, которое в одну порцию добавляют к раст- вору (2-оксогептил)диметилфосфо-, натной натриевой соли. Последнюю получают, добавляя по каплям 7,58 г (2-оксогептил)-диметилфосфоната в

40 мл безводного бензола к перемешнваемому раствору 1,02 r гидрида натрия (804-ная дисперсия в минеральном масле) в атмосфере инертного газа и продолжая перемешивать до тех пор, пока не прекратится выделение Н . После добавления формильного производного к этой соли фосфоната натрия перемешивание продолжают в течение 20 мин. Затем реакционную смесь нейтрализуют насыщенным раствором мононатрийфосфата.

Органическую фазу выделяют, упаривают до небольшого объема, абсорбируют на силикагеле и элюируют смесью циклогексан:этиловый эфир.

Получают 6,4 r 5-цнс -12-транс -9адеокси-9а-метилен-15-оксопростацикла-5 13-диеновой кислоты сложного

46 метилового эфира,М 46 .

Нспользуя аналогичные 12р-оксиметильные производные из примера 7 получают сложные метиловые эфиры следующих кислот, 5-u,èc -12-транс-9о-деокси-9а-метилен-15-оксо-2-нор-простацикла5,12- диеновой кислоты; М з, 5-цис -13-транс -9а-деокси-9а-метилен-15-оксо-2-гомопростацикла5,13-диеновой кислоты, М .

5-н,ис -13-транс -9а-деокси-9 -метилен-15-оксо-3-оксапростаттикла5,13-диеновой кислоты, Yi+"4 так же, как и 5-транс -геометрические изомеры нат-,анат- в d 1формах.

Все соединения, полученные в примерах 21-23 и 47-52,получают тем же способом, что и в этом примере.

Пример 9., Перемешиваеьый и охлажденныи (5-8 C) раствор 1,25 г экзооксиметил-7-эндооксибицикло (3.3.0)октан-ДМТБ-силильного простого эфира в 5 мл пиридина обрабатывают 0,82 г хлористого бензоила.

Спустя 8 ч при комнатной температуре добавляют 2 н. Н $04 и полученную смесь экстрагируют эфиром до полу" чения 2-экзобензоилоксиметил-7-эндо-. оксибицикло(3 3.0)октан-7-ДМТБ-силильного простого эфира. Эту силилэфирную группу удаляют при кипячении с обратным холодильником в 20 мл ацетона с 8 мл 2 н. щавелевой кислоты. Ацетон удаляют в вакууме

1053745 и полученный остаток экстрагируют эфиром. После очистки на силикагеле получают 1,11 r 2-экзобензоилоксиметил-7-эндооксибицикло(3.3,0) октана. ИК(пленка): 3420 см, Fro растворяют в пиридине и затем добавляют к раствору 1 r Cr01 н 10 мп пиридина. Спустя 6 ч при комнатной температуре эту смесь разбавляют

20 мл бензола и фильтруют. Полученный фильтрат выпаривают н на- 10 кууме и остаток выливают в 2 н. серную кислоту и бензол. Затем промывают 2 н. Н Я04 и водой до нейтрализации, органический экстракт выпаривают досуха, получают 0,98 г 15

2-экзобензоилоксиметилбицикло (3.3.0)октан-7-она. ИК(пленка):

1645, 1705 см . M 4 8. Раствор этого соединения н 5 мл безводного

ТГФ добавляют затем к раствору 20 (2-оксо-5-триметоксипентил) -диметилфосфоната натриевой соли, полученной добавлением по каплям суспензии 0,23 r 80Ъ-ного гидрида натрия н ТГФ к раствору 2,12 г 2-оксо-5триметоксипентилдиметилфосфоната н

6 мл безводного ТГФ. После 10 ч перемешивания полученную смесь нейтрализуют 15Ъ-ным KHgP04 . ТГФ выпаривают в вакууме, а остаток экстрагируют эфиром. Объединенные экстракты концентрируют, абсорбируют на силикагеле и элюируют смесью гексан-эфир до получения 1,1 r 5-(2 -бензоилокси. метилбицикло(3.3.0)-окт-7-енил)-1,1, 1-триметоксипент-5-ен-1-она или 35

12 -бензоилоксиметил-Ч(20- 12)октанор-4-оксо-9а-деокси-9а -метиленпростацикл-5-еновой кислоты — ортометилового сложного эфира, М4, в виде смеси 5-Цис- и 5-транс -олефинов, которые разделяют высокоэффективной жидкостной разделительной хроматографией.

После обработки водным метанолом, а затем H SO4 получают соответствующие производные метилового сложного эфира. Взаимодействие 0,3 r сложного метилового эфира с 0,25 мл ,1,3-этандитиола в хлористом мети лене и каталитическим количестном

BF -эфирата в течение 15 мин при

l0oC приводит к получению 12р-бензо.илоксиметил-W(20 12)октайор-4,4,этиленди гио-9q-деокси-9g-метиленпростацикл-5-еновой кислоты сложного метилового эфира, М 446.

