Способ получения оптически активных @ - меркаптоалканоиламинокислот

Способ получения оптически активных @ - меркаптоалканоиламинокислот

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ N-МЕРКАПТОАЛКАНОИЛАМИНОКИСЛОТ общей формулы -СООН H CHjCHCOFY Ч Шз WvV где Y сера или CtL, о т л и ч а -ющ и и с я тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта, упро щёния технологии процесса и расширения -ассортимента целевых продуктов, оптически активную /3 -оксиалкановую кислоту формулы ноС31г 1нС0011 СНь обрабатывают тионилхлоридом в слу-, чае необходимости в хлористом метилене или толуоле в качестве растворителя , в присутствии имидазола или N,N-диметилформамида в качестве катализатора/при молярном соотношении кислоты,тионилхлорида и катализатора 1:2-3:0,0001-0,1 и тет тературе реакционной смеси 0-25°С при смешивании кислоты с тионилхлоридом, а затем при повышении температуры до 40-90°С, образующееся оптически ак .тивное соединение формулы diCHoCHCoci 1 «Нз подвергают взаимодействию с аг инокислотой общей формулы СООН югтГ wJ где У имеет указанные значения, и полученное оптически активное соесо динение общей формулы I COOK (ЯСНа СНСОК-Г I сн где У име.ет указанные значения, обрабатывают гидросульфидом натрия или аммония в среде воды или О) и/W-диметилформамида при молярном соотношении соединения формулы I и гидрЪсульфида натрия или аммония 1:2-10, концентрации гидросульфида натрия или аммония в реакционной среде 5-10 мас.% и т.емпературе 50-90°С, в атмосфере инертного газа,. Приоритет по признакам: 13.11.79, когда оггтически активную -оксиалкановую кислоту обрабатывают тионилхлоридом в случае необходимости в хлористом метилене или толуоле в качестве растворителя , в присутствии имидазола или N ,Ы-диметилформамида в качестве катализатора при молярном соотношении кислоты,тионилхлорида и катализатора 1:2-3:0,0001-0,1,температуре реак

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (1% (11) 3(51) С 072 207 1Ü С 07

I===

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЙ,. ф

С1СН2 СНСОС1

l 4

Н -СООТГ

+ СООН

ahem,er(,OX — 1 00Н 113

С1Сн СнСОХ-

2 сн r

НОШ2СНСООН.

I сн

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ .ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

21 ) 3220197/23-04

° °

22 12.1?.80 (31) 162378/1979; 1б2377/1979 (32) 13 ° 11.79; 13.12,79 (33) Япония (46 ) 07.12.83..Бюл.945 (72) Такехиса Охаси, Масами Симазаки, Казунори Кан, Хидео Кондо и Киуоси

Ватанабе (Япония) (71) Канегафути Кагаку Когио Кабусики

Кайся (Япония) (53) 547.747 789.4.07(088.8) (5б) 1. Патент США Р 4046889, кл.424-244, опублик. 1977 (прототип). (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ

АКТИВНЫХ N-МЕРКАПТОАЛКАНОИЛАМИНОКИСЛОТ общей формулы где 1 — сера или СН„, о т л и ч а юшийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта, упрощения технологии процесса и расширения .ассортимента целевых продуктов, оптически активную -оксиалкановую кислоту формулы обрабатывают тионилхлоридом в слу-. чае необходимости в хлористом метилене или толуоле в качестве раствори- теля, в присутствии имидазола или

К,Я-диметилформамида в качестве катализатора. при молярном соотношении кислоты, тионилхлорида и катализатора 1:2-3:0,0001-0,1 и температуре реакционной смеси 0-25 С йри смешивао нии кислоты с тионилхлоридом, а затем при повьиаении температуры до

40-900С, образующееся оптически ак.тивное соединение формулы. подвергают взаимодействию с а линокислотой общей формулы где У имеет указанные значения, и Я полученное оптически активное соединение общей формулы I где У имеет указанные значения, обрабатывают гидросульфидом натрия или аммония в среде воды или

N,hl--диметилформамида при молярном соотношении соединения формулы I u гидросульфида натрия или аммония

1:2-10, концентрации гидросульфида натрия или аммония в реакционной среде 5-10 мас.Ъ и температуре

50-90 С, в атмосфере инертного о газа,.

