Способ получения 1-оксадетиацефалоспоринов или их солей

Способ получения 1-оксадетиацефалоспоринов или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Способ получения 1-оксадетиацефалоспоринов общей Формулы ОСНэ ,0 1.х АгОНСОКШ Lx jJ-CHaSHet сов Г - сов2 i-тиенил, 3-тиенил, фенил, где Аг И -оксифенил, п алканоилоксифенил или Я -тригалоидацетоксифенил , СОВ, и СОВ2- независимо друг от друга , свободная или защищенная карбоксильная группа Met - 1-метилтетразол-5-ил, их солей, о т л и ч а. ю щ и йили тем, что срединение общей формус я пы OCHj ,x#J-CM2SHet СОВ .где COBj и Het имеют указанные значения, подвергают ацилировани л арилмалоновой Кислотой общей формулы АгСН-СООН сов где Аг и СОВ имеют указанные .значения , j или ее реакционноспособным производСО ным, в присутствии конденсирующего агента и органического растворителя , когда арилмалоновую кислоту используют в виде свободной кислоты, или в присутствии кислотного рецептЪра и/или молекулярного сита и органического растворителя, когда арилмалоновую кислоту используют в эиде ее реакционноспособного производел ного и, если необходимо, когда СОВ и/или СОВ2 являются защищенными 05 карбоксигруппами, снимают защитные со о со группы и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н llATEHTV

Не О ,р -Х г сН яне

О

СОВ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2464302/23-04 (22) 24.03.77 (31) 50295/76 (32) 30.04.76 (33) Япония (46) 23.11.83. Бюл. 9 43 (72) Масаюки Нарисада и Ватару Нагата (Япония) (71) Сионоги энд Ко., Лтд (Япония) (53),547,867 ° 2.07(088.82 (56) 1. Выложенная заявка ФРГ

Р 2219601, кл. 12р, 4/01, опублик.

1972. (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ОКСАДЕТИАЦЕФАЛОСПОРИНОВ .ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57) Способ получения 1-оксадетиаце-. фалоспоринов общей формулы

ОСН

Аг Снсоын

СОВ < — М . СН2ЯНеС

СОВ2 где Ar — 2-тиенил, З-тиенил, фенил, Н -оксифенил, n --C -C>алканоилоКсифенил или П—

-тригалоидацетоксифенил, СОВ и COB — независимо друг от дру1 2

ra, свободная или защищенная карбоксильная группа; et — 1-метилтетразол-5-ил, „.SU„„1 A

5(511С 07 D 498/04, А 61 К 31/535 или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей формуоснов

1.где СОВ> и Het имеют указанные значения, подвергают ацилированию арилмалоновой кислотой общей формулы

Аахен- СООН

СОВ1 где Аг и СОВ имеют указанные .зна1 чения, И„ или ее реакционноспособным производным, в присутствии конденсирующего агента и органического растворителя, когда арилмалоновую кислоту используют в виде свободной кислоты, или в присутствии кислотного рецептора и/или молекулярного сита и органического растворителя, когда арилмалоновую кислоту используют в риде ее реакционноспособного производного и, если необходимо, когда СОВ и/или СОВ являются защищенными карбоксигруппами, снимают защитные группы и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

1056903

BM лоты, или в присутствии кислотного рецептора и/или молекулярного сита и органического растворителя, когда арилмалоновую кислоту используют

5 в виде ее реакциониоспособного производного, и, если необходимо, ког, да СОВ,) и/или СОВ являются защищенными карбоксигруппами, снимают защитные группы и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде

-,10 соли.

Когда арилмалоновую кислоту (ZZi) используют в виде свободной кислоты, ацилирование проводят в таком ,растворителе, как нитрил, простой 5 эфир амид или галоидированный углеводород или их смеси, в присутствии такого конденсирующего агента как (I

N,N --диалкилкарбодиимид, например

И,N -дициклогексилкарбодиимид карбонильное соединение, например карбонилдиимидазол, ациламин, например 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин, соль изоксазолина, например N-этил-5-фенилизоксазолин-3-сульфонат, N-трет-бутил-5-метилизоксазолин перхлорат, и др. при температуре примерно от -10 до 70 С.

Когда арилмалоновую кислоту (ZZZ) -: . используют в форме реакционноспособного производного с целью ацилирова30 ния, этим производным может быть ангидрид, например ангидрид смешанный с алкилкарбоновой, аралкилкарбоновыми галоидоводородными, галоидангидридами, азидом, фосфорной, фосфористой, 35 серной, синильной кислотами, симметричный межмолекулярный ангидрид, смешанный ангидрид с алифатическими или ароматическими моносульфо- или карбоновыми кислотами, специфический

4О межмолекулярный ангидрид, такой как кетон, изоцианат и подобные реакционноспособные ангидриды реакционноспособный сложный эфир, например сложный эноловый эфир, ариловый эфир г например пентахлорфениловый, t1 -ни45 трофениловый, 2, 4-динитрофениловый, бензотриазоловый сложный эфир, диацилиминоэфир, реакционноспособный амид, например амид с имидазолом или тиазолом, реакционноспособный

50 амид, например 2-этокси-1,2-дигидрохинолин-1-амид, и формиьинопроизводное, например N,N-диалкилиминомети-.. ловый сложный эфир. N, N-диациланилин Ц

СНфИе1

2 где Ar — 2-тиенил, З-тиенил, фенил .h -оксифенил, П -С -C -ал каноилоксифенил илй и -три ,.галоидацетоксифенил;

СОВ и СОВ-независимо друг от дру( га, свободная или защищенная карбоксильная группа,"

Не1 — 1-метилтетразол-5-ил, или их солей, обладающих физиологически активными свойствами.