Пример 10. 0,8 г сложного метилово1о эфира 12 -бензоилоксиметил-W (20- 12)октанор-4-оксо-90-деокси-9а-метиленпростацикл-5-еновой кислоты в 10 мл метанола селективно 60 дебензоилируют, обрабатывая при перемешивании 0,15 г безводного К СОа.

После выпаривания растворителя остаток помещают в 15Ъ-ный водный КН РО и хлористый метилен и после выпари- 65 вания органической фазы получают

128-оксиметил-W(20 12)октанор-4оксо-9а-деоксиметиленпростацикл-5еновой кислоты (сложный метилоный эфир), М+ . Раствор этого сое динения в 10 мл CH CI?v и 10 мп этанола охлаждают до -20 С, обрабатыо вают 90 мг ЧаВН .и перемешивают 2 ч.

Затем избыток реагента разлагают

15Ъ-ным водным раствором уксусной кислоты, растворитель выпаривают и остаток абсорбируют на силикагеле. После элюирования зтиловым эфиром получают 0,21 r сложного метилового эфира 12Р-оксиметилW(20 12)октанор-4S-окси-9а-деокси9а-метиленпростацикл-5-еновой кислоты, М4 "8, и 0,13 r 4R-оксиизомера, М

Затем индивидуальные продукты омыляют 20Ъ-ным водным метанолом и 19Ъ-ным карбонатом калия. Получают после подкисления и зкстрагирования этилацетатом 0,18 r 1,4- /лактона 12 -оксиметил-W(20 12)октанор-4S-окси-9а-деокси-9а-метиленпростацикл-5-еноной кислоты и 0,11 г

4Н-изомера. В результате окисления этих соединений по методике примера 8 получают 12-формильные производные.

Пример 11. 0,28 r сложного метилового эфира 4,4-этилендитио-12(-бензоилоксиметил-W (20 12 ) октанор-9а-деокси-9а-деокси-9а-метиленпростацикл-5-еновой кислоты селективно бенэоилируют метанолизом

К СО3 в безводном метаноле до получения соответствующего 12 )-оксиметильного производного. Затем его окисляют до альдегида по методике примера 8. Получают 128-формильное производное.

В результате взаимодействия зтого соединения (0,12 г) в бензоле с фосфонатом, полученным из 0,177 г (2-оксо-3,3-диметилгептил)диметилфосфоната и 20 мг 80Ъ-ного NaOH, как описано в примере 8, получают сложный метиловый эфир 5,13-16, 16-диметил-4,4-дитиоэтилендиокси-15оксо-9а-деокси-9а-метиленпростацикла-5,13-диеновой кислоты, A „öö

228 ммк; Г = 9,200.

Аналогичным образом, используя в качестве фосфоната (4-циклогексил-2-, Оксобутил)-диметилфосфонат и в качестве альдегида — 4 -лактон из примера 10, получаю 1,4-1"-лактон 5,13t

4S-окси-15-оксо-9а-деокси-9а-метилен-17-циклогексил-18,19,20тринорпростацикла-5,13-диеновой кислоты, с (3-фенокси-2-оксопропил)диметилфосфонатом получают 1,4- лактон 5,13t-4S-окси-15-оксо-9а-деокси-9а-метилен-17,18,19,20-тетранор-16-феноксипростацикла-5,13-диеноной кислоты.

1053745

Пример 12. Используя в качестве фосфонатов (2-оксо-30-метилгептил)-диметилфосфонат и (2-оксоЗБ-фторгептил)-диметилфосфонат, а в качестве альдегида бора — 1,4-gлактон-12Р-формил-w(20 .12)октанор4R-окси-9а-деокси-9а-метиленпростацикл-5-еновой кислоты, по методике примеров 3 и 11 получают 1,4- пактон 5, 13-4R-окси-15-оксо-9о -деокси-9о-метилен-16S-метилпростацикла6,13-диеновой кислоты и 1,4- (-лактон

5,13-4R-окси-15-оксо-9а-деокси-9Qметилен-16-S-фторпростацикла-5,13диеновой кислоты.

Il р и м е р 13. Раствор сложного 15 метилового эфира 5с, 13t-15-оксо9а-деокси-9а-метиленпростацикла-5,13диеновой кислоты (0,7 г) в 7 мл хлористого метилена и 7 мл этанола, охлажденный до -20 С, обрабатывают о, 38 мг боргидрида натрия. Спустя

20 мин перемешивания реакцию гасят

2 мл ацетона и 2,5 мп 20%-ного

NaH P04, Затем полученную смесь концентрируют в вакууме и зкстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические экстракты выпаривают досуха и получают остаток, который очищают на силикагеле, используя в качестве элюента этиловый эфир. Получают 0,32 r слож30 ного метилового эфира 5с, 13с-15S- окси-9а-деокси-9а-метиленпростацикла.

