Способ получения производных гидантоина или их солей

Способ получения производных гидантоина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

1. Способ получения производных гидантоина общей формулы Z :-.П -J(-Z Z - водород или Cf-С -алгде кил; один из Z или Z - CHj-X-X -Xi, X - фенилен С;с, цг/сили TpQHC-CHsCH или (Q}2 ; Q - водород или С,-С -алкил или два Q вместе С4-С -алкилен; X - одинарная связь или разветвленный или неразветвленный С -Cg-алкилен , любая из метиленовых групп которого может быть заменена на оксагруппу, причем по крайней мере один атом углерода отделяет оксагруппу от группы „ СЕС, или CQ; X - 5-тетразолил, карбоксил , карбоксамид, оксиметилен или алкоксикарбонил , где алкил содержит 1-3 атома углерода; другой из 1 или Y-Y -Y-Y: Y - C(R)-CH,p; М водород или метил; карбонил, незамещенный метилен, мeтилeн замещенный гидроксилом, или метиле н,з амещенный гидроксилом и С -Сб-алкклом; , i Y2 одинарная связь или неразветвленный Или разi ветвленный Cf-C-j-алкилен , замещенный по углет СО роду, соседнему с Y , одним или двумя заместителями , такими, как. -алкил, Cj-Ci j -циклоалкил , -бицикпоалкил; Y водород , гидроксил, С q-C,o -циклоалкил, Сц-С,о-бициклоалкил, незамещенные фенил, бенto зил, феноксиили бензилоксигруппа или бенО зольное кольцо в этих группах замещено одним о или более галогенами, нитро-, амино-, ациламино- , алкоксилгруппами , алкенилами или гш килами, где алкил содержит 1-4 атома углерода и замещен одним или более галогенами; СИ одинарная связь, или Y 2 CHjCH ; Y ,Y и Y вместе - CJ-CT-циклоалкил ,замещенный гидроксилом.

СОЮЗ СОЕЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ, .

И flATEHTY метилен или алкоксикарбонил, где алкил содержит 1-3 атома углерода; другой из Z

R

» уг

z-ж 1 г

И

Z - водород или С» -С вЂ”.ал, килу где один иэ 2 или

Х

Х

» амино-, алкоксилгруппами, алкенилами или алкилами, где алкил содержит 1-4 атома углерода и замешен одним или более галогенами; одинарная связь, СН, СН,СИ у или Y (21) 2490025/23-04 (22) 02.06.77 (46) 07.12,83. Бюл. М 45 (72) Альберт Гордон Колдвелл .и Норман Виттейкер (Великобритания) (71) Дэе Велкам Фаундейшн Лимитед (Великобритания) (53) 547.783,07(088.8) (56) 1, Гетероциклические соединения. Под ред. Р.Эльдерфильда. T.5.

М., 1961, с.204. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ . ГИДАНТОИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57) 1. Способ получения производных гидантоина обшей формулы

СНг -Х-Х. -Хг > фейилен, С:-С, u,uc — или тРОкс-СН=СН или

СН -С (Q)g водород или С» С4 ал кил или два Q вместе

С 4-Сб —.алкилен; одинарная связь или разветвленный или неразветвленный С -С -ал6 килен, любая иэ метиленовых групп которого может быть заменена на оксагруппу, поичем по крайней мере один атом углерода отделяет оксагруппу от группы

С=C, СН=СН или CQ;

5-тетраэолил, карбоксил, карбоксамид, окси„.SU„„O А

g(5)) C 07. D 233/76//А 61 К 31/415

Y YY Y3 г

С(R)g-СНуу водород или метил; карбонил, незамещенный метилен, метилен, замещенный гидроксилом, или метилен,замещенный

Гидроксилом и C< Ce»

-алкилом;

1 одинарная связь или неразветвленный или разветвленный С»-С2-алкилен, замещенный по угле-, роду, сосецнему с У, од- фф

» ним или двумя заместите- ф лями, такими, как. С»-С>

-алкил, C -C 0 --циклоалкил, С4 -C»0 -бициклоалкил; водород, гидроксил, С q-Сщ — циклоалкил, С4-C O-бициклоалкил, незамещенные фенил, бензил, фенокси- или бенэилоксигруппа или бензольное кольцо в этих группах замещено одним или более галогенами, нитро-, амино-, ацилу уг и Y вместе — C>-CT-циклоалкил,заФ мещенный гидроксилом, 1060107 другой

10 у

В

15 формулы

z

2-N A@ 2

И

;где

30

40 или Y или их солей, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что подвергают циклизации соединение общей формулы где один иэ R u R - Z-NG-CO,где G - водо- и род,карбоксил или его производное,другой из или R — водород, карбоксил или его производное, при условии, что один иэ Си В или В и 64

Изобретение относится к способу получения новых производных гидантоина, которые обладают простагландиноподобными свойствами и могут найти применение в медицине.

Известна реакция циклизации гидантоиновых кислот и их эфиров в гидантоины при нагревании в кислой среде (lj .

Цель изобретения — получение новых производных гидантоина, обладающих ценными фармакологическими свойствами, Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных гидантоина общей

Š— водород или С -C6 - алкил; оЛин из Z или Z- СН -Х-X -.Z

1 ю

Х вЂ” фенилен, C C, цис- или транс -Сй=сй или

СН -C (Q) 1

Q — водород или С -С -алкнл или два Q вместе—

С4 -Сб —.алк иле н;

Х вЂ” одинарная связь или разветвленный нли нераэветвленный С -С *алкилен, любая из метиленовых групп которого может быть заменена на оксагруппу, причем по крайней мере один атом углерода отделяет оксагруппу от группы

Сср СН=СН или CQ;. водород, а Z, Z и Z имеют укаэанные значения, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что циклиэацию проводят при нагревании.

3. Способ по пп.1 и 2, о т л ич а ю шийся тем, что циклизацию проводят в кислой среде..