Известен способ получения цефалоспоринов, имеющих в ядре кислород . вместо серы, в частности 7-галоид(или азидо-, или.амино)-1-оксадетиа-3

-цефем-4-карбоновых кислот взаимодействием N-(qf,,g --дигалоидацетил)-4-алкоксикарбойил-1,3-оксазина с . фенилртутьгалогенидом с последующим термическим разложением N-(М -фенил меркурио- к, C -дигалоидацетил)-4-

-алкоксикарбонил-1-,3-оксазина с образованием эфира 7-галоид-1-оксаде» тиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты и, в случае необходимости, с последующим переводом 7-галойд- в 7-азидо- или 7-амино-производное или эфира в свободную кислоту 1 .

Эти соединения обладают физио логически активными свойствами.

Целью изобретения является синтез новых производных 1-оксадетиацефалоспоринов, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Эта цель достигается способом, заключающимся в том, что соединение общей Формулы

Осп>

ß1 ЕЛО®

СОВ1

Изобретение относится к способ .получения 1-оксадетиацефалоспоринов общей формулы

om>

Лгснсовн О !

СОВ о

Н гК

О сн жи г

cow где СОВ и Net имеют указанные значения, :подвергают ацилированию арилмалоно вой кислотой общей .Формулы где Ar и СО81 имеют указанные значения, или ее реакционноспособным производным, в присутствии конденсирующего агента.и органического растворителя, когда арилмалоновую кислоту используют в виде свободно* кисПри необходимости упомянутые аци" лирующие реагенты можно использовать в .присутствии связывалаего агента, например неорганического основания, как гидрат окиси, карбонат или бикарбонат щелочных или

6О щелочно-земельных металлов, органического основания, например третичного амина, ароматического оснс р вания, окиси алкилена, например оки си этилена, окиси пропилена, амида, 65, например N N-диметилформамида, гек1056903

f саметилфоефоротриамида, и т. п., или молекулярного сита, в растворителе, в частности кетоне, сложном эфире, простом эфире, нитриле, амиде, угле- водородном растворителе или их,ересях

Пример 1. К раствору K -дифенилметоксикарбонил- Ы. — !! - ацето ксифенилуксусной кислоты (142 мг) в хлориде метилена (2 мя), охлажденному до 0 С, добавляют триэтиламин о (0,0416 мп) и хлорид оксалина 10 (0,0256 мп), После перемешивания в течение 15 мин при 0 С смесь перемешивают постепенно с раствором дифенилметил 7 Р -амино-7Ж -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил1 -тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата (101,7 мг) и пиридина (0,024 мл) в хлориде метилена (4 мп) при 0 С, смесь перемешивают в течение 15 мин. разбавляют этил ацетатом, промывают водным раствором бикарбоната натрия, водой, разбавленной соляной кислотой и снова водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищается .при помощи хроматографии на силикагеле (20 г), содержащем 10% воды с тем чтобы прлучить дифенилметил 7 p †(CC -дифенилметоксикарбонил- oL -и-ацетоксифенилацетамидо)-7!!(-метокси-3-(1-метилтетразол- 30

-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилат (133,4 мг) в виде бесцветной пены из фракций, элюируемых смесью бензола и этилацетата (2:1).

Выход 74 Ъ. 35 . НК,q !!с 3325 1792, 1730, 1700 плечо см ".

ЯЙР!о 2,40 с (синглет) 3Н, 3,40 с 3Н, 3,67 с ЗН, 4,17 с 2Н

4,42 с 2Н, 4,73 с 1Н, 4,98 с 1Н. 40

Пример 2. При условиях реакции аналогичных примеру 1 получают соединения, имекшие состав и физические константы, указанные в .табл. 1 и 2. Эти продукты являются сильно действующими антнбактериаль.ными средствами и они в такой же стеI ! пени эффективны, как и соответствую щее неацилированное фенольное сое;,динение.

Соедин ения с з ашищен ными карбо ксигруппами

ОСН

1 N — К Н. -О Снсаа Ц 4 — н

5 СОВ,. N Ca 8

COOK CH

ОСН, 55

После снятия эашитных групп у зазащищенных карбоксильных групп,приготовленных, как указано выше, продуктов получаются соелинения, имевшие форму-. 65

N=N ,данил p (СН С Н Н вЂ” !! .C0Bi м r сн.,я Nr — 1 N

С OOCH(CBH5) СН3 представлены в табл. 1. лы и физические константы, прйведенййе в табл ° 2.

Пример 3. К раствору -дифенилметоксикарбонил- !!! — !! -оксифенилуксусной кислоты (254 мг) в хлориде метилена (3 мл) добавляют триэтиламин (0,083 мл) и хпорид оксалила (0,051 мл) при О С. После перемешивания в течение 15 мин. смесь добав-. ляют в раствор дифенилметил 7Р-амино-7-К -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата (101,7 мг) и пиридина (0,048 мл) в хлориде метилена (4 мл).при 0 С. После перемешивания в течение 30 мин при ООС смесь разбавляют этилацетатом, промывают водным раствором бикарбоната натрия, водой, соляной кислотой и снова водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении.

Полученный остаток очища!!".т при помощи хроматографии на силикагеле (20 г), содержащем 10% воды, и элюируют смесью рензола и этилацетата (2:1). В результате получают дифенилметил 7 $ †(!!! дйфенилметоксикарбонил— C --g-оксифенилацетамидо.)-7- Ж -метокси-3-(1-метилтетразол-5-.ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилат (86.,4 мг) в виде бесцветной пены.

Выход 49,6Ъ.

ИК:3 " „ 3585 3315 1790 1722

1700 плечевой сдвиг см 1.

ЯИР:(CDc э (3,45 с + 3,48 с) ЗН, (3,72 с + 3,75 с) ЗН, 4,18 с 2Н, 4,45 с 2Н, (4,67 с + 4,70 с) 1Н

5,02 с 1Н.

