Способ получения алкалоидов типа лейрозина или их кислых аддитивных солей

Способ получения алкалоидов типа лейрозина или их кислых аддитивных солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Способ получения алкалоидов типа лейрозина общей формулы I Где R .водород или формил, или их кислых аддитивных солей, включающий формилирование N-десметиллейрозина муравьиной кислотой в уксусном ангидриде и выделение целевого продукта в свободном виде или в вмде кислой аддитивной соли, о т л и . чающийся тем, что, с целью упрощения процесса соединения общей формулы и. СООСНз подвергают взаимодействию с N-окси- i дом катарантина и затем с боргидридом натрия и по лученное соединение общей формулы JK со СП СП СаНб ОСОСНз СНзО N Н I со оо н I СООСНз со в присутствии кислоты и содержащего нитрильную группу растворителя и, в случае необходимости, 2,2 азобисизобутиронитрила эпоксидируют гидроперекисью трет.бутила или кумила с последующим формилированием в случае нео1 ходимости образовавшегося N-десме ,тиллейрозина.

ае «и

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК 0 С 07 О 519/04//А 61 К 31 40

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

flO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ н пдтентм --- --... j виде кислой аддитивной соли, о т л. ич а ю шийся тем, что, с целью упрацения процесса соединения общей формулы Х

С2К5. "„Н ОСОСН

СООСН 3 подвергают взаимодействию с N-окси- дом катарантина и затем с боргидридом натрия и полученное соединение общей формулы N 2 5

H НЗ

C2H5 . Б ОСО СН .

СООС З

I-де К - .водород или формил, или их кислых аддитивных солей, включающий формилирование Й-песметиллейрозина муравьиной кислотой в уксусном ангидриде и выделение целевого продукта в свободном виде или в.(21) 2618099/2753361/23-04 (22) 23.04.79 (23) 19.05.78 (31) R1 "632 (32) 20.05.77 (33) ВНР (46) 15.11.83. Бюл. я". 42 (72) Чаба Сантаи, Лайош Сабо, Каталин Хонти, Каталин Ногради и Карой Яванович (ВНР) (71) Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ (BHP) (53) 547.94(088.8) (56) 1. Патент Англии Н 1412932, кл. С 2 С, опублик. 1974. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛЫАЛОИДОВ ТИПА ЛЕЙРОЗИНА ИЛИ ИХ КИСЛЫХ АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ. (57} Способ получения алкалоидов типа лейрозина общей формулы в присутствии кислоты и содержащего нитрильную группу растворителя и, в случае необходимости, 2,2-азобисизобутиронитрила эпоксидируют гидроперекисью трет.бутила или кумила с последующим формилированием в случае необходимости образовавшегося N-десметиллейрозина.

1 1055333 2

Изобретение относится к усовершен- дом натрия и полученное соединение форствованному способу получения алкало- мулы идов типа лейрозина общей формулы ((гi ) 2 5 2Н5 ()con ссссо, особы

СОО

С 2Н

OOOO?1> (-, соосн подвергают взаимодеиствию с Й -оксидом катарантина и затем с боргидригде R.- водород или Формил, или их кислых аддитивных солей, обладающих фармакологической активностью. 20

Известен способ получения алкалоидов типа лейрозина общей Формулы Х, или их Кислых аддитивных солей, заключающийся в том, что лейрозин окисляют, предпочтительно хромовой кисло- 25 той или ее солью в присутствии уксусного .ангидрида в качестве растворите" ля и полученную смесь й-дезметиллейрозина и й-Формилейрозина разделяют ияи подвергают Формилированию муз0 равьиной кислотой в уксусной ангидриде с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли (1 .

Недостатком этого способа является использование в качестве исходно35

ro вещества Фармакологически активного лейрозина, который находит применение в медицине в качестве лекарственного средства.

Цель изобретения — упрощение процесса, связанного с использованием исходных веществ, не оЬладающих высокой фармакологической активностью.