4. Способ по пп. 1-3, о т л и— ч а ю шийся тем, что цнклиза цию проводят в присутствии инертного растворителя.

Х вЂ” 5-тетраэолил, карбоксил, карбоксамид, оксиметилен или алкоксикарбонил, где алкил содержит 1-3 атома углерода; из Z или Z- YУ-У-Y С Э

C (R) g» СНд,. водород или метил; — карбонил, незамещенный метилен, метилен за1 мещенный гидроксилом или метилен, замещенный гидроксилом и

С -С6 -алкилом; — одинарная связь или неразветвленный или разветвленный С -С -алкилен, замещенный по углероду,, соседнему с Y", одним или двумя заместителями, такими, как

Ci -СЭ -алкил, СЭ-C o — циклоалкил, С4-С о -бйциклоалкил; водооод, гидроксил, С -Сю-циклоалкил, С4-СР бициклоалкил, незамещенные фенил, бенэил, фенокси- или бензил оксигруппа, или бенэольное кольцо в этих группах замещено одним

:или более галогенами, нитро-, амино-, ациламино-, алкоксигруппами, алкенилами или алкилами, где алкил содержит 1-4 атома углерода и эамещен одним или более галогенами;

- одинарная связь, СН > или СН -СН1

1060107

2 - 1 Х г (I I I) НЖ Е

У, У и вместе — СЗ-Cè - циклоалкил

4 и УЗ

t замещенный гидроксилом, ° или их солей, подвергают циклизации соединение общей формулы где один иэ .

1й или R — Z-МС.-CO; G — водороД, карбоксил или его производное, другой .из R или R — водород, карбоксил или его производное, при условии, что один из г. и В или Н и G — водород, а Е, Z и Е имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

Циклизацию проводят при нагревании.

Кроме, того, циклизацию проводят в кислой среде в присутствии инертного растворителя.

Исходные соединения получают из производного аминокислоты формулы где G, Е и Z имеют указанные значения, включая и G-нитрил, при действии циановой кислоты или ее алкилпроизводного.

В качестве источника циановой кис. лоты используют ее щелочную соль при следующем добавлении неорганической или органической кислоты.

В качестве солей целевых соединений предпочтительны соли с такими неорганическими катионами, как аммоний, натрий, калий, кальций, магний или органическими основаниями, такими как этаноламин, а также диастереоизомеры соединений.

Предлагаемые гидантоины имеют фармакологические свойства, близкие к природным простагландинам и могут усиливать или ослаблять действие простагландинов А, В, С, D Е и F. В частности, они усиливают антитромбоцитарный эффект простагландина PGEq и угнетают сократительиую активность PGEg PGFg на гладкой мускулатуре.

Гидантоины могут применяться для предупреждения тромбообразования и лечения тромбозов, инфаркта ми,окарда, атеросклерозов, при сер.—

Зо

65 дечно-сосудистых операциях и в сос- таве кровезаменителей. Они расширяют гладкую мускулатуру сосудов, снижают давление крови и могут найти применение в качестве антигипертонических средств.

Ряд гидантоинов усиливает антигистаминное действие простагландина

PGE и может использоваться для профилактики и лечения бронхиальной астмы.

Кроме того, гидантоины уменьшают повышенную секрецию желудка и могут найти применение в предупреждении и лечении яэв желудочно-кишечного тракта.

Целевые соединения усиливают м о" чеотделение и могут быть использованы в ряду других мочегонных средств.

Гидантоины также усиливают дейст-. вие простагландинов PCE гг и PCFq на мускулатуру матки и препятствуют выбросу плода при повышенном ее тонусе.

Пример 1. 5-(6-Карбоксилгексил) -1-(3-окси-4,4-диметил-5-Аенилпентил)гидантоин.

A. Диэтил-2-аминононандиот.

16-,7 г диэтилацетоамидомалоната и 16,6 г этил-7-бромгептаната растворяют в растворе этилата натрия в этаноле, приготовленном из 1,51 r натрия и 30 мл абсолютного этанола и смесь кипятят в течение 27 ч.

Охлажденный раствор вливают в ледя» ную воду, целевой продукт экстрагируют эфиром, высушивают, упаривают и получают неочищенный диэтилацетамидо(6-этоксикарбонилгексил)малонат в виде масла, ПМР-спектр,.м.д.

2,2(ЗН, синглет, COCH)); 4,17 (6Н, мультиплет, Зх-ОСИ -СН ). Полученный амид кипятят с соляной кислотой (111 мл) в течение 5,5 ч, охлажденный раствор промывают эфиром, обесцвечивают активнрованным углем и упаривают в вакууме досуха. Бесцветный остаток растворяют в минимальном количестве спирта и добавляют по каплям при перемешивании охлажденную до минус 10 С смесь

125 мл спирта и 15,7 г тионила хлорида. Получаемый раствор оставляют при комнатной температуре на 1 ч, кипятят в течение 1,5 ч, охлаждают и выливают в ледяную воду, затем доводят до рН 9 гидроокисью натрия.

Смесь экстрагируют эфиром, высушивают эфирный экстракт, упаривают и перегоняют. Получают.диэтил-2-аминононандиот в виде. бесцветного масла

T.êèï. 114-115ОС/0,02-03 мм. Выход

55t;

В. Диэтил-2-(4,4-диметил-3-оксофенилпентил)аминононандиоат.

К 5,18 r диэтил-2-аминононадиоата добавляют по каплям при охлаждении

1060107 и перемешивании 3, 95 r 4, 4-диметил"5-фенилпент-1-ен-3-она. Смесь оставляют при комнатной температуре на

21 ч, затем получают диэтил-2-(4,4-диметил-3-оксо-5-фенилпентил)аминононадиоат.

С. Пизтил-2-(3-окси-4,4-диметил-5-фенилпентил)аминононандиоат.