П р н м е р 4. Смесь Ос -(индан.-5-ил)-оксикарбонил-oL -фенилуксусной кислоты (148 мг) и хлорида тионнла (0,25 мл) нагревают до 70 С и эту температуру поддерживают в течение

1 ч, а затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в бензоле (2.мл), а затем снова выпаривают досуха. Остаток растворяют в хлориде метилена (2 мл) и. сливают в раствор дифенилметил 7P—

-амино-7!!С -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем -4-карбоксилата (101,7 мг) и пиридина (0,016 мл) в хлориде метилена (4 мл) при ООС. После перемешивання в течение 30 мин при 0 С смесь о разбавляют этилацетатом, промывают водным раствором бикарбоната натрия, водой, разбавленной соляной кислотой и снова водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают при помощи хроматографии на силика1056903

45 геле (20 г), содержащем 10% воды, и элюируют смесью бензола и этилаце-, тата (4:1) с тем, чтобы получить дифенилметил 7 -(at-(индан-5-ил)-окcnкарбонил- К вЂ” фенилацетамидо)-7й. -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилат (116,1 мг) в виде бесцветной пены. Выход 73,8%.

К.9 к 3390 3320 1780 1727

1700 см .

ЯМР:ВсэсЕ 2,05 квинтет (7НZ)

2Н, 287 т (7HZ) 4 Н, 348 с ЗН, 3,77 с ЗН, 4,.23 с 2Н, 4,53 с 2Н, 4,87 с 1Н, 5,02 с 1Н.

Пример 5. К растворуЫ-трт- 15 — буток си карбонил- OC — (3-тиенил ) -уксус= ной кислоты (97 мг) в хлориде метилена (1 мл) добавляют триэтиламин (0,042 мл) и хлорид оксалила (0,026 мл) при О С в атмосфере азота. После перемешивания в .течение

30 мин.при О С смесь сливают в раствор дифенилметил 7 8 -амино-7 е6 -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата (101 мг) и пиридина (0,024 мл) в хлориде метилена (3 мл) при ООС в атмосфере азота. После перемешивания при О С в течение 90 мин смесь разбавляют хлоридом метилена, промывают 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия, водой, 2 н. соляной кислотой и снова водой, сушат над сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении, производят хроматографию на силикагеле (5 r), содержащем 10% воды, смесь элюируют смесью бензола и этилацетата (2:1).

В результате получают дифенилметил

7p- fat -трет-бутоксикарбонил-at, †(3-тиенил)-ацетамидо) -7К -метокси-3†(1-метилтетразол-5-ил) — THометил-140

-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилат (144 мг) в виде бесцветной пены.

Выход количественный.

ИК:4ф 1795, 1720, приблизительно 1700 см 1.

ЯМР:Ьсвс4 6,96 с 1Н, (5,07 с +

5,05 c) 1H, 4,60 ус ЗН, 4,30 ус 2Н, 3,83 с ÇH (3,53 с + 3,50 .с) ЗН, l,41 с 9Н.

Пример 6. В раствор сС -ди- 50 фенилметоксикарбонил-о/ †(2-тиенил)-уксусной кислоты (176 мг) в хлориде метилена (1 мл) добавляют триэтиламин (0,055 мл) и хлорид оксалила (0,034 мл) при О С в атмосфере 55 азота. После перемешивания в течение 15 мин при О С смесь добавляют в раствор дифенилметил 7Р -амино-7at. -метокси-3-(1-метилтетразол-5 -ил) — тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата (101 мг) и пиридина (24 мкл) в хлориде метилена (3 мл) при 0 С. Смесь перемешивают в течение 30 мин,,разбавляют этилацетатом, промывают 5%-ньфп водным раствором водородного карбоната натрия, водой, 65

2 н. соляной кислотой и снова водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении.

Полученный остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле (10 г/ содержащем 10% воды, и элюируют

/ смесью бензола и этилацетата (4: 1) .

В результате получают дифенилметил

7p — $< 2-дифенилметоксикарбонил-at,—

- (2-тиенил)-BQe TGMH+oj -7 at -метокси.-3-(1"метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилат (140 мг) в виде бесцветной пены.

Выход 85%.

ИК: щ 1785, 1720, приблизиснсе тельно 1700 см . свсеэ 6,93 с 2Н, 5,00 с 2Н

4,50 ус 2Н, 4/15 ус 2Н, 3,80 с ÇH, 3,40 ус ÇH.

Пример 7. В раствор at -дифенилметоксикарбонил- 0 †(0-метоксибензил)-оксифенилуксусной кислоты (193 мг) в хлориде метилена (2 мл) добавляют триэтиламин (0,0416 мл) и хлорид оксалила (0,0256 мл) при

О С и смесь перемешивают в течение о

30 мин. Полученный в результате раствор добавляется в раствор дифенилметил 7 -амино-7сс -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата (101,7 мг) и пиридина (0,024 мл) в хлориде метилена (4 мл) при

О

О С. После перемешивания. в течение

30 мин при О С смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, сушат над,сульфатом натрия и концентрируют. Производят хроматографию остатка на силикагеле (20 г), содержащем 10% воды, остаток элюируют смесью бенэола и этилацетата (4:1). В результате получают дифенилметил 7p -tK -и -(tt-метоксибензил)-оксифенил-gt -дифенилметоксикарбонилацетамидо)-7, -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилат (199,7 мг) в виде бесцветной пены.

Выход 98%

ИК:9 х 3420/ 3325, 1792, 1730, 1700 плечевой сдвиг см .