Поставленная цель достигается тем,, ЧтО СОГЛаСНО СПОСОбу ПОЛучЕНИя аЛКаЛО- 45 идов тиВа лейрозина общей формулы Х или их кислых аддитивных солей, заключающемуся в том, что соединение

Формулы в присутствии кислоты и содержащего нитрильную группу растворителя и в случае необходимости 2,Y"азобисизобутиронитрила эпоксидируют гидроперекисью трет.бутила или кумила с по-следующим формилированием в случае необходимости образовавшегося М-дезметиллейрозина и выделением продукта в свободном виде или в виде соли.

Отличительными .признаками способа являются взаимодействие соединения

Формулы П с М-оксидом катарантина и затем с боргидридом натрия и после" дующее эпоксидирова ие полученного соединения Формулы Ш гидроперекисью трет.Ьутила или кумила s присутствии кислоты и содержащего нитрильную группу растворителя и в случае необходимости 2,2 -азобисизобутиронитрила и при неоЬходимости последующее формилирование образовавшегося й-дес" метиллейрозина.

Пример 1. N-Десметил-М-формилвиндолин

2,00 r (4,38 мол) виндолина раст" воряют в 200 мл безводного дихлорметана, затем этот раствор соединяют с 50 г активной окиси марганца (1Ч).

Реакционную смесь выдерживают в атмосфере азота в течение 10 ч при

0"5 С, затем фильтруют. Окислитель, остающийся на фильтпе, промывают

100 мл дихлорметана. Промывную жид- кость собирают вместе с фильтратом и испаряют при пониженном давлении.

Остаток, оставшийся после испарения, очищают методом послойной хроматограФии (адсорбент:силикггель:растворитель:смесь дихлорметана и ацетона в соотношении соответственно 100:10, элюент:ацетон). Из слоя, отличающегося повышенной удерживающей способностью, получают 0,5 r (253) непрореагировавшего виндолина; этот виндолин .после перекристаллизации из этанола

3 1055 можно использовать в качестве исходного продукта. Элюат, полученный из слоя с ацетоном, имеющего пониженную реак ионную способность, сушат и оса- док.растирают с эфиром; получают

0,7 г N-десметил-N-формилвиндолина (24,04); продукт, кристаглизованный иэ эфира, плавится при 140-144 С. о

Пример 2. N-Десметилвиндолин, 540 г (l 19 ммоль) N-десметил- 10

-Н-формилвинрслина в атмосфере азота растворяют при 0 С в 110 мл метанольной 103-ной соляной кислоты..В течение 3 ч раствор выдерживают при 5-10 С далее с помошью метанольного 10 "ного ls аммиачного раствора устанавливают зна. чение рН 7. Нейтрализованный раствор. при низком давлении испаряют до объема 20 мл и к остатку добавляют 30 мл ледяной воды, а далее с помощью раз" уО бавленного водного раствора гидрооки" си аммония (1:1) устанавливают значение рН 9. Полученный щелочной раствор экстрагируют троекратно 20 мл дихлорметана (каждый раз по 20 мл)., opra- p нические экстракты очищают, сушат с помощью сернокислого магния, фильт" руют и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из 10 мл эфира, получают 400 мг

g-десметилвиндолина (78,73 ). Т.пл. fl8 С(из эф11ра).

Пример 3.N -Десметилвиндолин

Обработку производят, как и в примере 2 с той лишь разницей, что гид". ролиэ проводят в присутствии воднои

2i-ной серной кислоты вместо соляной, при 5ОС. Выход М -десметилвиндолина составляет 79,13.

fl р и и е р "- N -Десметил-3

-ангидровинбластин.

340 мг (1,01 ммоль ) катарантина растворяют в 17 мл безводного дихлоро метана. Раствор охлаждают до -lO С и при помешивании в азотной атмосфере в течение 15 мин вводят в раствор 4

240 мг 823-ной перпеларгоновой кислоты (1, 1 экв) в 3 мл дихлорметана.

