N @ -бензолсульфонильные производные трес-dl-фенилсерина, обладающие противовоспалительной активностью

N @ -бензолсульфонильные производные трес-dl-фенилсерина, обладающие противовоспалительной активностью

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Ы -Бензолсульфонильные производные трео-ПЪ-фенилсерина общей формулы ОНИ I .1 C«H, 6 5 Н HNSOaCsHi где R-OH, ., NHNIIg, обладающие противовоспалительной активностью

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

А1 (19) (и) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н А ВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 3440227/23-04

; (22) 19.05..82 (4б) 07.12.90. Бюл. Ф 45 (71) Институт биохимии АН ЛитССР и Научно-исследовательский институт экспериментальной и клинической медицины МЗ ЛитССР (72) Ю.Ю. Страукас,.Н.В. Дирвянските, 3.А. Талайките и В.И. Астраускас (53) 538. 791 (088. 8) (54) N -БЕНЗОЛСУЛЬФОНИЛЬНЫЕ ПРОИЗB0AHbIE ТРЕО-DL-ФЕНИЛСЕРИНА, ОБЛАДАЮ-

Изобретение относится к новым

" биологически активным химическим

Ы соединениям, .в частности,к N -бенз ол сульфонил-тр е о-DL-фе нил с ери ну, его этиповому эфиру и гидразиду, которые обладают противовоспалительным действием, и могут быть использованы в медицинской практике в качестве противовоспалительных средств, re

Известен этиловый эфир N -n-бромбензолсульфонилэритро-DL-n-нитрофенилсерина

Н Н

I 1

О,И i (; -С вЂ” C00CzH5

I l

НО NHSOzсбн5ВГ который является структурным аналогом к описываемым соединениям и . -обладает противовоспалительной активностью.

Однако указанный фенилсерин понижает интенсивность, опухания суставов (51)5 С 07 С 311/19, С 07 С 143/78, А 61 К 31/ 195

ЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ (57) И -Бензолсульфонильные производЖ ные трео-1Н-фенилсерина общей формулы .Ф 1

ОНН ! .I

;С6Н - С-С вЂ” С01(6 5

Н HNS0zCeHs где R-ОН, ОС Н, NHNI1<, обладающие противовоспалительной активностью. в конце опыта ° Кроме того, для синтеза этого соединения требуются сравни- тельно труднодоступные исходные вещества, что имеет не второстепенное значение при внедрении этих препаратов в практику.

Также известнь1 и широко применяются противовоспалительные средства, такие как ацетилсалициловая кислота (аспирин), фенилбутазон, индометацин, недостатком которых является нежелательное побочное действие.

Цель)0 изобретения является улучше" ние противовоспалительного действия без побочного вредного эффекта и расширение арсенала средств воздей-" ствия на живой организм.

Цель достигается новыми соединениями — N -бензолсульфонильными проМ изводными трео-DL-фенилсерина общей формулы

1063026 з 4

ОН Н

Р тилдисилоксан (C)g шкала м д ) °

С Н -С-С вЂ” СОк

7,00 7 68 (Н ароматические) 5,09 б 5 (P-CH), 4,08 (OC-СН).

I I Найдено, : С 55,99, Н 4,71;

S ) 0,03.

NHNHg»

С бН 5Ю S б Ю и

N -Бензосульфонил-трео-DL-фенилсе- Вычислено, : С 56,05, Н 4,70

» рин (ХХ) получают конденсацией бенэоч- 9»9 сульфохлорида и трео-DL-фенилсермн 10 Пример 2. Этиловый эфир в вод о-щелочной среде. Ацилироианием . N -бензолсульфонил-трео-DL-фенилсерин— С хлоргидрата этилового эфира трео-DL- на (III) ° фенилсерина бензолсульфохлоридом в . В смесь 40 мл сухого хлороформа, среде инертного органического раство- 7,50 г (30 ммоль) хлоргидрата этилорителя в присутствии триэтиламина по- 15 вого эфира трео-DL-фенилсерина и

OC лучают этиловый эфир N --бензолсульфо- 4,2 мп (30 ммоль) триэтиламина прибав-. нил-трео-DL-фенилсерина (III)„ кото- ляют 4,2 мл (33 ммоль) бензолсульфорое действием гицразингидрата в абсо- хпорида» а через 30 мин добавляют еще лютном спирте превращают в гидразид 4»6 мл (33.ммоль) триэтиламина РеакМ

» 4

N -бензолсульфонил-трео-DL-фенилсе- 20 ционную смесь кипятят 2 часа

» рина (ХЧ) . охлаждают„ тщательно промывают водой, Нижеследующие примеры подтверждают хлороформный экстракт сушат безводным ь получение описываемых N -бензолсуль- сульфатом магния, после удаления растфонильных производных трео-DL-фенил- ворителя пРодукт перекристаллизовысерина. g вают из смеси спирта и петролейного

Пример 1. Х -Бензолсульфонил- фира ° Выход 7,65 г (73%) этилового трео-DL-фенилсерин (II) .,эфира М) бензолсульфонил-трео-DL-ф -

К .раствору 1,81 г (10 ммоль) .. трео- нилсерина (ХХЕ), т.пл. 121-123ОС, DL-фенилсерина в 20 мл (20 ммоль) Продукт представляет белые кристалн. едкого кали в воде при охлажде- I)0 лы» нерастворим в воде, эфире раст9 нии до О С.интенсивном перемешивании: ворим в спирте, хлороформе диметил» одновременно прибавляют по каплям формамиде. в течение 15 мин раствор ),4 мл, ИК спектр: колебания СО при (11 ммоль) бензолсульфохлорида в 10 мл; 1708 см, S=O при 1165 см и 1338 см эфира и 12 мл (12 ммоль) 1 н. водного 35 Спектр ПМР (в CD COCD ): 7,033 3 раствора двууглекислого натра, следя 7,64 (Н, ароматические), 6,40 (NH) за тем, чтобы реакционная смесь в 4»95 (p CH)» 3,98 (0{-СН) 3 72 (CH 0)