ЯМР:8 (3,38 c + 3,40 с)

ЗН, 3,70 с ÇH, 3,77 ЗН, 4,20 с

2Н, 4/ 47 с 2Н, 4,68 с 1Н, 4,95 с

2Н./ 5/00 с 1Н.

il р и м е р 8. В раствор 3-тиенилмалоновой кислоты моноинданилового эфира (120 мг) в хлориде метилена (1,5.мл) добавляют триэтиламин (42 мл) и хлорид оксалила (26 мл), при этом осуществляют охлаждение льдом. После перемешивания в течение 15 мин смесь добавляют в раствор дифенилметил 7 р -амино-7- А -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-THoMeTHJj;.

-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата (116 мг) в хлориде метилена (3 мл) и пиридина (24 мкл)/ смесь перемеши1056903 вают в течение 1 ч при О C. Реакционную смесь сливают в этилацетат, промывают 2 н. соляной кислотой, водой, 5Ъ-ным водным раствором бикарбоната натрия и снова водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. 5

Проводят..хроматографию остатка- на силикагеле (3 r), содержащем 10Ъ воды, элюируют смесью бензола и этилацетата. В результате получают дифенилметил 7 p - — (3-тиенил )-Ж вЂ” (индан- «р

-5-ил)-оксикарбонилацетамидо) -7-Ж—

-метокси-3- 1-(метилтетразол-5-.ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата (140 мг). Выход 78Ъ.

ИК:9 „ 3400, 3327, 1789, 1736, 1712 см ". ямР:Sc > 2,07 2H, 2,87 ус -т4Н, 3,50 с ЗН, 3 77 с ЗН, 4 24 с 2Н, 4,56 с 2Н,4,97 с 1Н,5,04 д (1HZ) 1Н., 6,88 ус ÇH, (с ) — 68,2 1,1 2() (с = 1,023, СНС1 ) °

Пример 9. В суспензию g, - 5-инданил ) -оксикарбонил- oL -Н-оксифенилуксусной кислоты (370 мг) в хлориде метилена (4 мл) добавляют триэтиламин (139 мкл) и хлорид оксалила (85 мкл) при О C в атмосфере азота, в результате получают прозрачный раствор. После перемешивания в течение 20 мин при температуре 0 С смесь о добавляют в раствор дифенилметил 7р- 3р

-амина-7 с(, -метокси- 3- (1-метилтетразол-5-ил ) -тиометил-1-оксадетиа- 3-цефем-4-карбоксилата (203 мг) в хлориде метилена (5 мл) и пиридина (80 мкл) и смесь перемешивают в течение 10 мин. Реакционную смесь промывают 2 н, соляной кислотой, водой, 5Ъ-ным водным раствором бикарбоната натрия и снова водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, в результате получается бледно-желтая пена, которую подвергают хроматографии на силикагеле (50 r), содержащем 10Ъ воды, и элюируют смесью бензола и уксусной кислоты (1:1). В 45 результате получают дифенилметил

7P — fo — П -оксифенил- Ж вЂ” (5-инданил)-оксикарбонилацетамидо) -7o(, -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1- ок саде тиа-3- цефем-4- карбоксилат gp в виде кристаллического остатка (230 мг) с т. пл. 114-116 С. Выход 71,6%.

УФ "h"c 272 ((.„= 9500 ), 277 (E = 10300) 284 (= 9260) нм.

Я Р. (ca coQ 2,1 м 2Н, 2,87 т (7HZ) 4Н, 343 с ÇH, 391 с ЗН, 4,31 с 2Н, 4,65 с 2Н, 5,07 с 1Н, 5,13 с 1Н 6,92 ус ÇH.

) 3590 ° 3335 ° 1789 ° 1736

1722, 1700, 1601 см .

Пример 10. В суспензию 3-тиенилмалоновой кислоты монофенилового эфира !105 мг) в хлориде метилена добавляют триэтиламин (42 мкл) 65 хлорид оксалила (26 мкл), при этом осуществляют охлаждение льдом.

После перемешивания в течение

15 мин смесь добавляют в раствор дифенилметил 7Р -амино-7-ot- -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксклата (116 мг) в хлориде метилена (3 мл) и пиридине (24 мкл) при 0 С и смесь; перемешивают при этой температуре в те чение 1 ч. Реакционную смесь сливают в этилацетат, промывают 2 н. соляной кислотой, водой, 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле (3 г), содержащем 10Ъ воды, и элюируют смесью бензола и этилацетата (8:1). В результате получают дифенилметил 7P — (Ф вЂ (3-тиенил)— с(-феноксикарбонилацетамидо) -7 К—

-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил).-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилат в виде бесцветной пены (125 мг). Выход 76Ъ.

ИК: 9 me„ 3406, 3341, 1789, 1740, 1711 см .

ЯМР: ц 3,49 с ЗН, 3,78 с ЗН, 4,24 с 2Н, 4,55 с 2Н, 4,97 с 1Н, 5,03 с 1Н, 5,88 с .1H,(сОЯ -74,8+

1о (с = 1уQ05 СНС1«)Пример 11. В раствор 3-тие,«илмалоновой кислоты моно-3,4-диметилфенилового эфира (120 мг) в хлориде метилена (1,5 мл) добавляют триэтиламин (42 мкл) и хлорид оксалила (26 мкл), при этом осуществляется охлаждение льдом. После перемешивания в течение 15 мин смесь добавляют в раствор дифенилметил 7p—

-амино-7 -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата (116 мг) в хлориде мвтилена (3 мл) и пиридине (24 мкл) и смесь перемешивают при

0 С в течение 1 ч. Реакционную смесь сливают в этилацетат, промывают 2 н. соляной кислотой, водой, 5Ъ-ным,водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Проводят хроматографию остатка на силикагеле (3 г), содержащем 10Ъ. воды, а затем остатйк элюируют при помощи смеси бензола и этнлацетата, в результате получают дифенилметил 7Д -(К вЂ (3-тиенил) — К вЂ (3,4-диметилфенил)-оксикарбонилацетамидо) -7К -метокси-3. -(1-метилтетразол-5- ил) — тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилат (128 мг).

