Способ получения производных индолизина

Способ получения производных индолизина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛИЗИНА общей формулы XI 1 d-A-o-(dHz)n-if Ь 1 Где R - прямой или разветвленный С -Сд-алкил, незамещенный фенил или фенил, замещённый монометоксилгруппой, моноили дигалоидгруппой, или метилфенилгруппа, замещен .ная в ароматической половине атомом галоида; водород, галоид, метил или метоксилгруппа; а « %., А - группа// 1 или. 3 где %j - водород, галоид, метил или метоксильная группа; X-J - водород, галоид, метилf R, - С,-С алкил; П 2 или 3 при условии, что когда Xg и Xj - оба водород или метил, Xj имеет значе ние, отличное от водорода, о тлич аю-щи йс я тем, что, бромалкоксибенэоилиндолизин общей формулы . 1

(1Е (11) СОЮЗ СОВЕТСКИХ

О ИПЮ

РЕСПУБЛИК (51) С 07 209 44

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTV

RC-А-0-(бн ) — з

Il

R З1

d— - А — О- (de2) — ж, I и

0 1 метоксилгруппа; а

ltd

А — группа / 1 или. / х

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3213301/23-04 (22) 05.12.8О (31) 794.2146 . (32) 06.12.79 (33) Великобритания (46) 30. 11, 83. Бюл. Р 44 (72) Жильбер Россель и Анри Иньон (Бельгия) (71) С.A. Лабаз-Санофи Н,В. (Бельгия) (53) 547.759.4.07(088.8) (56) 1. Бюлер К. и Пирсон Д. Органические синтезы. M. "Мир", 1973, ч.1, с. 504. (54)(57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛИЗИНА общей формулы . М где R — прямой или разветвленный

С,-С>-алкил, незамещенный фенил или фенил, замещенный монометоксилгруппой, моноили дигалоидгруппой, или метилфенилгруппа, замещенная в ароматической половине атомом галоида;

X — водород, галанд, метил или где X - водород, галоид, метил или. метоксильная группа;

Х вЂ” водород, галоид, метил;

С» С4 — алкил

2 илй 3 при условии, что . когда Х и Х3 — оба водород или метил, Х имеет значение, отличное от водорода, о т л и ч а ю-шийся тем, что, бромалкоксибенэоилиндолизин общей формулы где Х», R, A и имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию с вторич1ным амином общей формулы

R1 н-ы

З1 где R» .имеет указанные значения, в среде интенсивного растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном риде или в виде соли.

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю— шийся. тем, что в качестве растворителя используют бензол или толуол, 1058505

Изобретение относится к получению новых производных индолизина, обладающих действием на сердечно-сосудистую системы, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения аминов взаимодействием галоидпроиэводных и аминов (1) .

Цель изобретения — разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойст-, вами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных индолиэина общей формулы 15 прямой или разветвленный

С -С =алкил, незамещенный фенил или фенил, замещенный монометоксилгруппой, моно-или ди галоидгруппой, или метилфенилгруппу, эамещенную в ароматической половине атомом галоида; водород, галоид,метил или З0 метоксилгруппа; группа, Х где

X,— 2— 3—

- З

1

О

55 где Х, Й, A и П имеют указанные . значения, подвергают взаимодействию с вторичным амином общей формулы ), H — Я I 1ш) 60

Я где R имеет указанное значение, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли ° 65 где X - водород, галоид„ метил или

2 метоксильная груйпа;

Х вЂ” водород, галоид или метил; 40

С -С =алкил;

2 или 3 при условиии, что, когда Х < и Х оба водород или метил,Х1 имеет значение, отличное от атома водорода, соединения формулы (I) получают путем реакции кон- 45 . денсации в среде инертного растворителя, например бензола или толуола, бромалкоксибензоилиндолизин общей формулы

При необходимости производное пе реводят в соответствующую ему соль, приемлемую в фармацевтическом отношении, посредством присоединения органической или неорганической кислоты.

Известны производные индолизина, имеющие фармакологические действия, приносящие пользу при лечении грудной жабы и аритмии сердечной деятельности, например 2-этил-3-(4-(3-ди-н-бутиламинопропил -оксибензоил) -индолизин, известный под наименованием бутопрозин, оказывающий следующие действия на сердечно-сосудистую систему: эамецление сердечной дсятельности; уменьшение артериального давления; 4.-антиадрегенгетический эффект; -антиадренергетический эффект; расширение венечных сосудов °

Однако указанное соединение вызывает лишь незначительное увеличение протока крови к сердечной мышце, поскольку проявляет свое действие лишь на несколько минут после внутривенного введения °

При замещении производных диалкил аминоалкилоксабензоилиндолиэина одной или большим числом метильных или метоксильных групп, или атомами галогена, например хлора, брома или йода, получают соединения, обладаю- щие более широким спектром свойств, характеризуемых воздействием .на сердечно-сосудистую систему, наряду с меньшей токсичностью.

Предлагаемые производные индолизина являются эффективными средствами расширения коронарных сосудов, сердца,так как способнй в заметной ,степени и .на больший период времени усилить приток крови к миокарду по сравнению с бутопрозином. Предлагаемые соединения снижают частоту сокращения сердечной мышцы и артериальное давление у животных.

Кроме того, производные индолиэина обладают сильным -антиадренергическим действием.

При минимальной дозе, требуемой для обеспечения замедления деятельности сердца, понижения артериального давления, М -антиадренергетического эффекта и расширения коронарных сосудов в значительной степени, Р -антиадренергетический эффект в известных соединениях индолизина выражен лишь слабо. У предлагаемых производных индолиэа этот эффект выражен гораздо сильнее. При этом предлагаемые соединения сокращают потребление кислорода сердечной мышцей, вычисляемое путем умножения разницы содержания кислорода в артериальной крови и венозной крови на величину потока кро".. ви в сердечной мышце. Следовательно, они вызывают значительное уменьшение артериальнр-веноэного различия, что

1058505 вызывает уменьшение потребления кислорода Несмотря на увеличение кровообращения в венечных сосудах сердца.

