Способ получения производных имидазо (1,2- @ ) пурина или их кислотноаддитивных солей
Иллюстрации
Показать всеРеферат
Способ получения производных имидаэо{ 1 ,2-а)пурина общей формулы ,. С1) где R - водород, Сд-Сг -алкил, замещенный галогеном аралкил с 8-12 атомами углерс5да или арилоксиалкилс 8-12 атомами углерода, R - водород, галоген или С -О апкил , R - водород, С -С -алкил, 4-,3-или 2-пиридилметил, аралкил с.8-12 атомами углерода, замещенный одним или двумя галогенами , одним или двумя С(-Q -алкоксигруппами , или арилоксиалкил „с 8-1,2 атомами углерода, в и В - водород или метил или их кислотноаддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы Ат 4. и -И л NT} вгк iijN к5 где В -R имеют указанные значения, восстанавливают в формилирующих условиях , полученный моноформилдиаминопиримидин общей формулы О II , со ЁЗ аи) г где В -В имеют указанные значения, подвергают циклизации с последующим выделением целевого продукта в виде основания или кислотноа дитивной 4 соли, или галогенируют для получения соединения формулы Cl), где R - галоген , или алкилируют или аралкилируют для получения соединения форо: мулы 1, где R - указанный алкил :о или аралкил, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или кислотноаддитивной соли.
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИ Х
РЕСПУБЛИК
Ш1) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ CCCP
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21)2593203/23-04 (22)23.03.78 (46 ) 01 01. 84. Бюл. Р 1 (72)Дэвис Л.Темпл, младший (США) (71)Бристоль-Мейерэ Компани (США) (53) 547.859. 1. 7. 07 (088.8) (56)1. Гетероциклические соединения
Под. ред. P. Эльдеофильда. Т. 8, N., "Мир", 1968, с. 163. (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
ИМИДАЗО И,2-а)ПУРИНА ИЛИ ИХ КИСЛОТНОАДДИТИВНЫХ ССЛЕИ. (57)Способ получения производных имидаэо(1,2-а)пурина общей формулы
О н
"Т Х„ .,, Ъ
Д) где R - водород, C„-С -алкил, замещенный галогеном аралкил с
8-12 атомами углерода или арилоксиалкил с 8-12 атомами углерода, R — водород, галоген или Cä -С вЂ”
Т алкил, R — водород, C -C -алкил, 4-, 33
-или 2-пиридилметил, аралкил с 8-12 атомами углерода, замещенный одним или двумя галогенами, одним или двумя С вЂ”
-С -алкоксигруппами, или арилоксиалкил с 8-12 атома„,SU„„A
Ь(5П С 07 В 487/14 /А 61 К 31 52 ми углерода, R+ и R — водород или метил или их кислотноаддитивных солей, о т л ич а ю шийся тем, что соединение общей формулы
"Г д...ъ
R где R -R имеют указанные значения, 5 восстанавливают в формилирующих условиях, полученный моноформилдиаминопиримидин общей формулы где R -R имеют указанные значения, подвергают циклизации с последующим выделением целевого продукта в виде основания или кислотноаддитивной соли, или галогенирукт для получения
Ясоединения формулы (1), где R — галоген, или алкилируют или аралкилируют для получения соединения формулы 1, где R — укаэанный алкил или аралкил, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или кислотноаддитивной соли.
10664б3
Изобретение относится к способу получения новых производных имидазо (1, 2-a ) пури на, которые обладают бронхорасширяющими, антиаллергическими и периферическими сосудорасширяющими свойствами и которые могут найти при- 5 менение в медицине.
Известна реакция восстановления в формилирующих условиях 4-амино-5-нитрозопиримидинов и последующей циклизации образующихся моноформил-. 10 диаминопирнмидинон в производные пурина <1 l.
Цель изобретения — получение новых производных имидазо(1,2-а)пурина, обладающих ценными Фармакологическими свойствами.
Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных имидазо 1,2-а)пурина общей формулы
З 0
Т Х, Д„, ЯЪ
55
ГТ,, R
60 где Г -R имеют указанные значеиия, У подвергают циклизации с последующим выделением целевого продукта в виде основания или кислотноаддитивной со1и, или галогенируют дпя получения где B — водород, С -С -алкил, з амещенный галогеном аралкил с 8-12 атомами углерода или арилоксиалкил с 8-12 атомами30 углерода;
R — водород, галоген или .С С,-алкил
R — водород, С вЂ” Сц- алкил 4-, 3-или 2-пиридилметил, арал- 35 кил с 8-12 атомами углерода, замещенный одним или двумя галогенами, одним или двумя С -+-алкоксигруппами или арилоксиалкил с 8-, 12 атомами углерода, R R
М водород или метил, или их кислотноаддитивных солей соединение-общей формулы
Г „.,, где B --R имеют укаэанные значения, 50 восстанавливают в формилирующих условиях, полученный моноформилдиа минопиримидин общей Формулы соединения формулы Д), где  — га2 логен, или алкилирукт или. аралкилируют для получения соединения формулы (1), где R -указанный алкил или аралкил, с последующим выделением целевого продукта в ниде основания или кислотноадцитивной соли., Для восстановительного формилирования соединения. Я) в качестве реакционной среды используют муравьиную кислоту. Восстановление осуществляют либо каталитическим гидрированием в присутствии палладия на угле, либо с использованием в качестве восстановителя дитионита натрия. Обычно используют 97%-ную муравьиную кислоту в количестве 10-30 мл на 1 г соединения ф!. Каталитическое гидрированид ведут при комнатной температуре (процесс является экэотермическим) при давлении от атмосферного до 7 ата до поглощения рассчитанного количества водорода.
При использовании дитионита натрия в качестве восстановителя его добавляют к раствору соединения П ) в 87-97Ъ-ной муравьиной кислоте.
Используют восстановитель в количестне немного превышающем стехиометрическое. Следует отметить, что для восстановления до аминосоединения дитионитом в кислой среде необходимо 2 моль на 1 моль ароматического нитрозосоединения.
Циклизацию соединения Формилдиаминопиримидина Я) в целевые соединения формулы Q) осуществляют нагреванием, можно в .присутствии дегидратирующего средства, такого как полифосфорная кислота.или ангидрид карбоновой кислоты.
Для термической циклизации используют температуры до 260 С и процесс проводят в присутствии раэбавителя, такого как диметилформамид, который отгоняют во время .процесса циклизации.
Для получения соединения l3, где Р— галоген, соединение (P где Р— водород, в растворе уксусной кислоты обрабатывают бромом, или
Галогенируют N-бромсукцинимидом, р-хлорсукцинамидом, или N-хлорацетамидом. В качестве галогенирующих агентов могут быть использованы трихлорид или трибромид фосфора. 2-Хлорпроизводное можно действием 47%-ной водной иодистоводородной кислоты превратить в соответствующее иодпроизнодное либо через тризтиламмониевую соль и реакцию с KHF при 50 н отсутствии разбавителя превратить в 2-фторпроиэводное.
Алкилирование или аралкилирование соединения Д), где Н вЂ” водород, осуществляют, предварительно превратив его в соль с щелочным металлом.. 1066463
Соединения, полученные по предлагаемому способу, могут быть исполь.зованы в качестве бронхорасширяющих средств, антиаллергических средств, подавляющих непосредственно гиперчувствительную реакцию, средств расширяющих периферические кровеносные сосуды и подавляющих фосфодиэстеразу .
В следующих примерах температуры плавления скорректированы согласно способу по фармакопее CQ1A (czopp)l
Спектральные характеристики ядерного магнитного резонанса, (ЯФ,Р) относятся к химическим сдвигам (Л, выраженным в частях на миллион (ь|ф по -отношению к тетраметилсилану в качестве стан- 15 дарта. Относительная плошадь, указанная для различных смещений, соответств) ет числу водородных атомов в заместителе, указана мультиплетность смещения терминами: широкий синглет (bs), синглет (S), мультиплет (m ), дублет (d), триплет (С) или квадруплет (ф с соответствующей констан-. той взаимодействия.
Описанные спектры поглощения вклю-,25 чают только длины волн поглощения (см, ) c идентифицированным значением
Функциональной группы. В некоторых . случаях указаны структурные характеристики. Если не оговорено особо, КВ " используют в качестве наполнителя для измерений ИК-спектра.
Пример 1. 7-_#_мино-2,3-дигидро-8- Е(4-хлорфенил) метил)-б-нитрозоимидазо П, 2-а1пиримидин-5 (8Н) -он.
К раствору 62,30 r (0,44 моль)
4-хлорбензиламина в 500 мл абсолютного этанола, высушенного над моле° ° улярным ситом, добавляют 107,40 г
0,44 моль) 2- (метилтио)-2-имидазолин-. иодгидрата.- Смесь нагревакт до кипе- 40 ния на паровой бане в открытой колбе и медленно выпаривают примерно
150 мл этанола в течение 2 ч. Этот раствор добавляют в горячем состоянии к 1,76 моль этилата натрия в 1650 мл 45 абсолютного этанола. К полученному перемешиваемому раствору 2- 4-хлор. фенил метил1-амино-2-имидазолина частями добавляют 61,85 r (0,44 моль кристаллического (129-13 )(сксиьино- 50 цианоацетата. Светло-желтый раствор кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, а затем охлаждают до . комнатной температуры. Желтый осадок собирают, промывают изопропано- 55 лом и частично высушивают на воздухе. Влажную натриевую соль растворяют в 2000 мп воды и подкисляют ледяной уксусной кислотой. Светлорозовый осадок отфильтровывают и gg высушивают в течение ночи на воздухе, а затем высушивают под вакуумом при 100 С, получая 108,05 г (,77%) ро. зового продукта с т.пл. 238-241 С (разл..). Перекристаллизация этого про-! дукта из смеси диметилформамида — этанол дает кра сные кристаллы, т . пл, 240 С (разл.) .