Выход 72%. maxз 3405 3340, 1790, 1737, 1712 см- .

ЯМР:gCoc6> 2,22 с 6Н, 3,50 с ÇH, 3,76 с ÇH, 4,24 с 2Н, 4,56 с 2Н, 4,95 с 1Н, 5,03 д (1 5HZ) 1Н, 6,86 с 2Н, 6,90 с 1Н, (с4 )р — 68,1 +

«+1,1 (с = 1,002, CHCl> ).

1056903

t0

55

Пример 12. В раствор 3-тиенилмалоновой кислоты монобензгидрилового эфира (710 мг) в хлориде метилена (5 мл) добавляют триэтиламин (210 мкл) и хлорид оксалила (130 мкл f при этом осуществляют охлаждение льдом. После перемешивания в течение

15 мин при той же температуре смесь доч бавляют в раствор дифенилметил 7P .—

-амино-7 Х -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата (510 мг) в хлориде метилена (15 мл) и пиридине

,(120 мкл), при этом осуществляют охлаждение льдом. После перемешивания в течение 30 мин смесь сливают в этилацетат, промывают 2 н. соляной кислотой, водой, 5В-ным водньм раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Проводят хроматографию остат -

:ка на силикагеле содержащем 10% воды, остаток элюируют смесью бензола и этилацетата (в пропорциях от 10:1 до 4:1). В результате получают ди фенилметил 7 P — (к — (3-тиенил ) -К -ди» фенилметок сикарбонилацетамидо) -7К— метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилат в виде бесцветной пены (834 мг).

ИК:qCuC

ЯМР:б пс 3,30 с .ЗН, 3,60 с

ЗН, 4,09 с 2Н, 4,37 с 2Н, 4,79 с ,1Н, 490 с 1Н, 6,87 с 2Н.

Пример 13. К перемешанной, суспеизии Il -(П -метоксибензилокси)-фенилмалоновой кислоты (125 мг) в хлористом метилене (3 мл) добавляют триэтиламин (55 мкл) и хлористый ок салил (26 мкл) при -15 С и эту суспензию перемешивают в течение

40 мин при О С,Смесь добавляют к раствору дифенилметил 7 Р -амино-7-oL -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата (100 мг) в хлористом метилене (3 мл) и пиридине (63 мкл) и эту смесь перемешивают в течение 30 мин при 0 С, Эту реакционную смесь разбавляют этилацета-. том, промывают водным 2 н. раствором соляной кислоты и водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают, получая сырой продукт (212 мг), подвергаемый хроматографическому разделению в колонке, наполненной силикагелем (20 г),, осуществляя элюирование смесью этилацетата с уксусной к1лслотой (в соотношении 99:1), В результате получают.

7 p - — II -(IT-метоксибензилокси)-фенил-К -карбоксиацетамидо) -7pL-метокси 3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил"1оксадетиа-3-цефем-4-кар боксилат в виде пенообраэного продук та (71 мг). Выход 45%.

ИК:4 х 3385 3300 2400

1790, 1762, 1714, 1612 см

ЯМР 5 > 2 3 43 с ЗН, 2 3 46 с

ЗН, 2, 3,74 с ЗН, 3 78 с 6Н, 4 22 ус

2Н, 4,56 ус ЗН, 4,96 с 2Н, 5,05 с 1Н.

Из продукта (40 мг) получают

7р †(5 — II -оксифенил- g,--карбоксиацетамидо)-7 (-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновую кислоту путем химического взаимодействия этого продукта с трифторуксусной кислотой (0,2 мл) и анизолом (0,4 мл при 0 С в течение 20 мин.

Пример 14. (Различные СОВ )

К перемешанной и охлажденной льДом суспензии дифенилметилового сложного эфира 7р -амино-7-с метокси-3-(1-ме тилтетра зол= 5-ил ). — тиоме тил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,5 г) и 2(— - TT-оксифенил- К—

20 -фталидилоксикарбонилуксусной кислоты (1,4 г) в дихлорметане (45 мл) добавляют пиридин (635 мкл) и хлорокись фосфора (390 мкл) и перемешивание продолжают еще в течение

25 85 мин. Дихлорметановый слой промывают в посИедовательном порядке разбавленной соляной кислотой, водным раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором, высуши30 вают над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении, Полученный осадок растворяют в этилацетате. Фильтруют с целью удаления нерастворимого. вещества и выпаривают.

35 ОбРазУемый осадок (4 00 мг ) подвергают хроматографическому разделению в колонке, наполненной силикагелем (12 г), содержащим 10% воды, с осуществлением элюирования смесью бензола с этилацетатом (2:1). В результате получают дифенилметиловый сложный эфир 7p — К вЂ” и -оксифенил-6 -фталидилоксикарбонилацетамидо1—

-7-Ж-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты (344 мг) в виде аморфного продукта.

Осуществляя аналогичным образом

,реакции согласно данным,указанрым в табл. 3 получают соединения, пред50 ставленйые в табл. 4.

Соединения, представленные в табл. 4 могут быть получены аналогичным образом с использованием в указанным реакциях ацилоксифенилмалоната вместо фенилмалоната. осн, I н2к О o с ,ф сн2 AN/ РОС1 соосн(с,н,), сн

7 ОСН Я ь

ЯЦиЛ -О СЕСИН 11 ф

СОВ1 Ф г СН2Я lr

I7 0 1

СООСН(С,Н,)2 СН

1056903

А!нл — О N СНСООН вЂ”

СОВ1 си

Пример 15. (Различные СОВ

СОВ ) .

ОСН, Я» сн,а-!.