В отличие от бутопрозина отмеченные благоприятные эффекты в части потребления кислорода достигаются без какого-либо уменьшения способности сердечной мышцы к сокращению.

Кроме того, предлагаемые производные индолизина менее токсичны по сравнению с известными. Испытания по 10 острой токсичности, проведенные путем внутривенного введения и приема через рот на животных показали, что летальные дозы предлагаемых соединений по сравнению с известными выше.

При применении предлагаемых соединений достижимы более высокие содержания их в крови по .сравнению с бутопрозином.

При однаковых дозах для приема через рот 1-бром-2-метил-3- (4-(3-ди-н-бутиламинопропил} -окси-3-бромбензоил)-индолнзина и бутопрозина, вводимых собаке, достигается втрое больший уровень содержания их предлагаемого индолизина в крови по сравнению с бутопрозином. Кроме того, . предлагаемые соединения при введении их собаке. через рот в условиях длительного лечения не обладают кардиологической токсичностью, проявляющей-30 ся в аритмии сокращений желудочков сердечной мышцы, что имеет место при, применении бутопрозина.

Производные индолизина Ilo изобре-. тению проявляют более слабое дейст- 35 вие в отношении сокращаемости сердечной мышцы, чем у бутопрозина. Приступ грудной жабы у человека сопровождается болевыми ощущениями из-за кислородного голодания сердечной мышцы, 40 вызываемого различием в потребности и поступлении кислорода. Предлагаемые соединения индолизина являются активным средством в лечении грудной жабы в результате увеличения поступления кислорода или снижения потребности в нем. 45

Для лечения грудной жабы у человека используют Средства, расширяющие со-. суды сердца, например дипиридамол, или соединения, уменьшающие потребление кислорода сердечной мышцей, 50 например, амиодарон.

Сравнительные данные показывают, 1 что предлагаемые соединения индолизина превосходят и дипиридамол, и амиодарон с различных точек зрения. 55

В частности, доказано, что дипиридамол не способен уменьшить потребление кислорода сердечной мышцей, а амиодарон не может использоваться как сосудорасширяющее средство для сосудов миокарда. Предлагаемые производные индолизина сокращают потребление кислорода миокардом за счет присущих им действий, связанных с обменом веществ, наряду с увеличением кровоснабжения сосудов сердца, соХраняю- 65 щимся длительное время, предотвращают или лечат не только аритмию, вызываемую малокровием миокарда, на также аритмии предсердия и желудочков сердца самого различного происхождения.

Таким образом, галогенирование, метоксилирование или метилирование известных производных индолизина приводит к увеличению числа соединений, обладающих новым спектром фармакологических свойств, ценных при ле- . чении сердечной недостаточности °

Участки сердечной мышцы, недоста-. точно орошаемые кровью, подвергаются лечебному воздействию за счет сосудорасширяющего эффекта, который вызывает дополнительную циркуляцию крови,. что способствует лечению грудной жабы и нарушений ритма сердечной деятельности, вызываемой ишемией миокарда. В связи с важной ролью повышенной активности симпатической системы в происхождении двух указанных сердечных заболеваний используют антиадренергическое действие при лечении грудной жабы и аритмии сердечной деятельности, Поскольку физиологическим медиатором симпатической системы служит эпинефрин, предлагаемые соединения, которое тормозит и предотвращает действие всех эффектов, оказы ваемых .эпинефрином, более активно, чем соединение ингибирующее лишь часть таких эффектов. Поэтому предлагаемые соединения, ингибирующие

KBK 0(-так и 8 -эффекты эпинефрина, предпочтительнее по сравнению с известными.производными, практически ингибирующие лишь К -эффекты при минимальной дозе, при которой проявляются другие фармакологические действия, относящиеся к сердечно-сосудистой системе.

Среди предлагаемых соединений наиболее перспективным для лечения грудной жабы следующие:

1) 1-бром-2-метил-3-(4-(3-ди-нбутиламинопропил} -окси-3-бромбензоил) -индолизин;

2) 2-н-бутил-3-(4- (3-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3-бромбензоил) -индолизин

3) 2-этил-3- 4- (3-ди-н-бутиламинопропил) -окси-3-хлорбензоил)-индоли-, зин;

4) 2-н-бутил-3-14- (3-ди-н-бутиламинопропил}-окси-3-хлорбензоил)-индолизин;

5) 2-изопропил 3- 4- (3-ди-н-бути ламинопропил)-окси-3,5-дихлорбензоил)-индолизин;

6) 1-бром-2-фенил-3- 4- (3-ди-н-бутиламинопропил) †.окси-3-хлорбенэоил -индолизин;

7) 1-хлор-2-этил-3- 4- (3-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3-хлорбенэоил -индолизин;

1058505

8) 1-хлор-2-н-бутил-3- (4-(3-ди-н-бутиламинопропил) -оксибензоил) -индолизин

9) 1-бром-2-(4-хлор-фенил) -3- (4-(3-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3-хлорбензоил) -индолиэин. 5

Указанные соединения существуют н виде свободного основания или соли, образованной присоединением приемлемой в фармаколигическом отношении кислоты. Примерами служат гидрохлорид или кислый оксалат.

Результаты фармакологических ис пытаний, проведенных для определения свойств предлагаемых соединений, влияющих на сердечно-сосудистую систему. 5

1. Свойства, препятствующие заболеванию грудной жабой.

Влияние на приток крови к миокарду.

Это испытание проводят соответственно техническим приемам, изложен- 20 ным R,CHSRL

1973, 23, М 19 1305-1311. испытание проводят на анестезиро-. 25 ванных собаках, которым вводили внутривенно исследуемое вещество. Степень интенсивности максимального действия в отношении притока крови к сердечной мышце выражают в процентах отйоси- 30 тельно соответствующей величины до инъекции. Промежуток времени, необходимый для уменьшения максимального эффекта в отношении притока крови к .миокарду на 50%, принято за меру продолжительности эффективного действия. Этот промежуток времени измеряют н минутах.

