Способ получения кортизон-ацетата

Способ получения кортизон-ацетата

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Класс 30h, 6

Мо 106380

СССР

/ СС1СС1СС114„

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Н, H. Суворов, Ж. Д. Овчинникова, В. С. Мурашева, Л. В. Соколова и Ф. Я. Лейбельмян

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОРТИЗОН-АЦЕТАТА

Заявлено 20 марта 1956 г. за № 2588 454805 в Министерство здравоохранения СССР

Предметом изобретения является способ получения кортизон-ацетата из 11х-оксипрогестерона.

Известный способ!. получения кортизон-ацетата но схеме Дьерасси- -Галлахера имеет ряд существенных недостатков и непригоден для промышленного использования.

Описываемый способ является

ОО IСC ПРОСТЫМ И Г!РИГОДЕН Д1!Я промышленного осуществления; способ позволяет повысить выход целевого продукта до 12,3 --14,6%

oт теории. «ro в 3 раза презышает выход по методу Дьерасси -Галлахера.

Особенность способа заключается в том, что гидрирование 11х-оксипрогестерона ведут в пиридине, полученнь!й прегнанол-11х-дион3,20 окисляют хромовой смесью до прегнантрион-Ç, 11, 20, пиридиновый раствор которого постепенным прибавлением борогидрида натрия восстанавливают в прегнанол-Зх-дион11, 20. 1!оследний превращают в энолацетат, который окисляют надфталевой кислотой. Последующее омыление дает прегнандиол-Зх-17хдион-11, 20.

Прегнандиол-Зх - 17х - дион — 11, 20 бромируют в меганоле диоксандибромидом и получаюг 21-бромпрегнандиол-Зх, 17х-дион-11,20, который

Окисг!1!101 в метаноле И-б1)омсу кциним!!дом. Из выделенного 21-бромпрегнанол-!7х-триона-3,11, 20 путем взяимодейс Иия с яцетатом кялия пол "ч ч я!От яцета !,1иги,!1р01.0ртизона и бромпруют его и яцетят 4-бромди! идjlо!.Ортизон; Оромпрование ведут диосандибромидом в диоксане, диметилформампд или в смеси диметилформамида и чстырехх10ристого углерода. 1! ревращение ацетата 4-оромдигидрокортизона в кортизон-яцетят производят извест.ными приемами.

Способ осуществляется cëåäóloщим образом.

Гидририеание )1х -оксипрогестерона

30 г окиси палладия на углекислом кяг!ьцип восстанавливают водородом в 500 !1.г чистого перегнанного пирндина при 1,5 ат.ll. u комнатной температуре. По окончании воссгяновления катализатора загружаю раствор 300 г 11хоксипрогестерона (!. пл. 165,5—

166,5 "); х г --178 (1 1а-ньш раствор

¹ 106380 в хлороформе) в 960 я!л пиридина.

Гидрирование ведут при атмосферном давлении и комна" íîé температуре в течение примерно 20 час., причем поглощается 21,45 л водорода, IIoc;Ic чего поглощение водорода прекращается.

По окончании восстановления пиридино вы1! раствор «ь!г!и ва!о Б охлажденный до температуры 0

10". -ный раствор соляной кислоты.

Вы!швший осадок отфиг!ь ровыва-! от If промывают водой до нейтральной реакции.

Получают 263,5 г прегнапол-11zдиона-3,20 с т. пл. 83 84 .

B0;IHüø маточник экстрагируют хлороформом. Хлороформ отгоняют досуха в вакууме. Полу. чают

23 г смолистого вещества, которое окисляют отдельно от основной массы.

Окисление прегнанол-11 .диона-8,20

263,5 г прегнанол-11х-диона-3,20 растворяют в 2635 ял х. ч. уксусной кислоты и при быстром перемешивании к этому раствору прибавляют раствор 83 г двухромовокислого калия в 790 .ил воды и

132 л л концентрированной серной кислоты.

По окончании реакции реакционную массу выливают в охлажденный до 0 10%-ный раствор серной кислоты. Выпавший осадок отфильтровываю r, промыва!от водой до нейтральной реакции. Получают

527 г влажного вещества, которое кристаллизуют из спирта.

Получают 198,5 г прегнантриона-Ç, 11, 20, r. пл. 149,5 — 151,5, "О (аф=127" (1%-ный раствор в хлороформе). Путем окисления продукта гидрирования из маточни ко в получают еще 13,8 г прегнантриона-3,11,20. Общий выход 76,6% (по двум còàäèÿì).