О 2

COB CHg

OCR

Ь

N — N с ов :М.„З-СНАЯ-).„У

СОВ СН, 10

1. (Аг — П -метоксибензилоксифенил, СО — II -метоксибензилоксикарбонил и

СОВ -трет- бутил ), l

К аствору 2- (4- П -метоксибензилок- 20 раств сифенил) -2- и -метоксибензилоксикарбонилуксусной кислоты (1,722 r) в дихлорметане (10, 38 мл ) добавляют триэтиламин (0,413 мл) и хлористый оксалил (0,252 мл) и смесь пере!лешивают при 0 — З С в течение 2 ч, в ре-! зультате чего получается раствор соответствующего хлорангидрида.

К раствору трет-бутил-7j) -амино-7К—

-метокси-3-(1-метилтетразол-5- ил )- 30 тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата (786 мг) в дихлорметане (25 мл), содержащему пиридин (239 мкл), добавляют раствор хлорангидрида приготовленный как указа- 35 но выше, при 3-7ОС и смесь перемешивают при 3ОС в течение 30 мин. Эту реакционную смесь выпаривают .в вакууме. Осадок растворяют в этилацегате (150 мл), взбалтывают и органический слой отделяют. этот слой 40 промывают охлажденной льдом водой, . водным раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают и выпаривают, в результате чего, получают осадок (2,16 г). Очистка этого продУкта 45 посредством хроматографического разделения приводит к получению сложного третичного бутилового эфира

7 р -(2-(4- П -метоксибензилоксифенил)-2- П - летоксибензилоксикарбонилацетамидо1 -7 сС -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил )-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислогы (1,61 r).

Выход 100%. Физические константы этого продукта приведены в табл. 5, соединение 1.

2, (Различные аналоги).

Таким же способом получают шесть соединений указанной формулы (1), физические константы этих соединений даются в табл. 5, соедине- 60 ния 2-7.

H р и м е р 16. В раствор дифенилметил 7 Pr †(Oc -дифенилметоксикарбонил-Ы. -фенилацетамидо;-7С -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата (121,2 мг) в хлориде метилена (2 мл), добавляют анизол (0,2 мл) и трифторуксусную кислоту (0,4 мл) при ООC.

После перемешивания при О C в течение 1 ч реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и растиракт в порошок в простом эфире. В результате получают 7 p --(о!

-карбокси-g -фенилацетамидо)-7 g, -ме токси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-.1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновую кислоту (46.,5 мг) в виде бесцветного порошка. Выход 59,8%, т.пл.

110-116 С.

УФ:3,„„ 275,5 нм (С= 9400), (о ) » -19,4+2,8О (с = 0,211 СН ОН).

ИК:.7 1780, 1717, 1631 см 1.

ЯГР:В " "и! (3,46 с + 3,53 с). ЗН,, 3,99 с + 4,02 с) ЗН, 4,0-4,2 м 2Н, (!,48 с 2Н, 4,53 р- 1н. 5.13 с 1И.

7,38 с 5Н.

Пример 17 В раствор дифенилметил 7pj †(К -дифенилметоксикарбонил-g, — Г1 -ацетоксифенилацетамидо)-7Ж—

-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)—

-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата (138,4 мг) в хлориде метилена (2 мл) добавляют анизол (0,2 мл) и трифторуксусную кислоту (0,4 мл) при ООС. Смесь перемешивают в течение 45 мин, выпаривают и растирают в порошок в смеси простого эфира и пентана и в простом эфире. В результате получают 7 р -(Ф -карбокси-К -П—

-ацетоксифенилацетамидо)-7oL -метокси-3-(1.-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновую кислоту (77 мг) в виде бесцветной пены с т. пл. 110-115ОС. Выход 91,9%, уф.hñ" î 275 нм (5= 9300) (с!. )P -27 5+2 6о (c = 0,258, СН ОН) .

HK:g "„1782, 1728, 1635 см 1.

НмР:р>>»»н<» 2,33 с ЗН, (3.47 c +

+3,53 с) ЗН,(3,99 с + 4,02 с) .3Н.( около 4 13 ус 2Н, 4 46ус 2Н, 513 с

1Н, 7,12 + 7.,47 ABK (8HZ) 3Н.

Пример 18. В раствор дифенилметил 7 P †(C -дифенилметоксикарбонил— 1I -оксифенилацетамидо)-7К -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата (84,6 мг) в метиленхлориде (2 мл) добавляют анизол (0,1 мл) и трифторуксусную кислоту (0,3 мл) при О С.

После перемешивания в течение 45 мин при 0 !С смесь выпаривают при пониженном давлении и растирают в порошок в смеси простого эфира и Н -пентана и в простом эфире с получением

7 †(Ж вЂ” карбокси- a(— П -оксифенилацетамидо)-7 !!(-мйтокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты (46,4 мг) в виде бесцветного порошка. Выход

89,9%; т. пл. 117-122 С (с разложением)Уф ° 3 > " 276 нм (Е = 10200), (с!. ) -15,3 + 2 6 (с = 0,216 СН ОН), 1056903

13

ИК Ао 1780, 1719, 1632 см ямР:6о,о.аванса (3 45 с + 3 53 с) Зн (4,00 c + 4,02 с}ЗН, (4,08 с +

+4,13 м) 2Н, (4,45 c+ 4,48 c) 2-3Н, 5,12 с 1H, 6,87 + 7,28 ABK (8HZ)4H, Пример 19. R раствору ди- 5 фенилметил 7p †(g, -t-бутоксикарбоил- †(З-тиенилацетамидо)-7о(, -метоки-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил -1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата ,(144 мг) в анизоле (0,3 мл) добавля- 10 ют трифторуксусную кислоту (1,7 мл) при 0 С в азоте. После перемешивания в течение 3 ч смесь концентрируют до сухого остатка под низким давлением, растирают с эфиром и промывают этилацетатом и эфиром. В результате получают 7 p -gK -карбокси— Ф вЂ” (3-тиенил ) -ацетамидо) -7 Ж -метокси-3-(1-метил-тетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновую кислоту (61 мг) в виде светло-желтого порошка. Выход 61%, т.пл. 118125 С (с разложением) из ацетона. (К }z s «12 8+2,5 (с = 0,211, СН РН } сн,он

УФ:й„,р к 276 нм (E = 10200).

