Способ получения алкилтиофеноксипропаноламинов или их солей

Способ получения алкилтиофеноксипропаноламинов или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

способ получения алкилтиофеноксипропаноламинов общей формулы ОН I OCH CHCHa fHRj где R - водород или метил; R - CA-at-алкил; ЕЗ - Св-Сдд|-алкил с прямой цепью, или их солей, отличающий с я тем, что алкилтиофенольное производное обшей формулы где В и RI имеют указанные значения подвергаиот взаимодействию с эпигалогенгидрином обшей формулы СНл сксн О с € где X - галоген, (Л с последующей конденсацией продукта реакции эпигалогенгидрина с аминоь. общей формулы ,., где Rj. имеет указанные значения, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли. о 65 4 СП со

.СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ 18 ОЦ г ЖС Х

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21)2675221/23-04 (22)10.10.78 (31)841168 (32)11.10.77 (33).СЫ (46)07.01.84. Бюл. Р 1 (72)Дуан Ф.Морроу и Вильям Л.Мэтиер (СШЛ) (71)Бристоль-Мейерз Компани (СШИ (53)547.333.07 (088.8) (56)1. Патент США Р 3542874, кл. 260-570.7, опублик. 24.11.70, 2. I. Fsrmsco Sci.Ed, 24, 349-357, 1969. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКИЛТИОФЕНОКСИПРОПАНОЛЬМИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57)Способ получения алкилтиофеноксипропаноламинов общей формулы

З ен ! — ОСН,СНСН,МНКП где R — водород или метил, R — C„-Ñö- алкил;

С 0 7 С 1 4 9 /4 2 ; С 0 7 С 9 3/ 0 6 I

A 6 1 К 31 / 1 3

Н вЂ” Са-С -алкил с прямой цепью, или их солей, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что алкилтиофенольное производное обшей формУлы где В и R имеют указанные значения подвергают взаимодействию с эпигалогенгидрином обшей формулы где Х вЂ” галоген, с последующей конденсацией продукта реакции эпигалогенгидрина с амино}. общей формулы

Н НВ где В имеет указанные значения, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

1066459

Изобретение относится к способу получения новых алкилтиофеноксипропаноламинов или их солей общей формулы

R ОН

5 я1 8 0 26НМЯ2МНИ где R - водород, метил, Н вЂ” Сд-1 алкил к

R< — С, алкил с прямой цепью и которые обладают биологической . активностью и улучшают периферичес-, кое кровообращение, расслабляют гладкие мышцы сосудов и подавляют образование тромбов.

Известен способ получения 1-(2-метилтиофенокси)-2-гидрокси-3-иэопропиламинопропанов или их солей путем взаимодействия соответствующих

2-метилтиофенолов с эпихлоргидрином 20 с последующей конденсацией с соответствующим амином. Процесс проводят. при нагревании 11.

Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа по- 25 лучения новых соединений, обладающих биологической активностью, которые улучшают периферическое кровообращение, расслабляют гладкие мышцы сосудов и подавляют образование 30 тромбов.

Поставленная цель достигается согласно способу, который заключается во взаимодействии производного алкилтиофенола формулы 35

t0 я,8-©-он

СН2 Сн СН Х

О

45 в которой X — галоген, с последующей конденсацией продукта реакции эпигалогенгидрина с амином общей формулы:

Н Б — Ня

IV где Н имеет указанные значения, целевой продукт выделяют в виде свободного основания или в виде соли.

Необходимые алкилтиофенолы формулы П получакт путем взаимодействия диазотированного аминофенола с алкилмеркаптаном с образованием диазосульфида, который затем разлагают, получая соответствующий алкилтиофеиол. 60

Взаимодействие фенолов формулы П с эпигалогенгидринами формулы III осуществляют в присутствии разбавленного водного раствора гидроксида щелочного металла, например гидрокси-g5 в которой Н и Rq имеют укаэанные . 40 значения с эпигалогенгидрином общей формулы да натрия, для нейтрализации кислой фенольной группы при 25-35 C..

Алкилтиофеноксипропаноламины улучшают периферическое кровообращение, расслабляют гладкие мышцы, кровеносных сосудов и подавляют образование тромбов. Соединения, в основном.,не проявляют бетаадренергический блокирующий эффект, который подавляет пе риферическую сосудорасширяющую активность бета-адренергических эндогенных стимуляторов аминов. Пля оценки активности соединений формулы 1 применяют обычные методы фармакологических испытаний in vivo u

in vitro. Например, пропускание жидкости через препарат задней конечности собаки (сосудорасширяющее действие, обработанную спазмогеном полоску аорты кролика (антиспазметическая активность), и подавление образования тромбов, вызванного действием аденозин дифосфата и коллагена, в богатой тромбоцитами плазме человека.