Зарегистрированные результаты показывают, что производные индолизина представляют большую ценность по сравнению с бутопрозином и амиодароном в отношении действия на приток крови к миокарду.

Антиадренергические.ноздействия, Задачей испытания было определе- 45 ние способности исследуемых соединений понижать кровяное давление, повышенное посредством эпинефрина (ан.ти-e эффект), и уменьшать частоту сокращений сердечной мышцы, вызван- 5Q ную также эпинефрином (анти- Р эффект) у собаки, предварительно анестезированной фенобарбиталом и обработанной антропином.;.

Анти-. с6 эффект. . 55

Сначала для каждой собаки устанавливали дозу эпинефрина, вызывающую устойчивое повышение артериального кровяного давления приблизительно на 100 мм рт.ст. (доза составлял@

5 - 10 мг/кг} ..Затем вводили установ-6О ленную дозу эпинефрина и после этого внутривенно дозу исследуемого соеди-

° нения. Выраженное в процентном исчислении снижение кровяного давления, вызванное исследуемым соединением., 65 регистрировали по сравнению с достигнутым прежде увеличением кровяного давления (около 100 мм рт.ст.) .

Анти-.с(эффект..

Во время того -же испытания, эпинефрин вызывал также воспроизводимое увеличение часла сокращений сердца примерно до 70 ударов в минуту, Процентное уменьшение числа сокращений сердца, ранее ускоренного эпинефрином, под воздействием исследуемого соединения регистриронали по сравнению с предварительно установленной степенью.тахикардии (около 70 ударов).

В обоих случаях результаты выражали с применением следующих условий обозначений:

t менее, чем 50%-ное снижение повышенного кровяного давления или частоты сокращений сердца;

++ равное 50Ъ или большее снижение повышенного давления или частоты сокращений сердца;

+++ практически полное снижение повышеннсго давления или частоты сокращений сердца.

В таб. 1 сведены зарегистрированные результаты.

II . Свойства, препятствующие аритмии.

Эти свойства были наглядно показаны после введения исследуемого соединения в желудочок мышам по тесту

Лоусона (;1, Р па1 г пас, Ехр. Телега р.

1968, 160 (1) с. 22-31).

Аритмию вызывали посредством ингаляции мышей хлороформом до полной асфиксии с последующим наблюдением ритма деятельности желудочков сердца.

Дозу соединения, обеспечивающую защиту 50% животных от появления фибрилляции желудочков сердца, т.е. показатель AI3 0 регистрировали, причем были получены следующие данные, см.;табл. 1

1Я. Токсичность, Острая токсичность.

При испытаниях на острую токсичность на крысах и мышах были зарегистрированы результаты по сравнению с бутопрозином, приведенные в табл.2 °

Соединения по изобретению использовали в виде кислого оксалата, исключая маркированных (х), которые испытывали в ниде гидрохлорида.

Эти результаты показывают, что соединения по изобретению менее токсичны, чем бутопрозин, Переносимость сердцем и общая токсичность при длительных испытаниях на токсичность °

1-Бром-2-метил-3-(4-ди-н -бутиламинопропил -окси-3-бромбенэоил—

- индолизин гидрохлорид, 2-н-бутил-3-4-(3-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3-бромбензоил)-индолизин-гидрохлорид

2-н-бутил-3- (4-(3-ди-и-бутиламинопроя пил)-окси-3-хлорбензоил -индолизин-гидрохлорид и 2-н-бутил-3- (4- (3-ди7

1058505

-н-бутиламинопропил) -окси-3-хлорбенэоил)-индолиэин-гидрохлорид при дозировке 200 мг/кг/сут и приеме через рот у собаки не вызывали нарушения ритма сердечной деятельности и не. сопровождались смертельным исходом.

Как было найдено, бутопрозин вызывает аритмию желудочков сердца при приеме через рот у собаки при. дозировке до 50 мг/кг/сут, причем леталь- " ная доза данного соединения находит-. 30 ся в церделах 50 — 100 мг/кг/сут.

Соединения по изобретению вводят с целью терапевтического применения обычно в виде фармацевтической или. ветеринарной рецептуры, которая мо- 15 жет иметь форму дозировки для однократного применения, подходящую для желательного способа введения.фармацевтическая или ветеринарная рецептура может быть, в частности в форме дозировки для однократного применения, пригодной для введения через рот. Примерами служат таблетки с покрытием или беэ него, капсулы из твердой или мягкой желатины, упакованные порошки или отдельные дозировки суспензии или сиропа. Возможен вариант рецептуры в форме суппоэитория для введения в прямую кишку или раствора нли суспенэии для введения мимо желудочно-кишечного тракта.

В случае дозировки для однократного применения рецептура может содержать активную составную часть, например, в количестве 15 вЂ,50 вес.% в единичной дозировке для приема че- 35 рез рот, 3 — 15 вес ° % в единичной дозировке для ректального.введения и 3 — 5 вес.% в единичной дозировке для подкожного введения.

Независимо от формы фармацевти- 40 ческая или ветеринарная рецептура обычно изготавливается смешением по меньшей мере одного соединения формулы (1) или его приемлемой в фармацевтическом отношении соли, получае- 45 мой присоединением кислоты с подходящим фармацевтически носителем или инертной средой для разбавления. При мерами служат следующие вещества: молочный сахар, крахмал различных видов, тальк, стеарат магния, поливи- 50 нилпирролидон, альгиновая кислота, коллоидальная двуокись кремния, дис-тиллированная вода, бенэиловый спирт или ароматизирующие средства.

Пример 1. 1-Бром-2-этил-3- 55 — (4-(3-ди-н-пропиламинопропил1 -окси-3-бромбензонл) -индолизин (кислый оксалат).