ИК: 4Ярх 1780, 1705 см .

ЯМР: о вР+ "р "соэ 4, 03с ÇH, (4, 11 с +

+4,21 м)2Н, (4,51 с + 4,53 с) 2-3Н, 5,15 с 1Н, 7,05-7,25 м 1Н, 7,Д77,52 м 2Н, (3,54 с + 3,46,с)ЗН.. 30

Пример 20. В раствор дифенилметил 7 P — te. -дифенилметоксикар-, бонил-с(, †(2-тиенил)-ацетамидо) -7К—

-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил}—

-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4- З5

- карбоксилата (140 мг) в 2 мл метиленхлорида добавляют анизол (0,2 мл)

-и трифторуксусную кислоту (0,4 мл) при ОоС в атмосфере азота. После перемешивания в течение 1 ч при 0 С о смесь выпаривают при пониженном дав;лении растирают в порошок в простом эфире, промывают простым эфиром. В результате получают 7p -I K -карбокси— о(†(2-тиенил)- ацетамидо) -7К -метокси-3-(1- метилтетразол-5-ил)-тиометил- 45

-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновую кислоту (60 мг) в виде бесцветного порошка. Выход 70%, т. пп. 104-109 С (c разложением).

Ф 3с oн 275 нм (E = 8800), 50 (oL )в -15,0 1,5о (с = 0,374, CH OH), ИК:} àõ 1785, 1715 см .

ЯМР:80z0

+3,48 с) ÇH. 55

Пример 21, В раствор дифенилметил 7P — (aC †(5-инданил)-окси.карбонил- <-фенилацетамидо) -7К—

-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тйометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-кар-. 60 .боксилата (116,1 мг) в 2 мл метиленхлорида добавляют анизол (0,1 мл) и трифторуксусную кислоту (0,2 мл), 1осле перемешивания в течение 30 мин ри 0 С смесь выпаривают при пони- 5 женном давлении, проводят хроматогра. фическую обработку на силикагеле (10 r ), содержащем 10% воды, элюируют этилацета том, содержащим 5% уксусной кислоты, .кристаллизуют из смеси простого эфира и пентана, В результате получают 7 P — $a — (индан-5-ил ) -оксикарбонил» s(-фенилацетамидо) -7 М -метокси-3- (1-метилтетразол-5-ил ) -тиометил.-1-оксадетиа-З-цефем-4-карбоновую кислоту (74,5 мг) в виде бесцветных кристаллов, Выход

81,4%, т, пл, 123-125оС (с разложением) .

ИК:3 трх 1770, 1702. см, (о ) в,— "8,4 + 1,4р (c = 0,,286,, СН OH), AMP:6 > 2,07 с 2Н, 2,85 с 4Н, (3,32 с +-3,43 c) ÇH, 3,79 с ЗН, 4,25 с 2Н, 4,50 с 2Н, 4,69 с 1Н, 4,97 с 1Н.

Пример 22. В раствор дифенилметил 7 p — (K — П -карбамоилоксифенил- Ж -дифенилметоксикарбонилацетамидо ) =7 g -метокси-3- (1-метилтетразол-5-ил ) -тиометил-1-оксадетиа- 3-цефем-4-карбоксилата (170,1 мг) в метиленхлориде (2 мл) добавляют, анизол (0,4 мл) и трифторуксусную кислоту (0,4 мл} при ОоС, смесь перемешивают в течение 45 мин, выпаривают досуха при пониженном давлении и растирают в порошок в простом эфире. В результате получают 7/вЂ

-(О4 -П -карбамоилоксифенил- М -карбоксиацетамидо)-7Ф -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновую кислоту (98,2 мг) в виде бесцветного порошка с т. пл. 128-132 С, т. пл. другой массы 154-157 С.

ИК:}щ р 1784, 1724,плечевой сдвиг 1710 см, (а: }> 23,1 + 0,7 (с = 0,900, СН ОН), уФ. снзон 273 нм (Е = 9500) ° трах

Пример 23. По варианту способа, аналогичного описанному в примере 22, дифенилметил 7 P - (М - и - N-метилкарбамоилоксифенил-К -дифенилметоксикарбонилацетамидо)-7 оС -метокси-3- (1-метилтетразол-5-ил ) -тиометил-1-он садети а- 3-це фем-4- карбо ксилат (100 мг) обрабатывают анизолом (0,1 мл) и трифторуксусной кислотой (0,1 мп) в метиленхлориде (1 мл) при

0 С в течение 1 ч, В результате получают 7p -(и — п -N-метилкарбамоилоксифенил-6. -карбоксиацетамидо)-7 К -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоно" вую кислоту (52 мг). Выход 49%, т. пл. 117-125 С.

ИК: 3 a„3385, 1786, 1725 см- .