5,1 г полученного неочищенного кетона растворяют в 70 мл этанола и перемешивают в ледяной ванне при постепенном добавлении 380 мг боргидрида натрия. Раствор продолжают перемешивать в ледяной ванне в течение последующих 10 мин после окончания прибавления и затем ос- 15 тавляют при комнатной температуре на 5 ч. Большую часть спирта упаривают, добавляют воду и раствор подкисляют до рН 6. Полученный раствор зкстрагируют эфиром, сушат 20 и упаривают. Получают 2-(3-окси-4,4-диметил-5-фенилпентил)аминононандиоат в виде масла, которое используют без дальнейшей очистки.

Д. 5-(6-Этоксикарбонилгексил)- 25

-1-(3-окси-4,4-диметил-5-Аенилпентил)гидантоин и соответствующая кислота.

Раствор полученного выше спирта (8,45 г) в этаноле (37,6 мл) и

2 н. соляной кислоте (18,8 мл) перемешивают в ледяной ванне и к нему по каплям добавляют раствор цианата калия (3,05 r) в воде (5,6 мл). Смесь оставляют при комнатной температуре на 18 ч, затем отгоняют спирт, добавляют воду и экстрагируют эфиром.

Эфирный экстракт упаривают и получают 6,8 r вязкого масла, которое нагревают на водяной бане в течение

6 ч. Получают 5- (6-зтоксикарбонил- 40 гексил)-1-(3-окси-4,4-диметил-5° фенилпентил)гидантоин в виде вязкого масла, который добавляют к смеси 25 мл 2 н. гидроокиси натрия и 60 мл воды. Полученный мутный 45 раствор оставляют при комнатной температуре на 2 ч, затем промывают эфиром и водный раствор подкисляют 2 н. соляной кислотой, выпавшее масло экстрагируют эфиром. 50

Путем упариваыия эфира. получают вязкое масло, которое хроматографируют на колонке. Получают 5-(6-карбоксигексил) -1-(3-окси-4,4-диметил-5-фенилпентил)гидантоин в виде бесцветного вязкого масла, которое затвердевает (т.пл. 115ОС) и представляет смесь диастереоизомеров.

Путем перекристаллиэации из смеси этилацетата и петролейного эфира ®0 (т.кип. 60-80 С) получают один из а, диастереоизомеров в виде мелких иголочек (т.пл. 135-137,С).

Пример 2. 5- (6- Карбоксигексил)-1-(3-оксиоктил) гидантоин. 65

A. Диэтил-2-(3-(тетрагидропирин-2-илокси)октиламино) нонандиоат.

Сухой бромистый водород в эфире, полученный растворением 26,8 г бромистого водорода в 200 мл эфира при.0 С, добавляют по каплям при перемешивании к раствору 19,15 г акролеина в 100 мл эфира, охлажденному до минус 25 С. Перемешиваемую смесь выдерживают при этой температуре в течение 1 ч, доводят до

0 С; перемешивают еще в течение

1 ч при 0 С и затем добавляют по каплям к пентилмагнийбромиду в эфире, приготовленному из 54 г

l-бромпентана, 8,8 r магния и 120 мл эфира, и поддерживают кипение. Реакционную смесь разлагают насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагируют эфиром, а высушенный экстракт упаривают и перегоняют, в результате чего получают 1-бромоксиоктан в виде бесцветного масла с т.кип. 68,5-72,5 С/0,08 мм.

Раствор этого спирта (20,9 г) в дигидропирине (17,0 г) обрабатывают и-толуолсерной кислотой (500 мг) в присутствии небольшого количества эфира, оставляют при комнатной температуре на 18 ч, а затем промывают водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой пропускают через силикагель в растворителе (1:9 эфир/гексан) и растворитель упаривают в вакууме, в результате чего получают 1-бром«3-(тетрагидропирин-2-илокси)октан в виде бесцветного масла.ПМР-спектр, м,д.:0,88 (ЗН, триплет, СН3) и

4,62 (1Н, широкий, -О-СН-О-). Раствор 15,0 r тетрагидропирина . и

13,0 r диэтил-2-аминонондиоата в

100 мл этаноле кипятят с обратным холодильником в течение .18 ч, этанол удаляют в вакууме, осадок разбавляют водой, содержащей карбонат натрия. Смесь экстрагируют дихлорметаном, экстракт сушат сульфатом натрия и упаривают. Остаток очищают в хроматографической колонке с силикагелем (1:4 гексан/эфир) и получают диэтил-2- (3-(тетрагидропирин-2-илокси) октиламино) нонандиоат в виде бесцветного вязкого масла. ПМР-спектр, м.д.,: 0,88 (ЗН, триплет, -CHq); 2,28 (2Н, триплет„ -СН -СН kt); 2,61 (2Й, мультиплет, -СН -); 3,20 (lH, триплет, -СН-СО Е ); 4,13 (4Н, мультиплет, 2Х-О-СН -СН ); 4,60 (1Н, широкий, -О-СН-О-).

Вышеуказанный аминодиэфир получают следующим образом.

10,40 г диэтил-2-аминононандиоата и 5,04 r окт-1-эн-3-она смешивают при О C и оставляют при комнат ной температуре на 3 ч, в резуль1 0601 07 тате чего получают диэтил-2-(3-оксо октиламино)нонандиоат в виде бесцветного масла. ПМР-спектр, м.д.:

2,3 (4Н, мультиплет, -СН -C0 Е1 и

СН СН СО-); 3,16 (1H, триплет, Е О С-СН-), 4,11 (2Н, квартет, -О-СН)-CH)); 4,17 (2Н,квартет, -О-СН -СН ). Раствор этого кетона (13,5 r) в этаноле (140 мл) при перемешивании обрабатывают боргидридом натрия (665 мг) в спирте (70 мл) при 0ОС, затем выдерживают в течение 3,5 ч при комнатной температуре и концентрируют при 40 С в вакууме. Остаток растворяют в воде и доводят до рН 5 1 н. соляной кислотой, экстрагируют при помощи хлороформа, экстракт промывают водой, высушивают и упаривают.