Приоритетпопризнакам:

13. 11. 79, когда оптически активную р -оксиалкановую кислоту обрабатывают тионилхлоридом в случае необходимости в хлористо л метИлене или толуоле в качестве растворителя, в присутствии имидазола илн N М-диметилформамида в качестве катализатораа при малярном соотношении кислоты,тионилхлорида и катализатора

1:2-3:0,0001-0,1,температуре реакl

1060106 м 3СЙ,ÇHC0x — Г

Oiú

С1СН, СНСОС1

I сань ц„ +соон

L > ционной смеси 0- 25 С при смешивании кислоты с тионилхлоридом, а затем при повышении температуры до 40-90ОC

13.12.79, когда оптически активное соединение формулы T обрабатывают гидросульфидом натрия или аммония в среде воды или И, М -диметилформами

Изобретение относится к новому . способу получения оптически активных

М-меркаптоалканоиламинокислот общей формулы где 1 — сера или СН . 10

Эти соединения ингибируют ферментативную конверсию ангиотенэина I в ангиотенэин II и могут найти применение в медицине для ослабления ги,пертонии.

Известен способ получения раце мата N - (3-меркапто-2-метилпропаноил)4-пролина, который заключается в том, что Й вЂ (3-ацетилтио-2-метилпропаноил)

L--пролин обрабатывают метанольным раствором аммиака при комнатной тем- 20 пературе в течение 2 ч с последующей обработкой катионитом Дауэкс-50 в Н -форме. Выход 43%.

Для получения Д -энантиомера необходима дополнительная стадия опти- 25 ческого разделения j1) .

Недостатками известного способа являются невысокий выход целевого продукта, трудность получения 3 "энантиомера, связайная с необходимостью . 30 стадии оптического разделения рацемата.

Целевое соединение, где Y -сера, получено не было.

Цель изобретения - увеличение 35 выхода целевого продукта, упрощение технологии процесса, а также расши- рение ассортимента целевых продуктов, Поставленная цель достигается способом получения предлагаемых сое- 40 динений, который заключается в том, что оптически активную tI -оксиалкановую кислоту формулы ф носы,снсоон 45

I I

Ж обрабатывают тионилхлоридом в случае необходимости в хлористом метилене или толуоле в качестве растворителя, 50 в присутствии имидазола или N,М-дица при молярном соотношении соединения формулы Х и гидросульфида натрия или аммония 1:2-10, концентрации гидросульфида натрия или аммония в реакционной среде 5-10 мас.% и температуре 50-90 С в атмосфере инертного газа. метилформамида в качестве катализатора при молярном соотношении кислоты,тионилхлорида и катализатора, 1:2-3:0,0001-0,1 и температуре реакционной смеси 0-25 С при смешивании о кислоты с тионилхлоридом, а затем при повышении температуры до 40-90 С о г образующееся оптически активное соединение формулы подвергают взаимодействию аминокислотой общей формулы где Y имеет укаэанные значения, и полученное оптически активное соединение общей формулы 1 !

С1сы,енСом — Моо"

l ., (n где Y имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с гндросульфидом натрия или аммония в среде воды или М,й-диметилформамида при молярном соотношении соединения формулы zи гидросульфида натрия или аммония 1:2-10, концентрации гидросульфида натрия или аммония в реакционной среде 5-10 мас,% и температуре 50-90 С в атмосфере инертного газа.

Пример 1. 3-Хлор-2-Э-метилпропаноилхлорид из 3-окси-2-D-метилпропановой кислоты.