Кроме сосудорасширяющего, антиспазматического действия и способ ности подавлять образование тромбов, некоторые из соединений формулы I подавляют липолиз как показано на модели липолиза жирового слоя эпидидима крысы)и биосинтез холестерина.

Соединения этого типа являются ценными гипохолестеринемическими средствами °

Пример 1. 1-Е4-(Иетилтио)—

-фенокси -3- октиламин) -2-пропанол.

Раствор 4-(метилтио) -фенола (5,6 г, 0,04 моль) и гидроксида натрия (2,4 г, 0,06 моль) в 50 мл воды обрабатывают эпихлоргидрином {7,4 r, 0,08 моль .

Полученную смесь перемешивают при

30-35 в течение 24 ч, а затем экстрагируют хлороформом. После промывки хлороформного экстракта водой и сушки над, сульфатом магния отгоняющиеся вещества удалякт при пониженном давлении и получают эйихлоргидриновое производное 1- (4-метилтио)—

-фенокси-2,3-эпоксипропана, которое растворяют в 30 мл этанола, обрабатывакт н-октиламином (7,5 r,, 0,06 моль и нагревают с обратным холодильник ком в течение 4 ч. В результате концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении приблизительно до половины объема получают белое твердое вещество, которое собирают и кристаллизуют из этанола с получением при 21%-ном выходе аналитически чистого 1- t4-(метилтио1-фенокси) — 3-(октиламин) -2-пропанола, т.пл. "19 580 р5 пров) .

Найдено,Ъ: С 66,30, Н 9,69;

И 4,13; s 9,56.

СЕ НЗЛ NG„S

Вычислено,Ъ: С 66,42, Н 9,60, Б 4 30; $ 9 65. 1066459

Г р и м е р, 2. Хлористоводородная соль 1-(4- 1-метилэтил)тио-фенокси —

-З-октиламин-2-пропанола. а) 4- Изопропилтио)-фенол. Раствор нитрита натрия (113,8 г, 1,65 моль в 210 мп воды добавлякт к перемешиваемому раствору ni-аминофенола (163,7 r, 1,5 моль> в 825 мл 4 н. раствора соляной кислоты при -5 С.

После перемешивания в течение еще

2 ч при -5 С раствор диазотированного фенола добавляют в течение 45 мин к предварительно приготовленному .холодному (-5 ) раствору гидроксида натрия C270,6 r, 6,77 моль) и 2-про пантиола (126,4 г, 1,66 моль) в 15

525 мл воды, причем реакцию проводят в атмосфере азота, затем смесь нагревают до 27 С и выдерживают при этой . температуре в течение 16 ч. Затем смесь охлаждают до 0 С и подкисляют

570 мл 12 н. раствора соляной кислоты. Избыток 2-пропантиола удаляют путем пропускания в течение 2 ч газообразного азота через подкисленный раствор в перманганатный уловитель.

Полученный раствор экстрагируют несколькими порциями дихлорметана и соединенные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом магния, содержащим активированный уголь, и фильтруют. После концентрирования фильтрата при пониженном давлении остается масло, которое перегоняют и получают 81 г (выход 32%) 4-(изоропилтио}-фенола, т.кип. 114-123 C

1,2 мм рт.ст.) . в) Раствор 4-(изопропилтио)-фенола (6,6 r, 0,04 моль) и гидроксида натрия (2,6 г, 0,065 моль) в 50 мл воды обрабатывают эпихлоргидрином (7,4 r, 0,08 моль . Полученную смесь 40 сначала перемешивакт при 30-ЗУ С в течение 24 ч, затем экстрагируют хлороформом. После промывки хлороформного экстракта водой и сушки над сульфатом магния отгоняющиеся веще- 45 ства удаляют при пониженном давлении и получают промежуточный продукт эпихлоргидрин 1-(4-изопропилтиофенокси) -2, 3-эпоксипропан. Промежуточный эпихлоргидрин растворяют в

30 мл этанола, обрабатывают Н-октиламином (7,5 г, 0,06 моль ) и нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. В результате концентрирования Реакционной смеси при пониженном давлении получают остаток< который растворяют в этаноле и обрабатывают 6 мп 12 н. раствора соляной кислоты. В результате концентрирования подкисленного раствора при пониженном давлении и кристаллиза ции оставшегося вещества из этанола получают аналитически чистый. (выход

20%) хлористоводородный 1- t4-(1-метилэтил) -тио фенокси1-3-oKTHJIBYHH. 65

-2-пропанол, т.пл. 171-173-186,5 C (Пров.), двойная точка плавления.