УФ: сн он 271 нм (Е = 95.32) °

maк

Пример 24. По варианту способа, аналогичного описанному в примере 22, дифенилметил 7Р-(Ы вЂ” П -урез докарбонилоксифенил-0(-QHlf)eHHëìåòîêсикарбЬнилацетамидо ) -7 К -метокси-31056903

30

Пример 27.В раствор дифенилмегил 7(-(Ф вЂ (3-тиенил)-«- -феноксикарбонилацетамидо) -7о -метокси-3†!1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1— (1-метилтетразол-5-ил ) -тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилат (213 мг) обрабатывают анизолом (0,4 мл) и трифторуксусной кислотой (0,4 мл) в метиленхлориде (3 мл) ,в течение 1 ч при температуре О С, B peзультате получают 7P †. о — П—

-уреидокарбонилоксифенил- -карбоксиацетамидо)-7oL -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновую кислоту 10 (125 мг). Выход 91%, т. пл. 137-142 С т ак 3440, 3330, 1780, 1712 см

ЯМР: S(c q) 50 (3 25 с + 3,41 с) ЗН, (3,90 с + 3,93 с) ЗН, 4,21 ус 2Н, 4,98 ус 2Н, 4,85 ус 1Н, 5,05 с 1Н, 7,20-7,15 м 2Н, 7,13 д (8HZ) 2Н, 7,42 д (8HZ) 2Й, (9,15 ус + 9,27 yc)

1Й, 10,25 ус 1Н.

УФ:. " 276 нм (Е = 9105) .

Пример 25. В раствор дифенилметил 7p --(— (З-тиенил)-о. — . — (3, 4-диметилфенил ) -оксикарбонилацетамидо) -7 К -ме ток си-3- (1-ме тилт е тразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата (105 мг) в метиленхлориде (2 мл) добавляют 25 анизол (0,2 мл) и трифторуксусную кислоту (0,2 мл) с охлаждением льдом, После перемешивания в течение 1 ч смесь концентрируют при пониженном давлении, растирают в порошок в простом эфире и фильтруют. Твердый остаток промывают простым эфиром и сушат. В результате получают 7Р— $e. †(З-тиенил)-И, -(3,4-диметилфенил)-оксикарбонилацетамидо1-7о —

-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)— тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновую кислоту в виде порошка (64 мг) с т. пл. 110-113ОC. Выход 77%.

ИК: ) „„ц, 3400 плечевой сдвиг, 3325, 1787 1737, 1704 см l (А ) >

:-53,4+1,9 = 0,504, СНС1Э

Пример 26. В раствор дифенилметил 7P — t,4 -(3-тиенил) — g. -дифенилметоксикарбонилацетамидо -7K — 45

-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4— карбоксилата (830 мг) в метиленхлориде (15 мл) добавляют анизол (2 мл ) и трифторуксусную кислоту (2 мл) с охлаждением льдом. После перемешивания в течение 1 ч при той же температуре смеси концентрируют при пониженном давлении. Остаток

IIpDMbIBBIoT простым эфиром. В результате получают 7 Р --(К вЂ (3-тиенил)— 6. -карбоксиацетамидо) -7К ->:åòoêñè-3- (1-r-;åòêëòåòðàçoë-5-ил )-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновую кислоту в виде порошка (383 мг) с т п 110 114оС

-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата (100 мг) в метиленхлориде (2 мл) добавляют анизол (0,2 мл) и трифторуксусную кислоту (0,2 мл) с охлажде" нием льдом. После перемешивания в течение 1 ч смесь концентрируют, растирают в порошок в простом эфире. В результате получают (что устанавливают тонкослойной хроматографией) чистый 7P -t< †(3-тиенил)—

-о -феноксикарбонилацетамидо1 -74—

-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)—

-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновую кислоту в виде порошка (38 мг) с т. пл. 108-111 С. Выход 50%.

ИК:3„ од 3400 плечевой сдвиг

3325, 1788, 1745, 1705 см ".(о )

-61,3+2,0 (с = 0,517, .СНС1Э )

Пример 28. В раствор дифенилметил 7f3 — fe -П -оксифенил— g †(5-инданил) †оксикарбонилацетамидо -7 -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата (150 мг) в метиленхлориде (12 мл) добавляют анизол (0,4 мл) и трифторуксусную кислоту (0,4 мл) при ОоC в атмосфере азота. При перемешивании в течение

20 мин при 0 С реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, разбавлякт бензилом и вновь концентрируют. Остаток растирают в порошок в простом эфире и в результате -получают 7Р -(м -Tl -оксифенил- g -(5-инданил)-оксикарбонилацетамидо -7 К -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-кафбоновую кислоту в виде порошка (91 мг) ст,пл. 193-196 С (с разложением). Выход 76,5%.

ИК:4тах 3385 1785 1727г 1705ю

1631,- 1613, 1595 см ". уф. >сн ан 271 5 (E = 129 50 )

276,5 (Е = 12700) нм, (с )в +1,3+

+0 8о () „-25 1 + 1 2о, (о — 5,2+1,2 h . = 0,541 СИ ОН) .

Пример 29. В раствор ди фенилметил 7 -LC †(3-тиенил)-о(— †(инданил-5)-оксикарбонилацетамидо)-7C, -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата (97 мг) в метиленхлориде (2 мл) добавляют анизол (0,3 мл) и трифторуксусную кислоту (0,3 мл) с охлаждением льдом. После перемешивания в течение 1 ч смесь концентрируют, остаток растирают в порошок в простом эфире и промывают простым эфиром. В результате получают 7P -(c(†(3-тиенил)-Ы -(5-инданил)-оксикарбонилацетамидо) -7а -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновую кислоту в виде порошка (34 мг) с т. пл. 111-113O C. Выход 45%.

ИК:3 „ 3406 плечо, 3335, 1789, 1744, 1704 см (К ) в -57,5+2,4о (с = 0,402, СНС1Э ).

18

1056903

17 оксифенил). но -онсонн о

С ОБ уд, CH< g Tetr

О

COOCH(Cog) 55

HO 1 CHCGNH

СООН

Ф Х

CHgCTet.p

СООК

Tetr — 1-метилтетразол-5-ил.

1,, К ра:створу хлорида