9» » течение всего времени оставалась сла- 0»90 (СН ) ° бощелочной. Затем продолжают переме-, Найдено, : С 58,20; Н 5,56; шивать в течение 3 ч, эфирный слой от- — 40 8 8»76 ° деляют, а водный раствор при охпажде" С„ТН» NO S нии ледяной водой подкисляют 1 н. Вычислено, . С 58,43; Н 5 48

» 9 соляной кислотой до РН 3, Выделивший- S 9,17. ся продукт двукратно перекристаллизо- П Р и м .е р 3. Гидразид Я -бензол"

g вывают из смеси спирта и воды. 45 сульфонил-трео"Ж-Йенилсерина (ХЧ)

t6

t с рина

Выход 1,96 г (6) ) N -бензолсульфо- Смесь, состоящую из 5 20 г

* э» нил-трео-DL-фенилсерина, т.пл. 158- " (!5 ммоль) этилового эфира N -бено0 г (15. С (в капилляре} . Продукт представ. золсульфонил-трео-DL-фенилсерина (III) ляет собой белые кристаллы, нераство !»6 г (30 ммоль) гидразингидрата и

Рим в воде, эфире, хорошо растворим 50 15 мл абсолютного спирта, кипятят в в спирте, хлороформе, диметилформами- течение 2 ч, затем охлаждают выделив» де 4 шийся продукт перекристаллизовывают

ИК спектр (в таблетках с KBr на из спирта приборе Specord 71JR) колебания СО, Выход 3,57 г (71 ) гидразида N— при 1725 см, S=0 при 1158 см . и

-! 55 бенз олсульфонил-трео-DL-фенилсери1328 см на (IV) т.пл. 178-180 С. Продукт р IMP {в CЦ ОД на приборе предс авляе .б ые крис лы, нерас - -.

Наtachi R-22 с рабочей частотой ворим в воде, эфире, слабо раство90 мГц, внутренний стандарт гексаме-. Рим в холодном спирте хлороформе !

» »

106302.6

Показатель

Ацетилсалициловая кислота

Соединение фор" мулы

III

Соедине нне формулы

П един е" е фор-

Соединение формулы

1щ для мышей (юмг/кг) 1500 6000 1300

1200.

1500

Терапевтическая доза (мг/кг) 150

120

150

600

120! 3-й 29,30 р(0,0!

5-й 37,87 рс0,00!

8-й 35,05 р<0,О!

10-й 29,74

pc0,О5

l2-й 34,90 раОе05 .

30, 46 рс0,00!

38,30 рс0,001

17р76

30,50

p(0,002

45,50 рсО>ОО!

2l 96. рс0,05

24, 10

24,40

0,01

22,55

0,02

16,40

5,88

1,74

22,00 ш о

I н)

V «(о Й о и Ъ

М о

1,54

-6,7

1

Ц

Rl

L о

М I ьl о

Я tВ!

31, 40

-4, 37

1,75

2,74

1 !5-й 22;30 39,02

24,70

44, 78

p(0,0I

52,85

p<0,ÎÎ!.

14р02

2,41

12-й 10,84

22, 89 тела.7,73 пе» 2 20 чени се- 10,36 .ле-. зенки ти- 10рбб муса

11.,08 24,36

6,14 30,26 рс 0,05

15,45 49,09

p<0,О05!

I 40

-1,93 12 97

l2,4О. 35,45 рс0,02

5 45

26,23 19р 48 25,80 р р05 р<0,02

llj о. !. 3

:. 31,65 pc0IO2

5 6 диметилформамиде, растворим в диметил- Из таблицы видно, что описываемые сульфоксиде. соединения почти не влияют на вес

ИК спектр: колебания CO при печени, в то время как аналог (Е)

-! -1 т

1657 см и 1680 см, S=O при 1!68 см значительно снижает вес печени, также и 1337 см

-I S. соединения ХХ и IV почти не влияют

Спектр ilPP (в CD>SOCD5): 6,99-7,55 на вес селезенки, а соединения Х и ХХХ (Н, ароматические), 6,38 (ОН),. 4,69 снйжают вес селезенки и тимуса, что (1у-сн), 3,75 (К-сн)., свидетельствует оо иммуносулрессивной

Найдено, %: С 54,09; Н 5,34; 10 активности описываемых соединений.

N 12,46; S 9,66. Соединение Х (аналог) снижает интен

С„.Н„ Ч,О,Бе .сивность опухания в конце опыта, в

Вычислено, 7.: С 53,?2; Н 5,10;. то время как описываемые соединения

N 12,53; S 9,56.. активно действуют в начальной стадии

В таблице приведены сравнительные !5 развития, и этим не уступают ацетилданные биологических испытаний описы- салициловой кислоте. ваемых соединений: N --бензолсульфонил-трео-DL-фенилсерина (II), этило- Данные биологических испытаний по:.aoro эфира N áåíçoëñóëüôîíèë-трео-DL- казывают, что соединения ХХ-IV явля фенилсерина.(III), гидразида И -бен- 20 ются малотоксичными, выраженно угне ":золсульфонил-трео-DL-4енилсе1эина (IU) тают развитие воспалительной реакции, с аналогом этиловым эфиром N -и-бром- особенно в начальной стадии развития, бензолсульфонил-эритро-DL-n-нитрофе- и этим не уступают ацетилсалициловой нилсерина (Х) и ацетилсалициловой кислоте, принятой за эталон. кислотой, I

Результаты исследований на противовоспалительное действие (на мызах)