Восстановление прегнантриона-3,11,20

100 г прегнантриона-3,11,20 растворяют в 200 .мл пиридина и прибавляют 36 лил воды. Реакционный раствор охлаждают до температуры 20 и к нему при перемешивании прибавляют раствор 14,4 г борогидрида натрия I3 600 лил пиридина в течении 7 час. при температуре 20 .

После прибавления всего количества пиридинового раствора борои!дрида натрия реакционную массу перемешивают в течение двух «Iaсов при температуре 20, затем постепенно в течение двух часов выливают в l0 л 5"! -ной соляной кислоты (температура от минус

5 до 0 ). Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 5%-ной соляной кислотой и водой до нейтральной реакции на лакмус. Сушат в сушильном шкафу при температуре 50 .

Получают 84 г белого осадка.

Солянокислый раствор и промывную воду экстрагируют хлороформом.

Хлороформ отгоняют в вакууме.

Остаток растирают со 100 лл эфира. Выпавшие кристаллы отфиль ровывают и промывают эфиром. Получают 9,44 г белых кристаллов, которые присоединяют к основному продукту. Кристаллизацию ведут из бутилацетата.

Общий вы!код прегнанол-30.-диона-11,20 67,7 г, т. е. 67,7% от теоретического. T. пл. 168,5 — -170,5", j g=99,0 (1% -ный раствор в хлороформе).

Пол чение «энола!1етата» и «окиси»

В колбу с дефлегматором загружают 50 г прегнанол-За-диона-11,20 с т. пл. 168 — 170=, 5 г моногидрата и==-толуолсульфокислоты и 1 л уксусного ангидрида. От раствора отгоняют за 5 час. 610 лил смеси уксусного ангидрида с уксусной кислотой. Остаток ангидрида отгоняют в вакууме при температуре бани 60 — 80 .

Оставшееся вещество растворяют в эфире, филь!руют, раствор промывают охлажденным до температуры 0 бикарбонатом натрия, Эфир отгоняют. Полученную после энолизации кристаллическую массу растворяют в 100 мл сухого хлороформа, К раствору прибавляют 454 мл холодного раствора мононадфтале вой кислоты в эфире

P î 106380 (21%) и оставляют на 3 часа при комнатной температуре, затем к раствору прибавляют 1000 мл хлороформа и промывают холодным 2",

Хлоформ отгоняют в вакууме.

17олучение прегнандиол-Зх, 17хдиона-11,20

Полученное после окисления масло растворяют в 3700 лл 96%ного этилового спирта. При перемешивании прибавляют раствор

71,5 г едкого натра в 3450 ял воды и оставляют на 50 мин. при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем реакционный раствор нейтрализуют при перемешивании 630 ял раствора соляной кислоты (1:4). Эктрагируют хлороформом. Хлороформ отгоняют в вакууме.

Технический прегнандиол-Зх, 17х-дион-11, 20 растворяют при кипении в 100,ыл дихлорэтана и к раствору прибавляют 300 мл кипящего четыреххлористого углерода. Выпавшие кристаллы отфилы ровывают, промывают четыреххлористым углеродом и сушат в вакууме при температуре 50 .

Получают 29 г прегнандиол-Зх, 17х-диона-11,20 с т. пл. 194 — 196 ; (хф — 62,06 (в 1%-ном растворе ацетона).

Из маточника получают еще 3,6z прегнандиола-Зх, 17х-диона-11, 20 с т. пл. 194 — 196,5 .

Общий выход прегнандиола-За, 17х-диона-11,20 62% от теории.

Бро чирование прегнандиол-Зх, 1i х-диона-11,20

20 г прегнандиола-За,17х-диона11,20 растворяют в 400,ыл х. ч. метанола. К этому раствору при комнатной температуре в течение пяти часов прибавляют раствор 14, 24 г диоксандибромида в 50 мл метанола. Затем раствор выливают при перемешивании в ледяную воду. Выпавший осадок бромида отфильтровывают, промывают водой, сушат в вакууме и кристаллизуют .из этилацетата.

Получают 17, 63 г 21-бромпрегнандиол-Зх, 17х-лио: а-11,20 с т. пл.

173- -175;, х Ip 68,55* (1 -ньш раствор в хлороформе).

Мато ник от кристаллизации упаривают в вакумме досуха. Остаток (5 6 2) р;LcTI oj it o в 57 i#i уксусной кислоты. 1 . раствору при перемешпвании прибавляют 5,67 г цинковой пыли и перемешивают массу при комнатной температуре в течении 1 часа. Затем цинк отфильтровываюг. Филырат выливают в воду.

