Способ получения 1-замещенных 2-метилен-1 @ -2,3,5,6- тетрагидроимидазо [1,2- @ ] имидазолов или их солей

Способ получения 1-замещенных 2-метилен-1 @ -2,3,5,6- тетрагидроимидазо [1,2- @ ] имидазолов или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

1. Способ получения 1-замещенных 2-метилен-1Н-2,3,5,6-тетрагидроимидазо Г1; 2-а -имидазолов общей формулы № R где R - фенил, замещенный 1-3 атомами фтора, хлора, брома, метилом или трифторметилом, причем заместители могут быть одинаковыми или разными, .или их солей, отличающийс я тем, что соединение общей фор«a:ii мулы -к i где R имеет указанные значения, i циклиэуют при 60 - 180°С с выделением целевого продукта в свободном (У) виде или в виде.сОЛИ. 2. Способ по п. 1, отлича ющ и и с я тем, что процесс проводят в присутствии полярного или неполярного органического растворителя.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК ()е (в

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН Я

Н ПАТЕНТУ (21) 3455995/23-04 (22) 23.06 ° 82 (31) P 3124701.6 (32) 24.06,81 (33) ФРГ (46) 07,12.83. Бюл. Р 45

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (72) Гельмут Штеле, Герберт Кеппе, Вернер Куммер, Клаус Штокхаус, Вольфганг Хефке и Вольфрам Гайда (ФРГ) (71) Берингер Ингельгейм КГ (ФРГ) (53) 547,781/785 (088.8) (56) 1. Патент ФРГ 9 2827617, кл. 487/04, опублик. 1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ЗАМНЦЕННЫХ

2-МЕТИЛЕН-1Н-2,3,5,6-ТЕТРАГИДРОИМИДАЗО-(1 2 †-ИМИДАЗОЛОВ ИЛИ ИХ СОЛЕИ. (57) 1, Способ получения 1-замещен ных 2 — метилен-1Н-2,3,5,6-тетрагидроимидазо-(1,2-а) — имидазолов общей формулы (51) С 07 D 487 04 // A 61 К 31/415

R где R — фенил, замещенный 1-3 атомами фтора, хлора, брома, метилом или трифторметилом, причем заместители могут быть одинаковыми или разными, .или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей фор м)

R где R имеет указанные значения, циклиэуют при 60 — 180 С с выделе- Q нием целевого продукта в свободном виде или в виде .соли.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что процесс проводят 1 в присутствии полярного или неполярного органического растворителя.

Юйиий

1060»3

В! К2

М3 подвергают циклизации (1 !.

Цель изобретения — синтез новых соединений, обладающих ценными свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения 45 имидазо-(1,2-а) -имидазолов общей формулы I, соединение общей формулы

40 где R имеет указанные значения, цикли з уют при G 0 — 18 0" С.

Имидазо- (1, 2-а) -имидазолы общей формулы I обычным способом могут быть переведены в физиологически переносимые соли. Пригодными к образованию солей кислотами являются, например, соляная кислота, бромистоводородная, 60 йодистонодородная, фтористоводородная, серная, фосфорная, азотная, уксусная, пропионовая, масляная, капроновая, валериановая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фу- 65

Изобретение относится к способу получения новых н 1-положении замешенных 2-метилен-1Н-2, 3, 5 6-тетрагидроимидаэо (1, 2-а)-имидаэолов общей формулы где R — фенил, замещенный 1-3 атомами фтора, хлора, брома, метилом или трифторметилом, причем заместители могут быть одинакоными Или разными, или их солей, обладающих ценными физиологически активными свойствами.

Известен способ получения имидазо-(1,2-а)-имидазолов общей формулы

+3 где R"",,R2,,R — водород, фтор, хлор, бром, метил, метокси-группа или трифторметил, при этом все Rz-В. не. могут быть водородами и R 4 и R > водород или метил, соединение формулы

„Д la

7 (i!) 5 !

О !

35 мароная, молочная, нинная, лимонная, яблочная, бензойная, и -гидроксибензойная, и -аминобенэойная, фталевая, коричная, салициловая, аскорбиновая, мутансульфо-кислоты, 8-хлортеофиллин и т.п.