В результате получают диэтил-2-(3-оксиоктиламин) нонандиоат в виде бесцветного масла, который беэ дальнейшей очистки растворяют в

14,0 мл дигидропирина обрабатывают 10 мл эфира и затем 6,72 r n-толуолсерной кислоты (прибавляют по частям)и оставляют при комнатной температуре на 18 ч. Реакционную смесь разбавляют эфиром,промывают водным раствором карбоната натрия, затем водой, высушивают и упаривают, а остаток очищают при помощи хроматографической колонки с силикагелем (1:4 гексан/эфир). В результате получают диэтил-2 {3-(тетрагидропирин-2-илокси)октиламино)— нонандиоат, идентичный по свойствам (ПМР- и ИК-спектрам, тонкослойной хроматографии) с соединением, приготовленным выше.

В. 5-(б-Карбоксигексил)-1- f(3гетрагидропирин-2-илокси)-октил) гидантоин.

К раствору 7,8 г диэтил-2-(3-тетрагидропирин-2-илокси)октиламинононандиоата в 32 мл этанола добавляют раствор 3,0 г цианата калия в б мл воды. Полученную суспенэию перемешивают при охлаждении и добавляют 16,7 мл 2 н. соляной кислоты.

Раствор оставляют при комнатной температуре на 22 ч, большую часть этанола упаривают, добавляют воду, а затем экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, высушивают сульфатом магния и упаривают.

Полученное желтое масло в количестве 8,0 г растворяют в петролейном эфире (т.кип. 60-80 С) и кипятят .

0 с обратным холодильником в течение

4 ч. упаривают досуха, а остаток нагревают в водяной бане в течение 2 ч. Получают 7,3 г 5-(6-этоксикарбонилгексил)-1- (З-тетрагидро-. пирин-2-илокси) октил) гидантоина в виде желтого масла, которое используют без дальнейшей очистки.

6,2 г полученного эфира растворяют в 80 мл 0,5 н. раствора гидроокиси натрия и оставляют при комнатной температуре на 2,5 ч, после чего промывают эфиром, водный слой подкисляют 2 н. соляной кислотой, а выпавшее масло экстрагируют эфиром.

Промытый водой и высушенный экстракт упаривают и получают 5-(6-карбоксигексил)-1-(3-(тетрагидропиран10 <-илокси)октил)гидантоина в виде желтого масла.

С. 5-(6- Карбоксигексил)-1-(3.гидроксиоктил)гидантоин.

3,55 r полученного выше продукта . растворяют в смеси 28 мл тетрагидро. фурана и 7 мл 5 н. соляной кислоты, оставляют при комнатной температу- . ре на 3,5 ч и затем кипятят с обратным холодильником в течение

30 мин. Большую часть растворителя упаривают, добавляют воду, а затем экстрагируют эАиром. Эфирный экстракт промывают водой, сушат сульфатом магния, упаривают и получают

3,15 г вязкого желтого масла. Масло вносят в хроматографическую колонку с силикагелем и элюируют вначале хлороформом, а затем смесью хлороформа и метанола (19:1). Получают ,5-(б-карбоксигексил) -1-(3-оксиоктил)гидантоин в виде очень вязкого, ;почти бесцветного масла. ПМР-спектр, м.д.: 0,89 (3H, триплет, -СН );

2,34 (2Н, триплет, -СН -СО2Н);

2,9-4,2 (4Н, комплекс, -CHZ

35 СН-, СН-ОН); 5,6 (2H, широкий, -CO Н-ОН); 9,0 (1Н, широкий, NH).

1 условиях примера 1 идентичный гидантоин получают, используя диэтил-2- ((3-гидроксиоктил)амино) нонандиоат.

Д. Выделение диастереоизомеров.

Вышеполученный гидантоин делят на хроматографической колонке с силикагелем с использованием смеси хлороформа, метанола и уксусной кислоты (97:2,5:0,5)на два диастереоизомера, каждый иэ которых образует мелкие бесцветные иголочки с т.пл. . 76-78ОС и 63-65 С соответственно.

Те же диастереоязомеры получают циклиэацией соответствующих диастереоизомеров формулы t l. Так, смесь диастерэоиэомеров диэтил-2- ((З-гидро. ксиоктил)амино)нонандиоата, полученную по примеру 1, растворяют в этаноле и добавляют раствор хлористого водорода в эфире. Раствор упаривают досуха, получают смесь диастереоизомерных гидрохлоридов в виде вязкого масла, которые частично

60 кристаллизуются. Добавляют эфир, массу перемешивают и охлаждают, в результате чего получают кристаллический твердый продукт, который отфипьтровывают, промывают эфиром, 65 высушивают и кристаллиэуют из этил.1060107

10 ацетата. Получают мелкие бесцветные пластинки чистого гидрохлорида с т,пл, 95-96,5аС. Эту соль суспендируют в разбавленном растворе гидроокиси натрия и перемешивают с эфиром. Эфирный слой отделяют, промывают водой, высушивают, упаривают и получают один иэ диасгереоизомеров (А) диэтил-2- ((3-гидроксиоктил) амино1 нонандиоата в виде бес- цветного масла.

Эфирный фильтрат, полученный после отделения первого твердого гидрохлорица, упаривают, получают маслянистый гидрохлорид, который превращают в основание, как указано выше, и выделяют почти чистый второй диастереоизомер диэтил-2-((3-гидрооксиоктил) -амино1 нонандиоага в виде. бесцветного масла.

При помощи предлагаемого способа указанный циастереоиэомер (A) превра» шают в другой диастереоизомер

5-(б-карбоксигексил) -1-(3-гидроксиоктил)гидантоина, который кристаллизуют из смеси этилацетата и пвтролейного эфира (т.кип. 60-80 С) в виде маленьких бесцветных иголочек при т.пл. 63-65 С.