Получают 3,26 г прегнанол-3, 17х-диона-11,20 с т. пл. 198--200; х)р- 68,88 (в 1," -ном растворе).

Общий выход 21-бромпрегнандиол-Зх, 17х-диона-11,20 (c учетом возвращенного 17х-оксисоединения) равен 86% от теоретического.

Окисление 21-бромпрегнанди» .-5 z,17ç- диона-11,20

5 г 21-бромпрегнандиол-Зх, 17хдиона-11,20 растворяют в 130 лил х. ч. метанола, прибавляют 1,5 г

N-бромсукцинимида и 160 лы воды. Реакционную смесь оставляют на 18 час. при комнатной температуре в темноте.

Выпавшие кристаллы отфильтровывают. промывают холодным метанолом и сушат в вакуум-эксикаторе над серной кислотоп.

Получают 3,74 г 21-бромпрегнанол-17х-триона-3,11,20, т. пл. 219—

219,5 (с разложением) (х)I> — 77,7 .

Выход 75% от теории.

Метанольный раствор выливают в ледяной 1!"-ный раствор бисульфита натрия.

Выпавший осадок сушат и кристаллизуют из дихлорэтана.

Общий выход 21-бромпрегнанол17х-триона 3,11,20 составляет 84% от теоретического.

Одновременное бромирование и окисление прегнандиол-3х, 17хд иона-31,20

20 г пре> нандиол-Зх,17х-диона-11.

20 растворяют в 400 мл метанола.

К полученному раствору прибавляют при комнатной температуре (20 ) раствор 14,24 z диоксандибромида в 50 .пл метанола и течении 5 час. № 106380

15 мин. После прибавления всего количества раствора диоксандибромида проверяют отсутствие брома на иодкрахмальную бумажку. Прибавляют водныи раствор бикарбоната натрия (4,8 г бикарбоната натрия в 80 лл воды) до нейтральной реакции. Реакционную массу охлаждают до 20", прибавляют 22, 18 г N-оромсукцинимида и оставляют на 18 час. в темноте при комнатной температуре.

Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают холодным метанолом (50 л(л), сушат H вакуумэксикаторе над серной кислотоп.

Получают 14,79 г, ". пл. 211,5—

212 (с разложением).

Выход 21-бромпрегнанол-170.-триона-3,11,20 составляет 60,7!" от теоретического.

Получение аиетата дигидрокортизона

15 г 21-бромпрегнанол-17х-триона-3,11,20 растворяют в смеси

338 л л абсолютного ацетона и

113.ил абсолютного этилового спирта при нагревании. Полученный раствор охлаждают ro комнатной температуры (20") и прибавляют

8,05 г сухого иодистого натрия. Реакционную смесь оставляют на

15 мин. и темноте.

К смеси 18 г безводного ацетата калия в 18 лсл ледяной уксусной кислоты приоавляют спиртово-ацетонный раствор 21-иодида и 37,6 лл абсолютного ацетона. Кипятят в токе азота в течение трех часов.

Затем охлаж,iàþò до комнатной температуры и выливают в 4,883 л воды при температуре 0 при перемешивании, которое продолжают еще 30 мин.

Выпавший осадок отфильтровывают. промывают водой до нептральной реакции и с шат в вакууме при комнатной температуре. Получают 12,85 г технического продукта, который кристаллизуют из бутила цетата.

В результате очистки получают

11,44 г ацетата дигидрокортизона, т. пл. 225 -226, (0.1 D - 81,4 (1%HbII раствор в ацетоне).

Общий выход — 80,4Ai от теоретического.

Бро,яирование аиетата диеидрокортизона

Ва риант 1. Раствор 0,27 г свежеприготовленного диоксандибромида в 2,5 лл чистого четыреххлористого углерода прибавляют по каплям при перемешивании к раствору 0,44 г ацетата дигидрокортизона с т. пл. 223,5 -224 в

1 лил диметилформамида и 1,5 лил четыреххлористого углерода.

Предварительно к этому раствору добавляют 10 яг паратолуолсульфокислоты. Прибавление раствора диоксандибромида продолжается в течение четырех часов.

Затем реакционную массу перемешивают в течение 30 мин. при комнатной температуре. после чего охлаждают и ледяной оане в течение 30 мин.

Получают 0,306 г ацетата 4-бромдигидрокортизона с т. пл. 195 ;

I i 20 — -107"

Все маточники собирают, упаривают в вакууме, растворяют в 50кратном количестве уксусной кислоты и восстанавливают с помощью цинковоп пыли при комнатной температуре. Цинковую пыль отфильтровывают и полученный уксуснокислып раствор ацетата дигидрокортизона выливают в 10-кратное количество воды.