1-Бром-2-этил-3- (4-(3-бромпропил)-оксибенэоил -индолизин. 60

Смесь 7,7 г (0,018 моль) 1-бром-3-(3-бром-4-оксибензоил) -индолизина, 5 г (0,036 моль) безводного углекислого калия и 50 мл метилэтилкетона перемешивают в колбе 30 мин. К полученной среде для проведения реакции затем добавляют 14,4 r (0,072 моль)

1,3-дибромпропана и смесь нагревают с обратным холодильником 20 ч. После охлаждения минеральные соли отфильровывают и промывают ацетоном. Растворители выпаривают совместно с избытком 1,3-дибромпропана. Таким образом получают 13,2, г продукта, который очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с применением бензола для отмывки из адсорбента. Сначала получают первую фракцию, содержащую непознанный продукт, затем вторую, представляющую 8 r целевого продукта.

Таким образом, получают 1-бром-2-этил-3- 4-(3-бромпропил)-оксибензоил1.-индолизин с выходом 83,6%. Т,пл.

105 — 106о С

1-Бром-2-этил-3- (4-(3-ди-н-пропнламинопропил -окси-3-бррмбензоил )—

-индолиэин.

Смесь 2,2 г (0,004 моль) 1-бром-2-этил-3- (4-(3- бромпропил) -оксибензоил) -индолизина, 1, 2 r (Ц012 моль)ди-н-пропиламина и 25 мл толуола нагревают в колбе с обратным холодильником 20 ч. После охлаждения реакционную среду промывают дважды

10 мл воды и растворитель выпаривают в вакууме ° Так получают 2,5 г остатка, который очищают по способу колоночной хроматографии на силикагеле с применением этилацетата для отмывки с адсорбента. По этому способу получают 2,4 г 1-бром-2-этил-3- (4-(3-ди-н-пропиламинопропил)—

-окси-. 3-бромбензоил) -индолизина в виде свободного основания.

1-Бром-2-этил-3- j4- (3-ди-н-пропиламинопропил}-окси-3-бромбензоил)нндолиэин (кислый оксалат) . . Ранее полученное основание растворяют в 30 мл этилового эфира, затем подвергают реакции с 0,55 г щевелевой кислоты в 70 мл этилового эфира, что дает 2,4 г желаемой соли в сыром по степени частоты виде. Иэ этого количества получают 2,0 г чистого 1-бром-2-этил-3- (4-(3-ди-н-пропиламинопропил) -окси-3-бромбензоил) -индолизина.(кислый оксалат) посредством перекристаллизации из ,74 мл иэопропанола. Выход 75% Т.пл.

39 — 140оС.

Используя надлежащие исходные продукты и применяя различные процедуры, описанные в предыдущих примерах, получают следующие соединения (табл, 3) 10

1Я58505.

Таблица 1 г

AD О, мг/кг

Rt. х, Н СНЗ п-С Н9 3

H H-C H n C4H 3

180

170

270

Таблица 2 ьв ., Mr1Kr

R) R х

3, 70 н сн

Н п-С Н

Я

С2 Н5

Сlизо-С Н .з 7

60

Br (х) Н

65

> 100

> 100

Cl (х1Н

Cl и-С Н9

>50 п-с

ЬП >50 п С4Н и-С Н

Cl

50 н с,н, Н и-С Н

Н 3 Сl

50

> 100

Cl и-С4 Н

Вг

10 > 100

Бутопрозин б) при внутривенном (х1вг

Br Н введении мыши

СН и-С„Н

25

Бутопрозин в) при введении мыши через желудок Br Br Н

СНЗ п С4Н9 > 5000 с LD > 5000

1600

Бутопроэин

В В

H В

Бутопрозин и-С Н п-С„н

3 и-С4 Н9 п-С Н

4 п-С4 Н

1058505

Таблица 3

Т.пл., С

Соединения

92 — 93 (и зопроп а нол) 162 (иэопропанол) (111 — 112) изопропанол

106 — 108 (изопропанол) 161 - 162 ... (иэопропанол) 158 - 159 (метанол) 160 — 161 (метанол) 80 — 82 (бензол) 172 (изопропанол) 216 (этилацетат) 163 (изоропанол)

98 - 99 (изопропанол) 145 (иэопропанол) 1-Бром- 2- э тил-3- (4- (3-ди- н-бутиламинопропил)-оксибензоил)— индоилиэин (кислый оксалат)

1-Бром-2-(4-бромфенил)-3- (4†(3-ди-н-бутиламинопропил) — оксибензоил)-индолиэин (кислый . оксалат) 1-Хлор-2-метил-3- (4-(3-ди-н-бутиламинопропил) -оксибенэоил)индилиэин кислый оксалат

1-Хлор-2-этил-3- 4-ди-н-пропиламинопропил -оксибенэоил) -индолизин (кислый оксалат) 1-Хлор-2-н-пропил-3- j4- (3-ди-н-бутиламинопропил)-оксибензоил)—

-индолизин (кислый оксалат)

1-Хлор-2-н-бутил-3- (4- (3-ди-н-бутиламинопропил)-оксибензоил)— †.индолизин (кислый оксалат) 1-Хлор-2-фенил-3- (4- (3-ди-н-пропиламинопропил) -оксибензоил)-индолиэин (кислый оксалат)

1-Хлор-2- (4-хлорфенил)-3- (4-(3-ди-н-бутиламинопропил)-оксибензо-ил)-индолизин кислый оксалат

1-Хлор-2-фенил-3- (4- (3-ди -н-бутиламинопропил) -оксибензоил)—

-индолиэин (кислый оксалат) .1-Хлор-2-н-бутил-3- 4- (6-ди-н-бутиламиногексил -оксибензоил —

-индолиэин. кислый оксалат

1-Бром-2-метил-3- 4- (3-ди-н-бутиламинопропил) -окси-3-бромбенэоил)-индолиэин-гидрохлорид) (кислый оксалат)