Аналогично диастереоизомер (В) превращают во второй диастереоизомер 5-(6-карбоксигексил) -1-(3-гидро ксиоктил)гицантоина, который кристаллизуется из этилацетата, - петролейный эйир (т.кип. 60-80 С) в ви де маленьких бесцветных иголочек с т.пл, 76-78ОС.

Е. Взаимное превращениедиастереокзомеров.

Раствор 100 мг 5-(6-карбоксигексил) -1-(3-гидроксиоктил) гидантоина (диастереоизомера с т.пл. 76-78 С) о в 3 мл 1 н. раствора гидроокиси натрия оставляют при комнатной температуре на 19 ч, затем подкисляют и экстрагируют эфиром, а эфирный экстракт промывают водой, сушат и упаривают. Методом жидкостной хроматографии полученное масло делят на два диастереоизомера 5-(6-карбоксйгексил) -l-(3-гидроксиоктил)гидантоина; с т.пл. 76-78оС и исходным материаломл40 мг, и т.пл. 63-65 С и .40 мг диастереоизомера (A).

Подобным образом диастереоизомер с т.пл. 63-65аС превращают в смесь приблизительно равных количеств его самого и диастереоиэомера с т.пл. 76-78ОC и.чистые изомеры выделяют методом жидкостной хроматографии.

Пример ы 3-27.

Используя реакции,.аналогичные описанным в примере 1, с соответст вующими виниловыми кетонами в качестве исходных материалов,.лолучают

3a) диэтил-2- ((3-оксопентил)амино1 нонандиоат;

4а) диэтил-2- ((З-оксо-4, 4-диметилпентил)амино) нонандиоат;

5а) диэтил-2- f(3-оксо-4-метилпентил) амино) нонандиоату ба) диэтил-2- ((3-оксононил)аминононандиоат;

7а) диэтил-2- ((3-оксо-4-метилоксил)амино1 нонандиоат;

10 8а) диэтил-2- ((3-оксодецил)амино)нонандиоат;

9а) диэтил-2- ((З-оксо-4,4-диметилоктил)амино нонандиоат1

10a) диэтил-2- ((3-оксо-4-этилгек) 5 сил) амино) нонандиоат1

lla) диэтил-2- ((3-циклобутил-3«оксопропил) амино) нонандиоат;

12a) диэтил-2- ((3-циклопентил-3.— оксопропил)амино) нонандиоат;

13а) диэтил-2-(((З-оксо-4,.4-диме. тил-5-(3-трифторметилфенил)пентил)амино -нонанциоат;

14a)диэтил-2- ((3-циклогексил-3-оксопропил)амино) нонандиоат;

15а) диэтил-2- ((3-циклогептил"3-оксопропил)амино1нонандиоат;

lба)диэтил-2- ((3-оксо-3-фенилпропил) амино) нонандиоат;

17а) диэтил-2- ((3-оксо-4-фенилбу30 тил) амино) нонандиоат;

18а) диэтил-2- ((3-оксооктил) амино)пентадиоат;

19а) диэтил-2- 1(3-оксооктил) амино) ундецандиоату

20а) этил-2- ((3-оксооктил)амино)-3-(3-этоксикарбонилметоксифенил)пропионат;

21а) этил-2- ((З-оксо-4,4-диметилпентил)амино1 -3-(3-этоксикарбонилметоксифенил)пропионат;

40 22а) этил-2- ((Зоксооктиламино)) 3- t3-(2-этоксикарбонилэтил) фенил) пропионат;

23a) этил-2-(3-циклобутил-3-оксопропиламино) 3- (3-(2-этоксикарбонил45 "этилфенил)) пропионат;

24а) этил-2-(3-циклопентил-3-оксопропиламино) -3-(3-(2-этоксикарбонилэтилфенил)(пропионат;

-25а). этил-2-(3-циклогексил-3-ок50 сопропыламино)-3- (3-(2-этоксикарбонилэтилфенил)) пропионат;

2ба) диэтил-2-(3-оксооктиламин) 7-оксононандиоат;

27а) диэтил-2-(3-циклопентил-355 -оксопропиламино) -7-оксанонондиоат, которые превращают в соответствующие оксисоединенияз

Зв) диэтил-2-(3-оксипентил)ами,но)нонандиоат;

60 4в) диэтил-2- ((З-окси-4,4-диметилпентил)амино) нонандиоат;

5в) диэтил-2- ((3-окси-4-метилпентил)амина) нонандиоат; бв) диэтил-2- ((3-оксинонил)ами-

65 но1 нонандиоат;

1060107

60

7в) днэтил-2- ((3-окси-4-метилоктил) амино) нонандиоат;

8в) диэтил-2- ((3-оксидецил)амино) нонандиоат;

9в) диэтил-2- 1(З-оксн-4,4-диметилоктил) амино) нонандиоат;

10в) диэтил-2-.f(3-оксн-4-этнлгек. сил)амино) нонандиоат;

llв) диэтил.-2- ((3-циклобутил-3° оксипропил) амино) нонандноат;

12в) диэтил-2- ((3-циклопентил-310

-оксипропил) BMHHoj нонандиоат;

13в) диэтил-2-1 (З-окси-4, 4-диметил-5-(3-трифторметилфенил)пентил) амино нонандиоат;

14в) диэтил-2- ((3-циклогексил-3.оксипропил) амино) нонандиоат;

15в) диэтил-2- ((3-циклогептил-3-оксипропил) амино(нонандиоат;

16в) диэтил-2- f(3-окси-3-фенилпропил)амино) нонандиоату 20

17в) диэтил-2- ((3-окси-4-фенилбутил) амино) нонандиоат ;

18в) диэтил-2- ((3-бксиоктил) амино) пентандиоат;

19в) диэтил-2- ((3-оксиоктил)ами- 25 но) ундецандиоат;

20в) этил-2- ((3-оксиоктил)амино) -3-(3-этоксикарбонилметоксифенил)пропионат;