Получают 0,15 г ацетата дигидрокортизона с т. пл. 223 224 .

Выход ацстата 4-бромдигндрокортизона с учетом возвращенного ацетата составляет 88," от теоретического.

Вариант 2. К раствору 0,55 г ацетата дигидрокортизона в 11 ял чистого диоксапа при перемешива- нии прибавляют в один прием раствор 0,33 г диоксандибромида в

7,5 .ил чистого диоксана.

Перемешивание и ри комнатной температуре продолжают в течение

20 мин., после чего при перемешивании и охлаждении добавляют водный раствор бикарбоната натрия (0,13 г в 37 лил). Через 30 мин. хлопьевидный осадок бромида отфильтровывают, промывают водой, сушат в вакууме и растирают со смесью ацетон-эфира., «е 106380

Предмет изобретения

Отв. редактор И. В, Макаров

Станлартгиз. Полп. к печ. 28/V-1958 г. Объем 0,312 п. л. Тираж 300. Иена 75 коп. культуры Чувашской АССР. Зак.1799

После o«лаждения в течение двух часов получают 0,46 г ацетата

4-бромдигидрокортизона с т. Il;I.

193 194 .

Выход- 70" .от теоретического.

Маточник упаривают и бромид восстанавливают в уксусной кислоте цинковой пылью.

Получают 0,08 г ацетата дигндрокортпзона с т. пл. 220 222 .

Выход ацетата 4-бромдигидрокортизона с учетом обратного ацетата составляет 81,7" от теоретического.

Ва риа нт 3. Раствор 5,55 г свежеприготовленного диоксандибромида в 34 ял диметилформамида медленно, по каплям, прибавляют при комнатной температуре в течение 9 — 10 час. к раствору 9 г ацетата дигидрокортизона (т. пл. 225—

226 ) и 78,5 лгл диметилформамида, к которому предварительно добавляют 179 лг моногидрата и-толуолсульфокислоты. После прибавления всей смеси добавляют 55 лл воды в течение 20 мин.

Реакционную смесь охлаждают в ледяной бане и течение 30 мин. и выпавшее вещество отфильтровывают. Его промывают двумя порциями холодной воды по l9)5 ял, 19,5 лл. холодного спирта и двумя порциями холодного эфира по

19.5 ял.

Полученный бромид сушат в вакуум-эксикa rope над концентрированной серной кислотой, растирают со смесью ацетон-эфира. Г!олучают 7,9 г 4-бромпроизводного с т. пл. 195, Iх)D — -106"; 107 .

Выход составляет 73,5Уо от теоретического.

Маточник после отделения бромида от реакционной среды выливают в воду, выпавшие кристаллы

1 ор. Алатырь, типография № 2 Министерства отфил ьт ро вьп я1от и. объеди и ив с кристаллическим веществом, полученным от упаривания маточника после растирания оромида, пускают на восстановление в уксусной кислоте пни ком. Пол у чают 1,25 г аце.тата дигидрокортнзопа с т. пл.

224 225 .

Выход яцетата 4-бромдпги lpoi;ортизона с учетом возвращенного ацетата составляет 85,5" от теоретического.

Превращение ацетата 4-бромдпгидрокортизона и ацетат кортнзоня вед«.т по метод«Еендалла.

Способ получения кортизон-ацетата, отличающийся тем, что, с целью уьелпчения выхода и уllрощешгя синтеза целевого продукта, 11..— .;с;.прогестерон подвергают гидрированию в пиридине, ol;Нсление прегнанол-11 -диона-3,20 проводят хромовой смесью, при восстановлении прегнантриона-3,11, 20 к пиридиновому раствору последнего постепенно прибавляют раствор борогидрида натрия, при получении прегнандиол-Зх,17х-диона11,20 применяют свободный кярбинол и окисление энолацетата ведут надфталевой кислотой, бромирование и регнандиола-Зх,17а-диона-11, 20 и окисление полученного 21бромпрегнандиол-Зх,17х-диона-11,20 ведут в метаноле соответственно диоксандибромидом и N-бромсукцинимидом, ацетат дигидрокортизона получают из 21-бромпрегнанол17а-триона-3,11,20 путем взаимодействия с ацетатом калия, бромирование ацетата дигидрокортизона в ацетат 4-бромдигидрокортизона ведут диоксандибромидом.