2-Метил-3- 4-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3,3-ди-бромбензоил)-индолизин (кислый оксалат) 2-Метил-3 (4- (3-ди-н-бутиминопропил) -окси-3-бромбензоил) -индолизин (кислый оксалат) 2-Этил-3- (4- (3-ди-н-пропиламинопропил -окси-3-бромбензоил) -индолиэон (кислый оксалат) 2-Этил-3- (4- (3-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3-бромбензоил) -индолизин (кислый оксалат) 2-н-Пропил-3- (4-(3-ди-н-пропиламинопропил) -окси-3-бромбенэоил)-индолизин (кислый оксалат) 107 - 108 (изопропанол)

92 — 94 (изопропанол) 141 — 143 (10 — 1 этилацетат/изопропанол) 14

1058505

П р о д,о л ж е н и е Т а б л. 3

2- н-Пропил-3-(4- (3-ди-н-бутиламинопропил) -окси-3-бромбензоил) -индолизин (кислый оксалат)

2-Изопропил-3- (4-(3-ди н-бутиламинопропил) -окси-3-бромбенэоил) -цндолизин (кислый оксалат1

2-н-Бутил-.3- f4-(3-ди-н-пропиламинопропил) -окси-3-бромбензоил -индолиэин (кислый оксалат) 113 — 115 (изопропанол) 105 - 107 (бензол) 136 — 137 (иэопропанол) 86-87 (изопропанол)

148 — 149 (иэопропанол) 2-Фенил-3- f4- (3-ди-н-бутиламинопропил}-окси-3-бромбензоил) -индолизин (кислый, оксалат)

2-(4-Фторфенил}-3- (4-(3-ди-н-бутиламинопропил1-окси-3-бромбензоил) -индолизин (кислый оксалат) 129 — 130 (изопроп,анол) 110 (иэопропанол) 2-(4-Хлорфенил) -3- (4-(3-ди-н-пропиламинопропил) -окси-3-бромбензоил)—

-индолизин (кислый оксалат) 163 — 164 (метанол) 2- (4-Хлорфенил)-3-(4- (3-ди-н-бутиламинопропил) -окси-3-бромбенэоил) -индолизин (кислый.оксалат)

2-(3-Бромфенил)-3-(4- (3-ди-н-пропиламинопропил) -окси-3-бромбензоил)—

-индолизин (кислый оксалат)

2-(4-Бромфенил)3-(4« (З-ди-н-бутила-. минопропил) -окси-3-бромбензоил) -индолизин кислый оксалат

139 — 140 (изопропанол) 142 — 143 (изопропанол) 147 — 148,5 (метанол) 2-(4-Метоксифенил}-3- (4-(3-ди-н-бутиламинопропил) -окси-3-бромбенэоил)—

-индолизин (кислый оксалат) 169 (изопропанол1

2-Изопропил-3 - р4-(5-ди-н-бутиламинофенил) -окси-3-бромбензоил1 -индолиэин (кислый оксалат) 80 - 82 (бензол}

2-Иэопропил-3- (4- (3-ди-н-пропиламинопропил) -окси-3-бромбенэоил) -индолиэин (кислый оксалат)

2-Метил-3-(4-(3-ди=н-бутиламинопропил)-окси-3-хлорбензоил)-индолиэин (кислый оксалат) 179 (иэопропанол) 141 — 143 (иэопропанол) 2-Этил-3- (4- (3-ди-н-пропиламинопропил}-окси-3-хлорбенэоил) -индолиэин (кислый оксалат) 161 — 162 (метанол) 2 -Этил-3- (4-(З-.ди-н-бутиламинопропил}-окаи-3-хлорбенвоил)-индолиэин кислый-оксалат

116 - 117 (изопропанол) 2-н-Бутил-3- (4- (3-ди-н-бутиламинопропилУ-окси-3-бромбензоил)-индолизин

2-Фенил-3 (4-(3-ди-н-пропиламинопропил)—

-окси-3-бромбензоил) -индолизин (кислый оксалат) 16

1058505

15 и родолие н иеТ бл. 3

2-Изопропил-3- 4-(3-ди-н-бутиламинопропил)-окси-.3-хлорбензоил)-нндолиэин (кислый.оксалат)

2-Иэопропропил-3-(4-(3-ди-н-пропиламинопропил) -окси-3-хлорбензоил) -индолиэин (кислый оксалат)

2-н-Бутил-3- (4-(3-ди-н-бутиламинопропил) -окси-3-хлорбензоил)- индолизин (кислый оксалат

2-н-Бутил-3- (4-(3-ди-н-пропиламинопропил} -3-хлорбензоил1-индолизин кислый оксалат) 115 - 117 (иэопропанол) 168 — 169 (метанол) 84- 85

107 — 109 (иэопропанол) 130 » 131 (иэопропанол) 2-Фенил-3 (4-(3-ди-н-бутиламинопропил —

-окси-3-хлорбензоил1 -индолизин (кислый оксалат)

2-Фенил-3- (4-(3-ди-н-пропиламинофенил)—

-окси-3-хлорбенэоил) -индолизин (кислый оксалат) 121 - 122 (изопропанол) 157 — 159 (метанол) 2-(4-Метилфенил) -3- 4-(3-ди-н-пропиламинопропил) -окси-3-хлорбензоил) -индолиэин (кислый оксалат)

2-(4-Бромфенил) -3 4- (3-ди-н-пропиламинопропил) -окси-3-хлорбенэоил)- индолизин (кислый оксалат) 134 - 135 .(изопропанол) 154 — 155 (метанол) 2- (4-Бромфенил) -3 (4- (3-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3-хлорбенэоил)-индолизин (кислый оксалат)

2-(3-Бромфенил-3- 4- (3-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3-хлорбензоил)-индолиэин (кислый оксалат) 134 — 135 (изопропанол) 92 — 93 (изопропанол}

2-(3-Бромфенил)-3-)4-(3-ди-н-пропиламинопропил)-окси-3-хлорбенэоил1-индолиэин (кислый оксалат)