Найдено,%: С 61,68; Н 9,29,N 3,47;

S 8,15; CK 9,16

С И ИО "»-НС С

Вычислено, Ъ: С 61, 59, Н 9, 30, N 3,59; S 8,22; С(9,09

Пример 3. Хлористоводород-, ный 1- 54- 1-метилэтил) -тио-фенокси1-З-додециламин-2-пропанол.

В результате взаимодействия эпихлоргидринового производного 4-(изопропилтио1-фенола(15,7 г, 0,07 моль) с Н-додециламином (13, 9 r, О, 075 моль1 в соответствии с методикой, описанной в примере 2 в, и кристаллизации, неочищенного продукта из метанола получают с 13%-ным выходом аналитически чистый хлористоводородный 1— Г4- 1-метилэтил)-тио-фенокси -З-до.-. дециламин-2-пропанол, т. пл. 1 3, 5156, 6-190, 50 с (ïðoâ .), двойная точка плавления.

Найдено,%: С 64,38 Н 10,07;

N 2 97.

Сд„Н„ NO S ° НС1

Вычислено,%: С 64,61; Н 9,94;

N 3,14

Пример 4. 1-Г2-метил-41 метилтио) — фенокси1- 3-октиламино-пропанол.

Эпихлоргидриновое производное

2-метил-4-метилтио-фенола (3,14 г

0,015 моль) взаимодействует с н-октиламином (1,93 г, 0,015 моль) в соответствии с методикой, описанной к примере 1. В результате концентрирования реакционной смеси и кристаллизации остатка из смеси этилацетат-гексан получают с 19%-ным выходом аналитически чистый 1- 2- етил- 4- (метилтио) -фенокси 1- 3-оК тиламин-2-пропанол, т.пл. 59-60 С пров) .

Найдено,%: С 66,80 Н 9,92 ;N 3,81

С„Н, NO S

Вычислено,%: С 67,21; Н 9,80/

N 4,13

Пример 5. Сравнение периферической сосудорасширякщей активности у анестезированной собаки.

Нечистокровные собаки разного пола весом от 11-16 кг анестезированы пентобарбиталом (30 мг/кг), вводимым внутривенно. В левую плечевую вену вводят канклю, ценобарбитал вводят непрерывно в течение эксперимента со скоростью 5 мг/кг/ч. делают трахеотомию, собакам вводят меха" ническим путем комнатный воздух со скоростью 18 ударов/мин и объемом

20 мл/кг. Блуждающие нервы перерезают с двух сторон посередине шейной области шеи. В правую плечевук вену и в артерию вставляют канкли для введения лекарств и регистрации кровяного давления при помощи датчика дав1066459 ления Стетхема соответственно. Все измерения записывают на динографа

Бекмана-Офнера. Брюшную аорту вскрывают путем надреза по средней линии, и вокруг аорты далеко от левой почечной артерии устанавливакт свободнук лигатуру. В правую (донор) и левую (реципиент бедренные артерии вставлякт канюли для последующего пропускания жидкости через заднюю конечность. После внутривенного введения гепарина (5 м/кг ) и галламинтриэтиодида (2 мг/кг) в правую бедренную артерию вставляют канюлю и вводят кончик катетера в брюшную аорту до уровня почечных артерий. 15

В левую бедренную артерию вставляют канюлю и пропускают жидкость через .заднюю конечность при помсщи насоса

Гарварда. Предварительно сделанную вокруг аорты лигатуру последователь- 7О но зажимают с целью уменьшения парал. лельного кровообращения. Гепарин и галламинтриэтиодид вводят внутривенно со скоростью 2,5 и 1 мг/кг/ч соответственно. Давление пропускаемой жидкости 150 мм рт.ст, измеренное в точке, удаленной от насоса, устанавливают путем регулирования скорости насоса. Ток крови к конечности определяют объемно в конце эксперимента. Испытуемое вещество вводят со скоростью 0,1-1,0 мг/мин в течение 6 мин и определяют максимальное понижение давления. Для каждого испытуемого вещества применяют от одного до трех животных.