В смесь 36,6 r 3-окси-2-3-метилпропановой кислоты и 1,28 r К,М-диметилформамида по каплям с перемешиванием в течение 90 мин добавляют

92,0 г тионилхлорида, температуру реакционной смеси поддерживают на уровне ие выше 25 С путем охлаждео ния в бане иэ смеси воды со льдом.

Далее реакционную смесь нагревают

1060106 до 400С и выдерживают при этой температуре в течение 1 ч. После удале- ния избытка тионилхлорида выпариванием в вакууме в виде бесцветной жидкости путем перегонки под пониженным давлением получают 32,1 г (65%) 3,хлор-2-3-метилпропаноилхлорида с .т.кип. 53-54бС при остаточном давлении 21 мм рт;ст.

Я, =4, 8 (С 2, О, СН С1 ), Пример 2. 3-Хлор -2-9-метилпропаноилхлорид.

В раствор 10,4 г 3-окси-2-D-метилпропановой кислоты в 10 мл метилен- хлорида, содержащего 0,5 r имидазола в качестве катализатора, по каплям 15 с перемешиванием при температуре приблизительно 0-15 С добавляют 30 г тионилхлорида. Эту реакционную смесь подвергают обработке аналогично изложенному .в примере 1, в результате .чего получают 11,7 (83Ъ) 3-хлор-2-Dметилпропаноилхлорида с т.кип.65-67 С при остаточном давлении 34 юл рт.ст.

Пример 3. 3-Хлор-2-3-метилпропаноилхлорид. 25

В ходе проведения эксперимента примера 2 путем замены метиленхлорида толуолом и выдержки реакционной смеси, при 900С в течение 1 ч после добавления тионилхлорида получают

3-хлор-2-)3-метилпропаноилхлорид (35%)

П р и и е р 4. 3-Бром -2-2-метили ропа ноил бр омид .

Путем замены тионилхлорида тионилбромидом в ходе- проведения эксперимента примера 3 получают 3-бром-235

2-метилпропа ноилбромид.

Пример 5. 3-Хлор-2-Ь-метилпропаноилхлорид, Путем замены 3-окси-2-3-метилпропановой кислоты L, -энантиомером 40 в ходе проведения эксперимента примера 2 получают 3-хлор-2-L - летилпропаноилхлорид(ы3 +4, 70(С 2, 0 СН С1 )

Пример 6. 3-хлор-2- Ь -этилпропаноилхлорид. 45

Путем замены 3-окси — 2-3-метилпропановой кислоты 3-окси-2-L-этилпропановой кислотой в ходе проведения эксперимента примера 2 получают

3-хлор-2- -этилпропаноилхлорид с 5р т.кип. 50-52оС при остаточном давлении 40 мл рт.ст.fa) -3,8ЯС 2,0 СН C1 l.

П р и и е р 7. и (3-хлор-2-Х) -иетилпропаноил) -Ь-пролин.

В холодный раствор 4,08 r L -про- 55 лина в 35,5 мл водного 2 н. раствора гидрата окиси натрия добавляют 5,0 г

З-хлор-2-3-метилпропаноилхлорида.

Приготовленную таким образом смесь перемешивают при комнатной температу-Я) ре в течение 4 ч. Затем реакционную смесь, величину рН которой добавлением фосфорной кислоты доводят до 2, подвергают экстракционной обработке двумя порциями общего объема 60 мл этилацетата. Этот этилацетатный экстракт промывают насыщенным воднык раствором хлористого натрия и высушивают над безводным сульфатом натрия.

В результате удаления растворителя из этого экстракта в виде белого твердого материала получают М -(3хлор-2-3-метилпропаноил -L-пролин, который затем перекристАллизовывают из смеси 40 мл этилацетата с 40 мл

Ь-гексана с получением 6,6 г (85%) криститлов с т.пл. 124-126 С.(з(ф101, 5в(С 2,0, этанол) .