2-{4-Хлорфенил)-3- 4- (3-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3-хлорбензоил) -индолизин (кислый оксалат) 148 - 150 (изопропанол) 116 -.118 (иэопропанол) 159 - 160 (метанол) 89 - 90 (иэопропанол) 1-Бром-2-метил-3- 4-(3-ди-н-пропиламинопропил)-окси-3-бромбензоил) -индолизин

164 - 165 (нзопропанол) 1-Бром-2-этил-3- 4-(2-диметиламиноэтил)—

-окси-3-бромбензоил| -индолиэин (кислый оксалат) 164 - 165 (дихлорэтан) 1-Бром-2-этил-3- (4-(3-диметиламинопропил) -окси-3-бромбенэоил) -индолизин .(кислый оксалат}

150 - 151 (дихлорэтан) 1-Бром-2-этил-3- 4- (2-диэтиламиноэтил)--окси-3-бромбензоил) -индолизин (кислый оксалат)

168 — 169 (дихлорэтан) 2-(4-Хлорфенил) -3-)4- (3-ди-н-пропиламино,пропил) -окси-3-хлорбензоил) -индолизин .(кислый оксалат)

1-Бром-2-метил-3- 4-(3-ди-н-бутиламино-. пропил)-окси-3-бромбензоил) -индолизин (кислый оксалат) 18

1058505

П р о д о л ж е н и е Табл 3

1-Бром-2-этил-3- (4-(3-диэтиламинопропил} -окси-3-бромбензоил) -индолизин (кислый оксалат) 140 - 141,5 (изопропанол) 1-Бром-2-этил-3-(4-(2-ди-н-пропиламиноэтил} -окси-3-бромбензоил) -индолизин (кислый оксалат)

1-Бром-2-этил-3-).4-(3-ди-н-пропиламинопропил) -окси-3-бромбензоил) -индолизин (кислый оксалат) 163 — 164 (изопропанол) 139 — 140 (изопропанол) 1-Бром-2-этил-3-)4-(2-ди-н-бутиламиноэтил} -окси-3-бромбензоил)-индолизин (кислый оксалат)

1-Бром-2-этил-3-(4-(3-ди-.н-бутиламинопропил) -окси-3-бромбензоил) -индолизин (кислый оксалат)

1-Бром-2-н-пропил-3-(4-(З-ди-н-бутила-. минопропил) -окси-3-бромбензоил)-индолиэин (кислый оксалат)

1-Бром-2-н-пропил-3-(4-(3-ди-н-пропиламинопропил} -окси-3-бромбензоил)-индолизин (кислый оксалат) 164 — 165 (изопропанол) 101 — 101,5 (изопропанол) 92 (бензол) 132 - 136 (изопропанол) 1-Бром-2-н-бутил-3-(4 (3-ди-н-пропиламинопропкл} -окси-3-бромбензоиф индо« лизин (кислый оксалат}

151 — 152 (2/1 изопропанол/

/метанол) 1-Бром-2-н-бутил-3-(4-(3-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3-бромбензоил)-индолизин (кислый оксалат)

1-Бром-2-фенил-3- 4-(3-ди-н-пропиламинопропил)-окси-3-бромбензоил) -индолизин (кислый оксалат}

101 — 103 (изопропанол) 169 — 170 (1/1 метанол/

/изопропанол) 1 Бром-2-фенил-3-(4- (3-ди»н-бутиламинопропил) -окси-З-бромбензоил).-индолизин (кислый оксалат) 167 - 169 (изопропанол) 1-Бром-2-(4-метоксифенил -3-(4-(3-ди- н-бутиламинопропил) -окси-3-бромбензоил3 -индолиэин (кислый оксалат) ( (1-Бром-2-(4-метилфенил -3 4- (3-ди-н, -бутиламинопропил) -окси-3-бромбензоил)— индолизин (кислый оксалат) 178 - 179 (метанол) 169 -д170,5 (1/1 изопропанол/

/метанол) 1-Бром-2-(4-фторфенил)-3-)4- (3-ди-н-бутиламинопропил} -окси-3-бромбензоил)-индолизин (кислый оксалат) 170 - 171 (метанол) 1-Бром-2-(3-бромфенил)-3-(4-(3-ди-н-бутиламинопропил) -окси-3-бромбензоил)-индолизин (кислый оксалат}

172 - 173 (метанол) 1-Бром-2-н-этил-3- 4-(4-,ди-н-бутиламинопропил)-окси-4-бромбензоил) -индолизин (кислый оксалат) 118 - 120 (изопропанол) 1-Хлор-2-этил-3- (4-(3-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3-хлорбензоил)-индолизин

Ф (кислый оксалат) 115 " 117 (изопропанол) 1058505

Продолжени

20 е Табл, 3

1-Хлор-2-этил-3-(4-(3-ди-н-пропиламинопропил -окси-3-хлорбензоил)--индолизин (кислый оксалат)

1-Хлор-2(3-бромфенил)-3- (4-(3-ди-н-бутиламинопропил) -окси-3-хлорбензоил) -индолизин кислый оксалат

1-Хлор-2-(3-бромфенил)-3- (4-(3-ди-н-пропиламинопропил)-окси-3,5-дихлорбензоил)—

-индолизин (кислый оксалат)

1-Хлор-2-этил-3- (4-(3-ди-н-пропиламинопропил) -окси-3,5-дихлорбензоил)- индолиэин (кислый.оксалат)

1-Хлор-2-этил-3- (4-(3-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3,5-дихлорбенэоил)-индолиэин (кислый оксалат)

1-Хлор-2фенил-3- 4-(3-ди-н-пропиламинопропил) -окси-3,5-дихлорбенэоил) -индолизин (кислый оксалат}

1-Хлор-2-фенил-3- 4- (3-ди-н-бутиламино«Ю. пропил)-окси-3-,5-дихлорбензоил -индолизин (кислый оксалат)

1-Бром-2-метил- 3- (4-(3-ди-н-про пиламинопропил) -окси-3-хлорбенэоил -индолизин (кислый оксалат)

1-Бром-2-метил-3- 4-(3-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3-хлорбензоил) -индолизин (кислый оксалат)