Смесь охлаждают до -15 С, смешивают с 442 мг (1, 0 ммоль И -десметилвиндо-! лина с 0 82 мл (5 8 ммоль) свежепере- SO гнанного трифторуксусного ангидрида.

Смесь реагентов выдерживают в течение 18 ч при температуре между -10 и -20ОС, затем в смесь добавляют раствор из 140 мг натрийборгидрида в 14 мл безводного метанола при -10 С. Тече-о ние реакции контролируют посредством послойной хроматографии (адсорбент:си-.

333 4

1 ликагель:растворитель:смесь дихлорметана и метанола в соотношении соответ ственно 20:2). По окончании реакции смесь концентрируют на четверть объема при 20ОС. Остаток промывают 15 мл дихлорметана и потом с помощью разбавленного в соотношении 1:1 водногораствора гидроокиси аммония устанавливают значение рН 9. Фазы разделяют, органическую фазу дважды-.экстрагируют по 10 мл воды, водную фазу собирают . и дважды экстрагируют по 10 мл дихлорметана. Дихлорметановые фазы сушат с помощью сульфата магния, фильт." руют и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Выпаренный остаток очищают посредством послойной хрома-. тографии (адсорбент, растворитель и, элаент те же, что и в примере 1).

Элюат, получаемый из ацетона и содер" жащий продукт, выпаривают и остаток перекристаллизовывают иэ метанола, получают 315 мг й-десметил-3;-4 -ан1 гидровинбластина (40 23 от теории); т.пл. 202-204 С; (м) = +38,5©С (c = 1,06 в хлороформе).

Вместо N-десметилвиндолина при использовании эквивалентного количества виндолина выход 3,4 "ангидро".

Ф винбластина составляет 503. T.пл, -215-216ОС;(оЯ = +71 С (c = 0,7 в хлороформе).

Пример 5. И -Десметил-31,4ан гид ровинбластинсульфат

0,1 г N-десметил-3,4 -ангидро" винбластин суспендируют s 1 мл безводного метанола, далее добавляют метанольную 14"ную серную кислоту до достижения рН 5. После добавле", ния 3 мл эфира образуется кислая аддитивная соль. Полученные кристаллы отфильтровывают и сушат, Й"десметил-3",4 -ангидровинбластинсульфат пла1 вится при ?10 С. Выход составляет

95 от теории.

Пример б.й -Десметил. К-формиллейрозин.

100 мг (0,0124 смоль) М "десметил-N-формил-3,4 -ангидровинбластина растворяют в 3 мл бензола, далее к раствору добавляют 4 мг 2,2 "аэобис-изобутиронитрила. Смесь охлажда" ют до 0-5 С, потом добавляет раствор из 160 мг {0,75 ммоль) 70>-ного кумилгидроперекиси в 1 мл бензонитрила при перемешиванйи в атмосфере азота. Смесь реагентов выдерживают в токе азота 4 дня при 5-10 С, добйво ляют б мл бензола и далее смесь

1055333

Составитель Т. Левашова

Редактор А. Цолинич Техред M.Tenep Корректор A. Ильин

Заказ 9135/60 Тираж 418 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва Н«35 Раивская наб. д. 4/5

» ««» «ъ»Г» Й»» » «й».Л «««««»««» 8

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 при 0-50С трижды экстрагируют водным

53-ным раствором серной кислоты в количестве 5 мл. Фазы разделяют, водно-кислую фазу смешивают с 2 мл бензола и фазы опять разделяют. С по- 5 мощью концентрированной водной гидроокиси аммония при 0 С значение рН водной фазы устанавливают 9. Полу" ченный щелочной раствор трижды экстрагируют дихлорметаном по 4 мл каждый 1ц раз, органические фазы объединяют, сушат и выпаривают при пониженном дав» пении, продукт кристаллизуют из 1 мл .метанола. Выход И-десметил-М-Формил" лейроэина-55 мг (543 от теории), И т.пл. 203"С.(0(0, = +79,5 С (с 0,60 в хлороформе).