П р и и е р 8. Й -(3-меркапто-2D- летилпропаноил - -пролин.

Раствор 0,5 г Н -(3-хлор-2-3-метилпропаноил) - -пролина и 0,84 г дигидрата гидросульфида натрия в 6 мп воды при переиешивании выдерживают в течение 4 ч в атмосфере азота при

80 С, а затем путем тонкослойного хроиатографического анализа больше не обнаруживается, присутствие исходного галогенида (анализ:Кизельгель Мерк 60, -254, Rg галогенида составляет 0,56) . Установлено, что продукт представляет собой Н - иеркапто-2-))-метилпропаноил) -1-пролин, а егоRg=0 58. Эту реакционную смесь разбавляют 10 мл холодной воды, величину рН добавлением серной кислоты доводят до 1, а затем с лесь обрабатывают добавлением 0,5 г восстановительного агента с перемешиваниеи при комнатной температуре в течение 4 ч в атмосфере азота, в результате чего в качестве побочного продукта получают приблизительно

5 мол.Ъ дисульфида, который восстанавливают до h — (3-иеркапто-2-Я-метилпропаноил)-4-пролина. Нерастворимые материалы отфильтровывают от реакционной смеси и промывают свежей порцией глетанола. Фильтрат, объединенный с промывными жидкостями, выпаривают с целью удаления метанола. Остаточный водный раствор подвергают экстракционной обработке тремя порциями по 50 мл этилацетата.

Этилацетатный экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и высушивают над безводным сульфатом магния. В результате удаления растворителя из экстракта, получают бесцветный сироп (0,47 г), который перекристаллизовывают из смеси 2 мл этилацетата с 2 ил Ц -гексана с получением 0,35 г (713) белых кристаллов к †(3-меркапто-2-13-метилпропаноил) -L-пролина с т.пл. 8485 С. к) -128 5о С 1,7, этанол) .

Вычислено, Ъ: С 49, 75; Н 6, 96, N 6,45. С g Н д 5

Найдено, В: C. 49,66; Н 6,92; M 6,40.

Пример 9.N -(3-меркапто-22-метилпропаноил ) -L -пролин.

1060106

ВНИИПИ Заказ 9868/60 Тираж 418 Подписное

Филиал ППП "Патент", г, Ужгород, yacc. Проектная,4

Раствор 0,5 г Н-(3-хлор-2-jj-метилпропаноил) -(-пролина и 0,63 r дигидрата гидросульфида натрия в 4 мл диметилформамида при перемешивании выдерживают в течение 4 ч в атмосфере азота при температуре 500С. Затем реакционную смесь разбавляют 40 мп холодной воды, доводят величину рН до 1 добавлением 6 н.соляной кислоты и подвергают ее экстракционной обработке 3 порциями по 50 мл этилацетата. Далее этилацетатный экстракт обрабатывают аналогично изложенному в примере 8 с получением 0,32 г (65a) кристаллов Я вЂ” (3-меркапто-2-2-метилпропаноил) -L-пролина.

Пример 10. Й вЂ” (3-меркапто2-Q-метилпропаноил ) -L-пролин.

В водный раствор гидросульфида аммония, приготовленный насыщением.

20 мл 0,25 N водного раствора гидра- 20 та окиси аммония сероводородом при комнатной температуре, добавляют

1,0 г N †(3-хлор-2-g-метилпропаноил)(-пролина. Конечную смесь выдерживают с перемешиванием в течение 25

20 ч при 90 С. Конверсии галогенида в тиоловое соединение проводят с наблюдениями через определенные промежутки времени за данными ЯМРспектрограммы. Затем реакционную . смесь концентрируют до остаточного объема 20 мл, доводят добавлением б н.соляной кислоты величину рН до

1 и смесь подвергают экстракционной обработке порциями 100-50 мл этилацетата. Этилацетатный экстракт