В, табл. 1 приведены результаты опытов, полученные для представительных алкилтиофеноксипропаноламинов, Приведены также данные для известных алкилтиофеноксипропаноламинов, напри-4О мер, 1-изопропиламин-3- 2-(метилтио)—

-фенокси1-2-пропанол (типренолол)Е11, 1-изопропиламин-3- 4-(метилтио) -фенокси -2-пропанол C2+ которые обозначены ниже как испытуемые вещества 45

A и В соответственно,,а также для папаверина, принятого в качестве этанола для сравнения.

По сравнению с известными соеди- 50 нениями А и В все испытанные алкилтиофеноксипропаноламины проявляют значительно большее сосудорасширяющее действие, а именно при введении дозы 1,0 мг/мин они вызывают понижение давления на 59-99 мм рт.ст., тогда как известные соединения A и В при такой же дозе вызывают понижение давления на 27-29 мм рт.ст. По сравнению с известными А и В предла гаемые соединения при дозе 0,3 мг/мин в 0,8-3,2 и 5-21 раз более активйы, Что касается соссудорасширяющей активности, все испытанные соединения представляют большой интерес в том отношении, что при скорости введения 65

1, 0 мг/мин они вызывают уменьшение кровяного давления, значительно большее или приблизительно равное уменьшению давления, вызванному папаверином. В соответствии с результатами сравнения "бок о бок" испытуемого вещества 2 и известных алкилтиофеноксипропаноламинов А и В при одинаковых дозах 0,3 мг/мин испытуемое вещество 2 проявляет сосудорасширяющее действие приблизительно в

3,2 и 21 раз большее, чем известные соединения A и В. Это,показывает, что испытуемое соединение 2является. гораздо лучшим сосудорасширяющим средством, чем известные алкилтиофеноксипропаноламины А и В.

Пример 6. Подавление образования тромбов (антитромбогенная активность .

Эксперимент основан на нефелометрическом методе, согласно которому ,измеряют изменение мутности образца богатой тромбоцитами человеческой йлазмы, считая причиной такого изме-: нения образование тромбов в результате добавления аденозиндифосфата (АДФ или коллагена в качестве тромбогенных веществ. Увеличение прохождения света происходит при добавлении тромбогенных веществ к образцу богатой тромбоцитами плазме вследcraze агглютинации тромбоцитов. Эффективность испытуемых соединений определяют по их способности предотвращать агглютинацию и сопутствующее ей увеличение прохождения света. Испытуемые вещества испытывают при различных концентрациях, и по кривой концентрация-изменения тромбогенной активности определяют концентрацию, вызывающую 50%-ное уменьшение тромбогенной активности.

В табл. 2 приведены результаты опытов, полученные для соединений предлагаемых и известных А и В, описанных в примере 5.

Вышеприведенные данные показывают, что все испытанные соединения значительно более активны с точки зрения подавления вызванного аденозиндифосфатом образования тромбов, чем известные алкилтиофеноксипропаноламины A и В, Пример 7. Изолированная трахея морской свинки (бета-адренергическая блокирующая активность .

Трахеи, отрезанные от взрослых морских свинок (вес тела более

400 r), разрезают по спирали и подвешивают вертикально в 20 мл раствора, находящегося а видоизмененной ванне Тирода, при 37,5 С и непрерывно омываемого кислородом. Нижний конец отрезка трахеи прикреплен к неподвижному стеклянному стержню, I а верхний - присоединен к изометри1066459 ческому датчику натяжения. Изменения спонтанного напряжения гладкой мышцы трахеи непрерывно регистрируют электронным самописцем. Адренергическую бета-рецепторную блокирующую активность определяют по способности испытуемого соединения подавлять реакцию изолированной ткани на действие адренергического бета-стимулятора (иэопротеренола) при концентрации

0,1 мгк/мп раствора в ванне. Ткани 10 подвергактся действию раствора испытуемого вещества в течение.15 мин до добавления к раствору изопротеренола. Бета-рецепторную блокирующую способность испытуемого вещест- 15 ва устанавливают по зависимости ответной реакции от концентрации, причем ответную реакцию выражают в процентах подавления реакции ткани, обработанной изопротеренолом. Значение 1С -концентрацию испытуемого вещества, вызывающую 50Ъ-ное подавление действия релаксирующей дозы изопротеренола определяют методом интерполяции. Раствор. каждого испытуемого вещества добавляют к составу в ванне при постоянном объеме

0,2 мп/мп и для каждого отдельного отрезка ткани применяют только одну концентрацию испытуемого вещества.