Пример 7. М-десметиллейро. эин.

100 мг {0,128 .смоль) й"десметил- 20

-3,4 -ангидровинбластина растворяют в 3 мл безводного ацетонитрила, к раствору добавляют 29,0 мг(0,25 ммоль) . трифторуксусной кислоты и 4 мл 2,2 "

-азобис-иэобутиронитрила. Смесь реа" 25 гентов охлаждают до 0-5 С, далее сме" шивают при перемешивании в атмосфере азота с раствором 160 мл (0,75 ммоль)

703-ной кумилгидроперекиси в 1 мл безводного ацетонитрила. Реакционную 30 смесь выдерживают в токе азота в те" чение 22 ч,.разбавляют 6 мл безводного бензола.. Полученный продукт выкристаллизовывается из 1 мл метанола, кристаллы отделяют. и сушат, получают

40 мг й-десметиллейрозина. Из метанолъного маточного раствора путем препаративной хроматографии послойного разбавления (адсорбент и растворитель те же, что и в примере 1), получают 10 .мг продукта. Общий выход продукта 50 мг (484 от теории). Т.пл221оС (иэ метанолаЦ о = +49,7 С (с = 0,98 в хлороформе), Пример Я Я Десметил- И ф„р миллейрозим.

1 r В"десметиллейрозина растворяют в смеси b мл концентрированной муравьиной кислоты и 1 мл уксусного ангидрида, в течение 10 мин раствор оставляют при комнатной температуре.

Далее в смесь вводят 30 мл холодной воды с температурой 0-5 С, затем при, перемешивании вводят также холодный водный раствор гидроокиси аммония до достижения рН 9. Полученную щелочную смесь трижды экстрагируют дихлорметаном в количестве 30 мл. Органические экстракты собирают, су«. шат и выпаривают при пониженном давлении, получают 995 мг М-десметил"

-М-формиллейрозина.

П р и и е р 9. О, 1 r и -Десметил"И-Формиллейрозина растворяют в 0,5 мл безводного этанола, далее добавляют этанольный 14-ный раствор серной кис" лоты до достижения рН 4. Смесь выдерживают несколько часов при комнатной температуре, потом кислую аддитивную соль отфильтровывают и сушат. Температура плавления полученного N-десметил"й-формиллейрозинсульфата составляет 248-252 С; его выход 933, A р и м е р 10. 100 мг (0,128 ммоль)й-Десметил.3,4 -ангидровинластина растворяют в смеси

3 мп безводного ацетонитрила и 0,15 мл безводного бензола и к раствору добавляют 29,0 мг (0,25 ммоль) трифторуксусной кислоты и 4 мг (0,02 ммоль)

2,2> -азо-бис-изобутиронитрила. Смесь охлаждают до 0-5 С и в токе азота при

О перемешивании к ней добавляют раствор

80 мг 804-ной гидроперекиси трет.-бутила (0,7 ммоль) в 0,5 мл ацетонитрила. Реакционную смесь перемешива" ют при комнатной температуре 8 ч и затем выдерживают при - l5OÑ 14 ч. Содержащий кристаллический продукт раст вор отфильтровывают, кристаллы про" мывают 0,5 мл охлажденного до 0 С ацетонитрила и сушат. Получают Ц мг

11-десметиллейрозина. фракция 11 . Иаточный раствор упаривают при 20вС при пониженном давлении до обьема

0,5 мл, остаток выдерживают при -15ad

24 ч, затем выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают ацетонитри" лом или метанолом и сушат. Получают мг десметиллейрозина Фракция 2 . Общий выход 54 мг десметил-,. лейразина (51,83 от теории).