21в) этил-2- ((З-окси-4,4-диметилпентил)амино) -3-(3-этоксикарбонилметоксифенил)пропионат;

22в) этил-2-(3-оксиоктиламино)-3-j3-(2-этоксикарбонилэтил) фенил) пропионат1

23в) этил-2-(.3-циклобутил-З-оксипропиламино)-3- j3-(2-этоксикарбонилэтил) фенил) пропионат;

24в) этил-2-(3-циклопентил-3-оксипропиламино) -3- (3-(2-этоксикарбонил)этилфенил)) пропионат; 40

25в) этил-2-(3-циклогексил-3-ок- . сипропиламино)-3-(.3-(2-этоксикаобо. — : йилэтил)фенил)пропионат;

26в) диэтил-2-(3-оксиоктиламино)-7-оксанонандиоат; 45

27в) диэтил-2- (3-циклопентил-3-оксипропиламино)-7-оксанонандиоат, из которых получают гидантоины формулы T.3c) 5-(6-Карбоксигексил) -1-(3-ок- 50 сипентил)гидантоин, бесцветное масло, диастереоизомеры, т.пл. 71-73 и 56-580С;

4с) 5-(6-карбоксигексил)-1-(3-окси-4,4-диметилпентил)гидантоин, диастереоизомеры, т.пл..114-115 и 144-146 С;

5с) 5-(6-карбоксигексил)-1-(3-окон-4-метилпентил)гидантоин, т.пл. л70-80 С, диастереоизомеры с т.пл. 73-76 и 110-llloC

6с) 5- (6-карбоксигексил)-1-(3° оксинонил)гидантоин, вязкое масло;

7с) 5-(6-карбоксигексил)-1-(3юкси-4-метилоктил)гидантоин, вязкое масло; 65

8c) 5- (6-карбоксигексил) -1- (3° оксидецил) гидантоин, вязкое масло, диастереоизомеры, т.пл. 68-70 н 82-830С;

9с) 5-(6-карбоксигексил) -1-(3-окси-4,4-диметилоктил)гидантоин в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 9098 С, один изомер выделяется при помощи кристаллизации из этилацетата, т.пл. 103-104 С;

10c) 5-(6-карбоксигексил)-1-(3° окси-4-этилгексил)гидантоин, т.пл. 70-800С,диастереоизомеры с т.пл. 82-84 и 120-122оС;

llc) 5-(6-карбоксигексил)-1-(3-циклобутил-Ç-оксипропил)гидантоин, диастереоизомеры, т.пл. 114-116 и 103-105оС;.

12с) 5-(6-карбоксигексил)-1-(3-циклопентил-З-оксипропил)гидантоин, диастереоизомеры, т.пл. 116-117 и 97-99 С;

13c) 5-(6-карбоксигексил) -1-(3-окси-4,4-диметил-5-трифторметилфенил пентил)гидантоин, диастереоизомеры, т.пл. 118-120 и 145-147 С1

14c) 5-(6-карбоксигексил)-1-(3-циклогексил-3-оксипропил) гидантоин, диастереоизомеры, т.пл. 96-98 и .124-126 С.;

15c) 5-(6-карбоксигексил)-1-(3-циклогептил-Ç-оксипропил)гидантоин, т.пл. 70-.76 .С, диастереоизомеры о с т.пл. 107-109 и 107-109оС;

16c) 5-(6-карбоксигексил) — 1-(3-окси-Ç-фенилпропил)гидантоин,диастереоизомеры образуют бесцветное вязкое масло;

17с) 5-(6-карбоксигексил)-1-(3-окси-4-фенилбутил) гидантоин, диастереоизомеры, т.нл. 102-104 и

61-63о С у

18с) 5-(3-карбокснпропил) -1-(3 -оксиоктил)гидантоин, диастереоизомеры образуют бесцветное вязкое масло;

19с) 5 (8-карбоксиоктил)-1-(3-оксиоктил)гидантоин, диастереоизомеры, т.пл. 57-60 и 69-71 С: о . 20с) 5- (3-карбоксиметоксибензил)-1-(3-оксиоктил) гидантоин, бесцветное масло;

21c) 5-(3-карбоксиметоксибензил)—

-1-(З-окси-4,4-,диметилпентил)гидантоин, диастереоизомеры с т.пл.100-103 и 151-154, С;

22с) 5- j3-(2-карбоксиэтилбензил))

-1-(3-оксиоктил) гидантоин, один диастереоизомер с т.пл. 82-86 С; о

23c) 5- (3-(2-карбоксиэтилбензил))«1-(3-циклобутил-3-оксипропил)гидантоин, один диастереоизомер с т. пл. 118-121о С;

24с) 5- f3-(2-карбоксиэтилбензил))@-(3-циклопентил-3-оксипропил)гидантоин; один диастереоизомер с т.пл. 140-143 С;

25c) 5- 3-(2-карбоксиэтилбензил ) 1— 3-циклогексил- 3-оксипропил гидантоин, 1060107

13

35

26с) 5-(4-карбоксиметоксибутил)-1-(3-оксиоктил)гидантоин;

27с) 5-(4-карбоксиметокси-бутил)-1-(3-циклопентил-3-оксипропил)гидантоин, Исходные продукты получают следующим образом.

A. Аналогично примеру 1А получают диэтил-2-аминопентандиоат с т.киц. 93-96 С/0,02 MM;n>ä 1,4425j и диэтил-2-ундецандиоат с т.кип.

О

160 С/0,1 мм, которые были использованы в примерах 18 и 19 соответственно.