Способность испытуемого вещества по отношению к бета- адренергическому блокирующему веществу оценивают про, панолом в качестве стандартного этанола путем сравнения значений 1С„щ.

В табл. 3 приведены результаты опытов, полученные для представительных алкилтиофеноксипропаноламинов, обозначенных номерами опытов по сравнению с известными, упомянутыми выше как испытуемые соединения 4О

A и В соответственно (химические названия этих соединений приведены в примере 5) .

Данные табл. 3 показывают, что с точки зрения бета-адренергической блокирующей активности имеется су щественная разница между испытуемыми соединениями 1,2 и 4 и известными алкилтиофеноксипропаноламинами. Испытуеьже вещества 1,2 и 4 не обладают бета-адренергической блокирующей способностью в отличие от известных алкилтиофеноксипропаноламинов

A и В. Следовательно, при применении в вышеуказанных целях предлагаемое соединение не имеет побочных действий.

Пример 8. Изолированная грудная аорта кролика (антиспазматическая активность по отношению к спазмам, вызванным хлоридом калия) . 60

Антиспазматическук активность оценивают путем определения действия испытуемого вещества на вызванное сокращение артериальной гладкой миацы следукщим образом. Для опыта бе-, 65 рут взрослых новозеландских белых кроликов-самцов, вес тела 2,5-4 кг.

Грудную клетку вскрывают нисходящую груднук аорту удаляют и помешают в раствор бикарбоната по Кребу. Наружную ткань удаляют и аорту разрезают по спирали вдоль всей длины. Иэ каждой грудной аорты получают четыре спиральных отрезка длиной приблизительно 2 см каждый в нерастянутом виде). Спиральный отрезок помещают в ванну объемом 10 мп, прикрепляют нижний конец к стеклянному стержнюдержателю ткани, а верхний свободный конец присоединяют к датчику натяжения, который оказывает постоянное базисное натяжение величиной

3 г на ткань. Состав ванны, окружающий спиральный отрезок аорты, поддерживают при 37,5 С и постоянно сьивают газом, содержащим 95% кислорода и 5Ъ углекислого газа. Актив ность гладкой мышцы аорты записывают на электронном множественном самописце посредством связи с датчиком натяжения. После периода уста-. новления равновесия (60 мин) получакт кумулятивную кривую доз — ответная реакция на антагониста (например, хлорид .калия или норадрена-. лин ), и затем ткань промывают. Через 75.мин получают вторую кумулятивную кривую- доза - реакция на антагониста и после этого проьывают ткань

Через 60 мин добавляют к жидкости в ванне раствор испытуемого вещества и после 15-минутной выдержки ткани в этой ванне беэ промывания ткани получают третью и последнюю кривую реакции на антагониста. Объем всех добавляемых в ванну растворов составляет 0,1 мл водного раствора.

В табл. 4 приведены результаты сравнения активности по отношению к параверину в :вйшеопнсанных опытах, в которых применен в качестве антагониста хлорид калия для алкилтиофенаксипропаноламинов, описанных в примере 7, и вышеуказанных известных соединений (химические названия приведены в примере 5 ° Папаверин - непосредственно действующее антиспаэматическое вещество, стан. дартный эталон в данной отрасли.

Активность антагонистов против спазм, вызванных хлоридом калия, указывает на неадренергическое непосредственно действующее антиспазматическое действие. В соответствии с этим результаты, приведенные в табл, 4 показывают, что большая часть испытанных предлагаемых соединений проявляет значительную антиспазматическую активность по сравнению с известными соединениями. Кроме того, по отношению к вызванных хлоридом калия спазмам испытуемые вещества 1 и 7 приблизительно в 1510

1066459

Таблица 1

СосудорасШиряющая активность - пропускание жидкости через заднюю конечность собаки

Вф ОМ mcnabÈÕ-Z, Понижение давления, мм рт.ст., при скорости введения мг/мин

1,0

Испытуемое вещество R

0,3

-22

Cg Hag

-59

4-i-P

Н и-С Н,д

-99

-56

n-C@Hq — 80

-20

2-СН

4-СН

Н

i-Pg

-29

-31 папаверин

-55

Номера испытуемых веществ соответствуют номерам примеров

Сравнение "бок о бок" на одних и тех же животных

65 раз более активны как неадренергические антиспазматические вещества, чем соответствующие известные алкилтиофеноксипропаноламины А и В.