1-Бром-2-этил-3- (4-(3-ди-н-пропиламинопропил) -окси-3-хлорбензоил)-индолиэин (кислый оксалат)

1-Бром-2-этил-3- 4-(3-ди-н-бутиламинопропил) -окси-3-хлорбензоил)-индолизин (кислый оксалат)

1-Бром-2-н-пропил-3- -(3-ди-н-бутиламинопропил).-окси-3-хлорбензоил)-индолизин (кислый оксалат)

1-Бром-2-иэопропил-3- 4-(3-ди-н-бутиламинопропил) -окси-3-хлорбенэоил) -индолизин (кислый оксалат)

1-Бром-2-н-бутил-3- 4-(3-ди-н-пропиламинопропил)-окси-3-хлорбензоил)-индоли- . зин (кислый оксалат)

1-Бром-2-н-бутил-3- 4-(3-ди-н-бутиламинопропил) -окси-3-хлорбензоил -индолиэин (кислый оксалат)

Ъ

1-Бром-2-фенил-3- 4-(3-ди-н-бутиламинопропил) -окси-3-хлорбензоил) -индолиэин (кислый оксалат)

1-Бром-2-фенил-3- (4-(3-ди-н-пропиламино-, пропил) -окси-3-хлорбензоил) -индолиэин (кислый оксалат) 137 — 138 (изопропанот

171 — 172 (метанол)

194 — 195 (метанол)

141 (этилацетат)

129 (этилацетат)

156 (иэопропанол)

136

,(иэопропанол/

/гептан)

110 — 112 (изопропанол)

108 - 110 (иэопропанол)

136 5 — 138 (изопропанол)

103 - 105 (иэопропанол)

95 - 96 (изопропанол)

116 (изопропанол)

159 - 160 (метанол)

101 -103 (изопропанол)

167,5 — 169 (метанол) 169 — 170 (метанол) 22

1058505

7 Продолжение Табл. 3

Ъ»

1-Бром-2- (4-хлорфенил) -3- t 4- (3-ди-н-бутиламинопропил) -окси-3-хлорбенэоил)—

-индолизин (кислый оксалат) 160 - 161 (иэопропанол) 1-Бром-2-(4-хлорбензоил) -3-)4-(3-ди-н-пропиламинопропил)-окси-3-хлорбензоил)-индолизин (кислый оксалат}

1-Бром-2-(4-бромфенил)-3-(4-(3-ди-н-пропиламинопропил) -окси-3-хлорбензоил)-индолизин .(кислый оксалат) 184 — 185 (метанол) 176 - 177 (метанол) 1-Бром-2- (4-бромфенил) -3- L4" (3-ди-н-бутиламинопропнл) -окси-3-хлорбензоил)-индолизин (кислый оксалат) 168 — 169 (иэопропанол) 1-Бром-2-(3-бромфенил) -3-(4-(3-ди-н-пропиламииопропил) -окси-3-хлорбенэоил -индолизин (кислый оксалат)

1-Бром-2-этил-3-(4-.(3-ди-н-бутиламинопропил) -окси-3-хлорбенэоил) -индолиэин (кислый оксалат) 200 — 201 (метанол) 170,5 — 172 (метанол)

1-Хлор-2-этил-3- 4-(3-ди-н-бутиламино пропил) - окси-3-бромбензоил) -индолизин (кислый оксалат) 104 — 105 (иэопропанол) ° 1-Хлор-2-этил-3- (4-(3-ди-н-бутиламинопропил) -окси-3,5-дибромбензоил)-индолиэин (кислый оксалат)

1-Хлор-2-этил-3-. $4-(3-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3,5-дибромбензоил) -индолиэин (кислый оксалат) 157 (иэопропанол) 140 (иэопропанол) 1-Хлор-2-фенил-3- 4-(3-ди-н-пропиламинопропил)-окси-3,5-дибромбензоил)-индолизин (кислый оксалат) 172 (изопропанол) 1-Хлор-2-фенил-3- (4-(3-ди-н-бутиламинопропил) -окси-3,5-дибромбенэоил) -индолиэин (кислый оксалат )

2-Метил-3-(4-(3-ди-н-пропиламинопропил) окси-3,5-дибромбензоил) -индолиэин (кислый оксалат)

2-Этил- 3- (4- (3-диметиламинопропил} -окси-3,5-дибромбенэоил)-индолизин (кислый оксалат) 146 (иэопропанол) 136 (з тилацетат) 148 (этилацетат) 2-Этил-3-j4-(2-диэтиламиноэтил)-окси3,5-дибромбенэоил -индолизин .(кислый оксалат) 17.1 (этанол) 2-Этил-3- 4-(3-диэтиламинопропил) -окси3,5-дибромбенэоил) -индолизин-гидрохлорид

191 (50/50 этилацетат/

/ацетон) 2-Этил-3- (4- (3-ди-н пропиламинопропил)-окси-3,5-дибромбенэоил) -индолиэин-гидрохлорид

166 (этилацетат) 2-антил-3- „4- (3-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3,5-дибромбенэоил) -индолиэин-гидрохлорид

157 (этилацетат) 1058505

23 е Табл. 3

Продолжае ни

2-н-Пропил-3- (4- (3-ди-н-пропиламинопропил)-окси-3,5-дибромбензоил) -индолизин-гидрохлорид

2-н-Пропил-3- (4-(3-ди-н-бутиламинопропил) -окси-3,5-дибромбенэои+ индолизин-гидрохлорид (кислый оксалат)

2-Изопрпил-3-(4-(3-ди-н-пропиламинопропил)-окси-3,5-дибромбензоил)-индолизин (кислый оксалат}

2-Изопропанол-3- (4-(3-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3,5-дибромбензоил)-индо.лизин (кислый оксалат}

2-н-Бутил-3-(4-(3-ди-н-пропиламинопропил) -окси-3,5-дибромбензоил)-индолизин (кислый оксалат)