5,18-диеновой кислоты (5т(Ы)р =+26с, 5 (1)> = +86 MeOH) и 0,26 г 15Rизомера, (52,letlD = +22о 5б(м)р 35

+54 МеОН).

По той же методике восстановления 15-оксо-производных из примеров 8, 11 и 12 получают сложные метиловые эфиры следующих кислот, 40

5с, 13-транс -9a -деокси- 9а-метилен-15S-окси-2-норпростацикла-5,13диеновой кислоты, 5-н,нс, 13-транс -9а-деокси-9а-метилен-15S»окси-2-агомопростацикла- 45

5,13-диеновой кислоты, 5-цнс, 13-транс -9a-деокси-9аметилен-15S-окси-3-оксапростацикла«

5 13-диеновой кислоты, 5-цис, 18- транс -9а-деокси-9а-ме тилен-4,4-дитиоэтилендиокси-15-оксипростацикла«5,13-диеновой кислоты, и 1,4-лактона следующих кислот:

5с, 13t-9а-деокси-9а-метилен4$-, 15S-диокси-17-циклогексил-18, 19 20-W-тринорпростацикла-5,18-диеновой кислоты, М -HqO 354;

5с, 13t-9а-деокси-9о-метилен-4-S, 15S-диокси-1б-фенокси-17,18,20-Чтетранорпростацикла-5,13-диеновой кислотыр М -HgO 350

5с, 13-9о -деокси-9а-метилен-4R, 15S-диокси-16Б-метилпростацикла-5,13диеновой кислоты, М -HgO 328, 5с, 13t-9а-деокси-9а-метилен-4R, 15S-диокси-16S-фторпростацикла-5,13- 65 диеновой кислоты; М+ -HgA 332 так же, как их 5-tpasc -геометрические изомеры в нат-, енант- и d,1-формах.

П р и м е .р 14. Раствор 0,35 г сложного метилового эфира 5с,13t15-оксо-9а-деокси-9а-метиленпроста- . цикла-5,13-диеновой кислоты в 10 мл смеси 2:1 этиловый эфир — толуол охлаждают до -30 С и при перемешивао нии обрабатывают 5 мп 5Ъ-ного метилмагнийиодида в эфире. Спустя 4 ч при перемешивании температуру смеси доводят до 0 С и реакционную смесь разлагают 20%-ным водным хлористым аммонием. Затем органическую фазу промывают водой, бикарбонатом натрйя и водой, сушат MSSO4, обрабатывают 0,1 мл пиридина и выпаривают в вакууме до получения смеси

15S- и 15R-спиртов. После раэделения на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси 80:20 этиловый эфир:изопропиловый эфир получают 0,1 r сложного метилового эфира 5с, 13t-15S-окси-9а-деокси9о-метилен-15-метилпростацикла-5,13. диеновой кислоты, М -HgO 344, и

0,1 г 15Н-изомера.

Пример 15. С тем же субстратом, но с ТГФ в качестве растворителя, в результате взаимодействия с 8 мл 0,8М этинилмагнийбромида в

ТГФ после хроматографирования на силикагеле получают сложный метиловый эфир 5с, .13t-15-этинил-15Б-окси-9адеокси-9а-метиленпростацикла-5,13диеновой кислоты (ы)р =+2бс (MeОН) и его 15R-изомера.

Используя 0,3 М винилмагнийбромид получают сложный метиловый эфир 5с 13с-15-винил-15S-окси-9цдеокси-9а-метиленпростацикла-5 13о

I диеновой кислоты(1р 219 и его

15й-иэомера, Пример 16. Раствор 0,25 r

1,4-)-лактона 5с, 13t-9а-деокси-9ометилен-4R,15Б-диокси-16Б-метилпростацикла-5,13-диеновой кислоты в хлористом метилене охлаждают до (-10)-(-8)aC и обрабатывают при перемешивании 0,3 мл эфирата трехфто» ристого бора (1,2 10 4 М) в безводном хлористом метилене, а затем

5%-ным диазометаном в хлористом метилене до получения желтой окраски. Затем раствор промывают 53-ным водным NaHCOq и затем водой до нейтрализации. Выпаривают 0,21 г 5с, 13t-9а-деокси-9а-метилен-48,15Б-диокси-1б-метилпростацикла-5,13-(диеновая кислота)-1,4- -лактон-15-метилового простого эфира, М+ 6о м/е.

Пример 17. Раствор 1,05 r

d,l-2-экзооксиметил-3-эндо-ТГП-окси17-эндо-ДМТБ-силилоксибицикло(3.3.07 октана в 8 мл смеси 65:25 бензолМеОН обрабатывают 0,89 r дициклогексилкарбодиимида, а затем при пе17

1053745 туре реакцию гасят 3 н. "-ерной кислотой. Выделяют органическую фазу, промывают до нейтрализации и выпаривают досуха, в результа