В. Этил-2-амино-3-(3-этоксикарбонилметоксифенил)пропионат. 15

2,60 r диэтилацетамидомалоната и 2,39 r этил-3-(хлорометил)феноксиацетата, растворяют в растворе этилата натрия, приготовленном из 230 мг натрия и 10 мл этанола, 2() и кипятят с обратным холодильником в течение 19 ч. Охлажденный раствор выливают в ледяную воду, экстрагируют эфиром, эфирный экстракт высушивают и упаривают. Остаток кристал- 25 лизуют из эфир-гексана и получают диэтилацетамидо-(3-этоксикарбонилметоксифенил)малонат в вуде белых призм с т.пл. 98,5-101,5 С. Этот продукт (1,90 мл) кипятят с обратным холодильником в. 25 мл 10%-ной соляной кислоты в течение 3,5 ч и затем упаривают в вакууме. Остаток растворяют в минимальном количестве абсолютного этанола и добавляют по каплям к перемешиваемой охлажденной до минус 10 С смеси 15 мл абсолютного этанола и 1,64 г тионилхлорида. Полученный раствор оставляюТ при комнатной температуре на

18 ч, затем кипятят с обратным хо- 4О лодильником в течение 1 ч, охлаждают и выливают в ледяную воду, после чего доводят до рН 9-10 водным раствором гидроокиси натрия.

СМесь экстрагируют эфиром, эфирный 45 экстракт концентрируют, получают этил-2-амино-3-(3-этоксикарбонилметоксифенил)пропионат в виде бес-цветного масла, который используют без дальнейшей очистки (примеры 20 и 21).

С. Этил-2-амино-3- (3-(2"этоксикарбонилэтил)фенил)пропионат.

Раствор 4,04 г диизопропиламина н 25 мл бутиллития (1,60 М в гексане) в 40 мл сухого тетрагидрофурана перемешивают при минус 78 С в токе о сухого азота, а затем обрабатывают в течение 5 мин т е -бутилацетатом в количестве 4,64 r. К этому раствору добавляют в течение 5 мин раствор 11,6 r oL C, -дибром-m-ксилена .и

1,42 г.сухого гексаметилфосфорамида в 8,0 мл сухого тетрагидрофурана.

Полученный желтый раствор перемешивают при минус 78 С в течение 65 о

0,5 ч, затем оставляют при комнатной температуре на 3 ч.

После этого добавляют ледяную воду и смесь экстрагируют эфиром, а экстракт промывают 60 мл 1 н. соляной кислоты, а затем водой. Высушенный экстракт концентрируют в вакууме, получают желтое масло, которое очищают колоночной хроматографией (силикагель, 1:1 эфир/гексан), в результате чего получаюттрет -бутил-3-(3-бромметилфенил)пропионат в виде бесцветного масла, который используют в примерах 22-25.

Д. Диэтил-2-амино-7-оксанонандионат.

Получают из этил-4-бромбутоксиацетата аналогично описанному бесцветное масло с т.кип. 120-121 С/

0,005 мм.

Пример 28. 5-(6-Карбоксигексил) -1 †(3-оксооктил) гидантоин.

7,7 r диэтил-2-(3-оксооктиламино) нонандиоата смешивают с цианатом калия и соляной кислотой и получают

5-(6-этоксикарбонилгексил)-1-(3-оксооктил)гидантоина.

Гидролиз указанного эфира раствором гидроокиси натрия дает

5-(6-карбоксигексил)-1-(3-оксооктил)гидантоин в виде вязкого масла, который кристаллизуется в низкоплавкое твердое вещество.

Пример 29. 5-(6-Карбоксигексил) -1-(3-фенилпентил)гидантоин.

Смесь 25,9 г диэтил-2-аминонандондиоата и 22,7 r 5-фенилпентилбромида нагревают при 100 С в течение

3 ч. После охлаждения к смеси добавляют 100 мл эфира и оставляют в течение 2 ч при 0 С. Бесцветное о твердое вещество в количестве

21,95 г, которое кристаллизуется при стоянии, отфильтровывают и высушивают. Этот гидробромид диэтил-2- ((5-фенилпентил)амино) нонандиоата плавится при 70-72ОС.

Раствор полученного гидробромида (4,86 г) в 20 мл этанола и 5 мл

2 н. соляной кислоты охлаждают в ледяной бане и при перемешивании добавляют раствор 1,62 r цианата калия в 5 мл воды, после чего реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 18 ч. Затем спирт отгоняют, добавляют воду, экстрагируют эфиром, высушивают и упаривают, Получают масло, которое нагревают на водяной бане в течение 6 ч, в результате чего получают

5-(6.-этоксикарбонилгексил)-1-(5-фенилпентил)гидантоин.

Указанный эфир в количестве 4,0 г обрабатывают разбавленным раствором гидроокиси натрия и очищают хроматографией на силикагеле. Получают

16

1060107

30

45

65

5-(6-карбоксигексил)-1-(5-фенилпентил)гидантоин в виде бесцветных призматических игл с т.пл. 90-92 С

О из этилацетата — петролейного эфира с т.кип.60-80 С.

Пример ы 30-36. Аналогично примеру 28 получают:

30а) диэтил-2-октиламинононандио ат;

31а) диэтил-2-(4-пропоксибутил)аминононандиоат;

32a) диэтил-2-(4-феноксибутил)аминононандиоат;

33a) диэтил-2-(4-aL-трифторметилфеноксибутил)аминононандиоат;

34а) диэтил-2-(3-М-толилоксипропил)аминононандиоат;

35а) диэтил-2-(3-гидроксипропил)аминононандиоат;

36а) диэтил-2-(3-гидрокси-3-метил октил)аминононандионат; которые превращают в гидантокны:

30в) 5-(6-этоксикарбонилгексил)—

-1-октилгидантоин, т.пл. 46-48оС;

30в) 5-(6-карбоксигексил)-1-октилгидантоин, т.пл. 88-89 С; о

31в) 5- (6-карбоксигексил) -1- (4.пропоксибутил)гидантоин, т.пл. 72-74 С;

32в) 5-(6-карбоксигексил)-1-(4феноксибутил)гидантоин, т.пл. 8890 С; .33в) 5-(6-карбоксигексил) -1-(4-ц-трифторметилфеноксибутил)гидантоин, т.пл. 51-54 С;

34в) 5-(6-карбоксигексил) -1-(3-Н-толилоксипропил)гидантоин, бесцветное вязкое масло;

35в) 5-(6-карбоксигексил) †1 †(3-гидроксипропнл)гидантоин, т.пл. 1111130С;

36в) 5-(6-карбоксигексил)-1-(3окси-Ç-метилоктил)гидантоин, вязкое масло.