2-н-Бутил-3- 4-(3-ди-н-бутиламинопропил) -окси-3,5-дибромбензоил)-индолизин (кислый оксалат}

2-Фенил-3- 4-(3-ди-н-пропиламинопропил)—

-окси-3,5-дибромбензоил| -индолизин (кислый оксалат)

2-Фенил-3- (4-(3-ди-н-бутиламинопропил}—

-окси-3,5-дибромбензоил)-индолизин кислый оксалат)

2-(4-Фторфенил) -3- 4- (3-ди-н-пропиламинопропил)-окси-3,5-дибромбензоил) -индолизин (кислый оксалат)

2-(4-Фторфенил) -3- (4-(3-ди-н-бутиламинопропил) -окси-3,5-дибромбензоил)-индолизин (кислый оксалат)

2-(4-Хлорфенил}-3-(4-(3-ди-н-пропиламинопропил) -окси-дибромбензоил) -индолизин (кислый оксалат )

2-(4-Хлорфенил)-3-(4- (3-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3,5-дибромбензоил)-индолизин (кислый оксалат)

2- (3,4-Дихлорфенил -3- 4-(3-ди-н-пропиламинопропил) -окси-3,5-дибромбензоил)—

-индолизин (полуторный осалат}

2- (3,4-Дихлорфенил)-3- Е4-(3-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3,5-дибромбензоил)-индолизин (кислый оксалат}

2-(3-Бромфенил)-3-)4-(3-ди-н-пропиламинопропил) -окси-3,5-дибромбензоил) -индолизин (кислый оксалат))

2-(3-Бромфенил) -3- 4- (3-ди-н-бутиламинопропил1-окси-3,5-дибромбензоил)-индолизин (кислый оксалат)

2-(4-Метилфенил)-3-14-(3-ди-н-пропиламинопропил} -окси-3,5-дибромбензоил) -индолизин (кислый оксалат)

2- (4-Метилфенил) -3- 4-(3-ди-н-бутиламинопропил -окси-3,5-дибромбензоил)-индолизин (кислый оксалат) 145 (этилацетат1

107 (этилацетат)

126 (этилацетат/

/этанол)

86 (этилацетат/

/этиловый эфир)

146 (этилацетат}

110 (этилацетат)

142 (этилацетат/

/этанол)

86 (этилацетат}

166 .(этилацетат/

/этанол )

152 (изопропанол)

190 (этилацетат}

88 (этилацетат)

144 (этилацетат/

/изопропанол) ,95 (этилацетат/

/изопропанол)

136 (этанол)

122 (этилацетат)

126 (этилацетат/

/изопропанол)

90 (этилацетат) 26

1058505

25 °

--Продолжение Табл,3

2-(4-Метоксифенил) -3-(4-(3-ди-н-пропиламинопропил) -окси-3,5-дибромбензоил)-индолизин (кислый оксалат)

2-(4-,Метоксифенил)-3- (4-(3-н-бутиламинопропил)-окси-3,5-дибромбензоил) -индолизин (кислый оксалат)

2-Метил-3-(4-(3-ди-.н-пропиламинопропил)-окси-3,5-дихлорбенэоил) -индолизин (кислый оксалат)

2-Метил-3- (4-(3-ди-н-бутиламинопропил)— . -окси-3,5-дихлорбензоил)-индолизин (кислый оксалат) 167 (ацетон) 70 (паста, этанол ), 145 (этилацетат/ этанол ) 95 (этилацетат/ этиловый эфир).

2-Этил-3- f4-/3-ди-н-пропиламинопропил)—

-окси-3,5-дихлорбензоил) -индолизин (кислый оксалат)

2-Этил-3- (4-(3-ди-н-бутиламинопропил)-oicca-3,5-дихлорбензоил) -индолизин (кислый оксалат)

2-н-Пропил-3- (4-(3-ди-н-пропиламинопро-. ,пил}-окси-3,5-дихлорбензоил) -индолизин (кислый оксалат)

2-н-Пропил-3- (4-(3-ди-н-бутиламинопропил) -окси-3,5-дихлорбензоил) -индолизин (кислый оксалат)

2-Изопропил-3-)4- (3-ди-н-пропиламинопропил) -окси-3,5-дихлорбеизоил) -индолизин (кислый оксалат) 100 (паста, этилацетат) 95 этилацетат) 142 (изопропанол) 114 (изопропанол) 86 (этилацетат) 2-Изопропил-3- 4- (З-.ди-н-бутиламинопро.пил -окси-3,5-дихлорбензоил)-индолизин (кислый оксалат)

2-Фенил-3- 4- (3-ди-н-пропиламинопропил)—

-окси-3,5-дихлорбензоил) -индолизин (кислый оксалат) 90 (этилацетат) 146 (этанол) 90 (паста, этилацетат) 17.4 (этилацетат) 133 (эталецетат) 1-Бром-2-метил-3-(4-(3-ди-н-бутиламинопропил) -окси-3,5-дибромбензоил) -индолизин (кислый оксалат)

1-Бром-2-н-пропил-)-(4-(3-ди-н-пропиламинопропил) -окси-3;5-дибромбензоил -индолизин (кислый оксалат)

: 1-Бром-2-этил-3-)4-(3-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3,5-дибромбенэоил) -индолиФ зин (кислый оксалат) 141 — 143 (изопропанол) 138 — 139 (изопропанол) 131- 132,5 (изопропанол) 2-Фенил-3- (4-(3-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3,5-дихлорбензоил) -индолизин (кислый оксалат)

2-(4-Бромфенил)-3- 4-(3"ди-н-пропиламинопропил) -окси-3,5-дихлорбензоил) индолизин (кислый оксалат)

2- 4-Бромфенил-3-)4-(3-ди-н-бутиламинопропил) -окси-3,5-дихлорбензоил) -индолизин (кислйй оксалат) 27

Продолжае

28 ние Табл. 3

1-Бром-2-фенил-3- 4-(3-ди-н-бутиламинопропил) -окси-3,5-дибромбензо