Новые соединения общей формулы I и их соли обладают болеутоляющим и понижающим кроняное давление и частоту сердечного сокращения действием. Болеутоляющее действие испытано на мышах по тесту Врайтинга.

Кроме того, при измерении кровяного давления у кролика установлено понижение давления. Влияние на частоту серцечных сокращений исследовали на специальных крысах и крысах в невредимом состоянии, находящихся под наркозом.

Таким образом,.соединения общей формулы 1 пригодны в качестве лекарственных средств для болеутоления, гипертонии и при коронарных заболеваниях. Активные вещестна вводят ентерально или парентерально. Дозирование 0,1 — 80, предпочтительно до 30 мг.

Соединения общей формулы I или их соли при изготовлении лекарств могут быть смешаны с другими активными веществами. Пригодными галеноными формами введения являются, например, таблетки, капсулы, суппозитории, растворы или порошки, причем для их приготовления применяют общепринятые галеновые вспомогательные средства, носители, взрывчатые или смазочные средства или вещества для достижения лонгированного действия, Пример 1. 1- (2,6-Дихлорфенил ) -2, 3, 5, 6-тетрагидро-2-метилен-1Н-имидазо- (1,2-а) -имидаэол.

5,4 г 1-Пропаргил-2-(2,6-дихлорфениламино)-имидазолидина в 40 мл этанола нагревают в течение 10 ч при размещении с обратным холодильником. Затем реакционную смесь упаривают в-вакууме до высушивания, Остаток растворяют в 1 н. НС0 и полученный раствор при повышающихся рНзначениях (подщелачинание с 2 í.Na0H) подвергают фракционной экстракции эфиром. Исходный имидазолидин отделяют как первое соединение (контроль путем тонкослойной хроматографии

После количественного удаления первого соединения новое производное имидазо-(1,2-а) -имидазола при повышающихся значениях рН подвергают фракционной экстракции эфиром (медленное ступенчатое подщелачивание с 2 н. NaOH контроль путем тонкослойной хроматографии) . Очищенные тонкослойной хроматографией эфирные экстракты соединяют, сушат над без1060113 эфиром производное имидазолидина (контроль путем тонкослойной хроматографии) ° После количественного удаления исходного имидаэолидина при далее повышающихся рН-видениях экстрагируют производное имидаэовЂ(1,2-а)-имидаэола согласно предлагаемому способу (осторожное ступенчатое подщелачивание с 2 í. NaOH) .

Отдельные экстракты после контроля тонкослойной хроматографией ооединяют и сушат над безводным сульфатом кальция и в вакууме удаляют растворитель.

Выход 0,6 r (6,8% от теории).

Т,пл. 122 — 124 С °

Формулы I укаэаСоединения общей ны в таблице.!

Т. пл., С

Пример

Выход,Ъ теории

2-Фтор-б-трифторметилфенил

9,0

2,6-Дибромфенил

2-Хлор-б-метилфенил

8,9

15,4

15,4

2-Хлор-б-фторфенил

2,4-Дибром-б-фторфенил

13,8

2,4-Дихлорфенил

2,3-Дихлорфенил

2,6-Дибром-4-метилфенил

12,4

18,0

15,2

Составитель Г. Жукова

Редактор И. Ковальчук Техред М, Йадь Корректор Г. Огар

Заказ 9869/61

Тираж 418 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 водным сульфатом кальция и удаляют в вакууме эфир.

Выход 0,85 г 15,9% от теории), Т.пл, 165-168 С. Гидробромид плавится при 203-204 С °

Пример 2. 1-(2-Бром-6-фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидро-2-метилен-1H-имидазо-(1,2-а)-имидазол (R—

2- бром-6-фторфенил) .

8,9 r 1-пропаргил-2-(2-бром-б-фтор-фенилимино) -имидазолидин в

60 мп абсолютного этанола нагревают в течение 11 ч с обратным холодильником, затем удаляют в вакууме растворитель и остаток растворяют в разбавленной 1 н. соляной кислоте. При 15 повышающихся рН-значениях (подщелачивают с 2н. NaOH) удаляют посредством фракционной зкстракции уксусным

122-124

142-146

128-130

123-1 32

126-128

122-124

119 †1

111 †1