Пример 9. Изолированная грудная аорта кролика 4нтиспаэмати- ческая активность по.отношению к спазмам, вызванным иорадреналином) .

Испытуемые вещества 1, 2 и 4 и известные соединения A и В, описанные в примере 8 испытывают на антиальфа- адренергическую активность согласно методике примера 8, но с применением в качестве антагониста альфа-адренергического стимулятора норадреналина. Селективная активность 15 против вызванных норадреналииом спазмов служит показателем альфа-адре -. нергической блокирующей (антиспазма" тической1 активности. Такое видоизме нение методики антиспазматических yg испытаний позволяет установить, что все алкилтиофеноксицропаноламииы, в основном, не проявляют анти-альфаадренергической способности, и их активность равна 0,3% или менее по отношеник к активности Фентоламина.

Вентоламин является альфа-адренергическим блокирующим вев еством и стандартным этанолом в данной отрасли. В то время как известное соедине-3Ц ние В в основном неактивно s качестве анти-альфа-адреиергического вещества, соединение и обладает большей активностью, чем соединения 1,2 и 4, а именно, их активность составляет

1-2Ъ от активности фентоламина. Эксперимент показывает, что предлагаеьие соединения не являются анти-альфа-адренергическкми антиспаэматическими веществами в том смысле, что они-обладают значительным пряьым расслабляющим действием на гладкие ж шцы, которое не усложняется никаким значительным селективным альфа-адренергическим блокирукщим действием.

Пример 10. Дополнительное биологическое испытание 1- 4-(1-метил-этил — тио-фенокси-3-октиламино-2-пропанола.

Сосудорасширяющая активность соединения, описанного в примере 2, оценена дополнительно посредством различных фармакологических испытаний. Так, крысы с внутриартериальными катетерами имеют укороченный период выживания тромбоцитов, который нормализуется под действием соединения, описанного в примере 2, соединение повышает основной тонус брыжеечных артерий собак и кроликов, что важно при лечении периферических и мозговых сосудистых заболеваний.Кроме того, соединение понижает ригидность эритроцитов, определенную методом меченого изотопа С; и в соответствии с этим эритроциты легче проходят через склероэированные узкие капилляры тканей, пораженных сосудистым заболеванием.

1066459

Таблица 2 с %

ED коллаген

Испытуемое вещество

69

56

82

А3

137

В 107 28 Номера испытуемых веществ соответствуют номерам примеров. мкг/0,5 мп богатой тромбоцитамиплаэмы человекапри применении для оРраэованив. тромбов 1 мкг аденоэин-5 -дифосфата ЭАДФ или минимального количества коллагана, вызывающего максимальную степень соединения тромбоцита.

Таблица3

Бета-адренергическая блокирующая способность

Испытуе-мое ве- . R щество.с0,001

n- Ca Hg

4-i-Pt ь-с,„

2-СН 4-СН и-С Я,„ (1,0

В Н 4-СН i-Pr 0,2

Способность по сравнению с пропанолом (способность которого принята эа единицу оценивают путем определения концентрации испытуемых веществ, выэывакщей 50% блокады, названной действием изопротеренола ответной реакции тканей (пропанол EC = 0,28 мкг/мл раствора ванны .

R .ОЙ !

Я1Ф ОСН,СНСН,МН-Я2 0, 001 с0,0006

1066459

Таблица 4

Испытуемое вещество Антиспаэматическая способность

0,6

0,8

0,04

0,04

+Способность по сравнению с папаверином (способность которого принята за единицу), измеренная по значениям

РА, определенным в сравнении с сокращениями, вызванными хлоридом калия; значение рА обозначает отрицательный логарифм молярной концентрации антагониста, который уменьшает действие двойной дозы антагониста до действия одной дозы антагониста беэ присутствия антагониста, 3 акаэ 11066/60 Тираж 410 Подпи снсе

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

1130 35, Москва, Ж- 35, Р аушская наб., д. 4/5

Филиал ППП ."Патент", г.ужгород, ул.Проектная, 4

Составитель Н. Анищенко

Редактор И.Ковальчук Техред Л.Микеш Корректор А. Ильи н