35 обрабатывают аналогично изложенному в примере 8, а полученный бесцветный сироп (1,1 г) подвергают хрома тографической обработке в длинной (при соотношении длины к диаметру, 40 равном 80) колонке с силикагелем (Уакогель С200: товарный знак фирмы

Уакс Пьюр Кемикал Индастриз, Лтд.}, элюируя с линейным градиентом объемного содержания метанола в этил- 45 ацетате от 0 до 80Ъ. Фракции, кото-. рые содержали целевой продукт,й (3-меркапто-2-g-метилпропаноил) -(,-пролин, выделяют и концентрируют досуха под пониженным давлением. В резуль- 50 тате перекристаллизации полученного остатка из смеси 4 мл этилацетата с 2 мл циклогексана получают 0,91 r (92Ъ) чистого продукта. Из других фракций выделяют 60 мг (6,1Ъ)

55 (gJ> -248, б (С 1 метанол) и 5 лг (0,5 ) сульфида,Г )р -101,8 (C 2,этанол), Пример 11. М-(3-меркапто-2D --метилпропаноил) -(-пролин.

Водный раствор гидросульфида аммония готовят насыщением 100 мл 0,5 М раствора гидрата окиси аммония сероводородом при комнатной температуре.

В этом растворе растворяют 1,0 г

М- (3-хлор-2-2-метилпропаноил) -l-пролина. Приготовленную смесь выдерживают в течение 16 ч с перемешиванием при 90 С. после чего с помощью ЯМР0 спектрограммы не обнаруживают присутствия исходного галогенида. Эту реакционную смесь далее подвергают обра. ботке аналогично изложенному в примере 10, в результате чего получают

0,85 г (86Ъ) белых кристаллов целевого продукта, Й-(3-меркапто-2-Ю-метилпропаноил) -(,-пролина. При этом выделяют также 102 мг (10Ъ) дисульфида и 10 мг (1Ъ) сульфида, полученных в качестве побочных продуктов.

Пример 12.Й-(3-хлор-2-g-ме тилпропаноил 1 -L-пролин.

Путем использования З-хлор-.3- Lметилпропаноилхлорида вместо2 -энантиомера в ходе проведения эксперимента примера 7 получают "-(3-хлор-2- — метилпропаноил) -L-пролин..

Пример 13. Я-(3-меркапто-2I -метилпропаноил) -1.-пролин.

Путем обработки продукта при лера

12 гидросульфидо л аммония аналогично изложенному в примере 11 получают

hl-(3-меркапто-2-4-метилпропаноил(-4пролин с т.пл. 104-1050С,14)1241,0 (C 2,0, этанол) .

Пример 14. Я вЂ” (3-хлор-2-1)метилпропаноил) -L-тиазолидин-4-карбоновая кислота.

Путем использования 4-L-тиазолидинкарбоновой кислоты вместо L -пролина в ходе проведения эксперимента примера 7:в виде белых кристаллов получают Я-{3-хлор-2-Э-метилпропаноил)-"(-тиазолидин-4-карбоновую кислоту

138-140 C(C)> I 130, 1 (С 2, О, этанол) .

Пример 15.g -(3-меркапто-2D-метилпропаноил) -L-тиазолидин-4карбоновая кислота.

Путем использования Й-(3-хлор-2-3 -. метилпропаноил) -(,-тиазолидин-4-карбоновой кислоты в есто К- . (3-хлор-2-3метилпропаноил)-L-пролина в ходе проведения эксперимента примера 10 в виде белых кристаллов получают N-(3-меркапто-2-g-метилпропаноил)-L-тиазолидин-4-карбоновую кислоту с т.пл.113 114 С.

5 )II-172,0 (С 1,0, метанол).

Вычислено.Ъ: С 40,83; Н 5,57,, N 5,95; С8Н (g ИО $2

Найдено,Ъ: С 40,74; Н 5,53; И 5,90 °