Пример 37. 1-(6-Карбоксигексил)-5-октилгидантоин.

16,0 г 2-Амидодеканоиновой кислоты добавляют частями к охлажденной до минус 10С С смеси из

70 мл абсолютного этанола и 6 мл хлорида тионила при перемешивании.

Полученный раствор оставляют на 2 ч при комнатной температуре, нагревают в течение 1 ч с обратным холодильником, охлаждают, растворяют в ледяной воде и доводят до рН 9 водным раствором гидроокиси натрия.

Смесь экстрагируют эфиром, экстракт высушивают, концентрируют, затем перегоняют, в результате чего получают этил-2-аминодеканоат (753) в вире бесцветного масла.с т.кип.8284 С/0,2 мм.

Раствор полученного аминоэфира в количестве 18 г и этил-7-бромгеп.таната в количестве 20 r в абсолютном этаноле (50 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч, а затем этанол отгоняют. Добавка эфира приводит к осаждению гидробромида с т.пл. 98 С. 9ту соль растворяют

0 в малом количестве дихлорметана, обрабатывают эквивалентным количеством триэтиламина, промывают водой и сушат. Отгонка эфира приводит к получению 2-(6-этоксикарбонилгексиламино)деканоата (52%) в виде бесцветного вязкого масла с т.кип. 142-144oC/

0 001 мм.

Этил-2-(6-этоксикарбонилгексиламино)деканоат в количестве 7,4 r подвергают реакции с цианатом калия и соляной кислотой и получают 1-(6-этоксикарбонилгексил)-5-октилгидантоин в виде бесцветных кристаллов т.пл. 68-70 С (из петролейного эфиО ра с т.кип. 60-80 С). указанный эфир в количестве 4,0 г гидролизуют раствором гидроокиси натрия и получают 1-(6-карбоксигексил)-5-октилгидантоин, которыЯ кристаллизуют из смеси этилацетата и петролейного эфира (т.кип.60-80 С) в виде бесцветных иголочек с т.пл. 65660 С

Пример 38. 5-(6-Карбоксигексил)-3-метил-1-октилгидантоин.

Раствор 742 г диэтил-2-октиламинононандиоата и 120 мг метилизоцианата в 7,5 мл сухого эфира выдерживают при комнатной температуре в течение 48 ч, отгоняют эфир и получают палево-желтое масло в количестве 800 мг. Масло нагревают на водяной бане в течение 2 ч и получают 5-(6-етоксикарбонил)-3-метил-1-октилгидантоин в виде желтого масла.

Полученный эфир в количестве

650 мг гидролизуют в смеси 2,4 мл этанола и 0,6 мл 5 н. раствора гидроокиси натрия в течение 3 ч при комнатной температуре. После упаривания этанола целевая кислота экстрагируется эфиром и очищается хроматографией на колонке с силикагелем. Получают 5-(6-карбоксигексил)—

-3-метил-1-октилгидантоин в виде бесцветного масла.

Пример 39., 5-(6-Карбоксигексил) -3-метил-1- (3-оксиоктил) гидантоин.

Диэтил-2- l(3-оксооктил) амино) нонандиоат (пример 28) обрабатывают

:метилизоцианатом аналогично приме-.. ру 37 и получают 5-(6-этоксикарбонилгексил)-3-метил-1-(3-оксооктил)гидантоин, который гидролизуют до

5-(6-карбоксигексил) -3-метил-1-(3-оксооктил)гидантоина в виде бесцветного масла.

Полученную кетокислоту в количестве 1,23 г растворяют в 15 мл

0,25 н. гидроокиси натрия и при перемешивании и охлаждении в ледяной бане вносят боргидрнд натрия в количестве 63 мг. После перемешивания

1060107

17

10 при комнатной температуре в течение

3 ч раствор подкисляют и экстраги- руют эфиром. Промытый и высушенный эфирный экстракт упаривают, получают масло, которое очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент-хлороформ и метанол в соотношении 50:1 н получают 5-(б-карбоксигексил) -3-метил-1-(3-гидраксиоктил)гндантоин в виде бесцветного вязкого масла.

Пример 40. 1-(6-Карбоксигексил)-3-метил-5-октилгидантоин.

В условиях примера 38 этил-2-(б-этокснкарбонилгексиламино)деканоат превращают в 1-(6-этоксикарбонил- 15 гексил)-3-метил-5-октилгидантоин, а затем гидролизуют в 1-(б-карбоксигексил)-3-метил-5-октилгидантоин в виде бесцветного масла.

Пример 41. 5-(б-Карбоксигекс /2О

-2-инил)-1-3-(оксиоктил)гидантоин.

Аналогично примеру lA реакцией ацетамидомалоната и метил-7- бром-гепт-5-аноата получают диэтилацетамидо-(б-метоксикарбонилгекс-2-инил)малонат в виде желтого масла.

Полученный продукт без очистки гидролизуют 5 н. соляной кислотой, перегонкой получают диэтил-2-амиНоНоН-4-инэдиоат с т.кип.llб С/0,01мм30

Укаэанное аминосоединение вводят в реакцию с окт-1-эн-3-оном и получают диэтил-2- ((3-оксооктил)амино) нон-4-инэдиоат, который восстановлением с натрийборгидридом переводят в диэтил-2- ((3-оксиоктил)амико) -4-инэдиоат, Обработка этого соединения цианатом калия и соляной кислотой и гид, зализ приводят к получению коричневого масла. Очистка при помощи 40 хроматограАии в