Найдено,Ъ: С 50,68; Н 3,93, N 22,59.
ИК (NutoI), см; 1600-1700 (С=С, С=Н 3550
ЯЬ,Р(MSO-dg) 3,90 L4, m, (СН1), 5 15 (2, S, СН24)) 7 32 (4, S, Аг) .
Г р и м е р 2. 7-амино-8- 4-хлорФенил) метил1 -б- (формиламино) -2, 3-дигидроимидазо (1, 2-а гиримидин-5 (8Н) -он.
Навеску 40,50 r (0,133 моль) неперекристаллиаованного нитрозосоединения примера 1 растворяют в 950 мл
97%-ной муравьиной кислоты и добав- ляют 25,0 г 5Ъ Pd/С в атмосфере CQ .
Эту смесь восстанавливают в гидрогенизационном аппарате Парра при исходном давлении 50 фунтов (кв. дюйм). Поглощение гримерно 903 рассчитанного количества водорода происходит меньше, чем за 15 мин при повышении температуры на 12 С. Реакция продолжается в течение 3 ч и температура возвращается к комнатной. Катализатор отфильтровывакт и полученный бесцветный раствор концентрируют под вакуумом в вязкий сироп. Сироп растворяют в 500 мл воды и нейтрализуют концентрированным аммиаком при охлаждении. Белое твердое вещество отфильтровывают и высушивакт на воздухе, получая 41,90 r (98%), т.пл .
272-275 С разл.) Перекристаллизация из метанол-изопропанала дает белые кристаллы, т.пл. 275,0 C (разл )
Найдено .С 52,74; Н 4,46; Б 22,01.
ИК-спектр (Nu)îI), см : 3420, (NH !; 3340, 3200 фН2), 1680, 1620, 1580, формаг:.ид, лактам.(C = N) .
ЯМР (РИЗ -dg) 8; 38-7, 72: 2, мультиплетные сигналы,пля конформаций
NHCHO 4, 00 4, m, (CHg)gl 5,90 (2, S, CH> Ar), 7,25 (4, S, Ar)
Пример .3. 4- Г(4-Хлорфенил) метился- б, 7-ди гидро- ЗН-имидаэ o p, 2- а1 пурин-9 (4Е) -он, Суспензию 45,88 r (G,14 моль) формиламинопроизводного, полученного в примере 2, в смеси 130 мл уксусного ангидрида (1,4 моль ) и 65 мл тризтилортоформиата (0,39 моль) кипятят с обратным холодильником в течение
5 ч (раствор образуется через ЗО мин).
Концентрирование под вакуумом примерно до 1/4 первоначального объема дает масло, которое растворяют в 300 ми воды. Смесь обрабатывают активированным углем и отфильтровывают, прозрачный фильтрат нейтрализуют концентрированным водным аммиаком. Еелый осадок отфильтровывакт и высушивают в вакуум-сушильном шкафу, получая 28,06 r (66Ъ) белого твердого вещества, т.пл. 285-290 С. Перекристаллиэация из диметилформамид-изо1066463 пропанола дает белые кристаллы, т .пл . 289-293 С (скорр.т .пл . 284, 0285,0 C). Если этот продукт согласно данным спектра ЯМР содержит сольватированный ДМФ, то его можно удалить перемешиваннем суспендированного твер- 5 дого вещества в эфире с последующей сушкой.
Найдено,Ъ: С 55,96, Н 4,40;
N 23,16.
ИК (Nu)oI ), см: 1620 (С = N), 1680 (С = 03 .
ЯМР (ПМЕО-а,), m.g... 3,84 t4, (СНД1; 5,10(2, S, СН А), 7,50(4, S, Аг), 7/91 (1, S, СН) . 15
Хлористоводородную соль этого продукта получают растворением 21,7 r вышеполученного продукта в 75 мл
3 н. соляной кислоты до полного растворения осадка, начинает выпадать овсе белое вещество» Добавляют воду
100 мл)и смесь нагревают до раство- i рения осадка. Раствор обрабатывают активированным углем и фильтруют, к теплому фильтрату добавляют изопропанол (150 ) и при охлаждении вы,падает осадок. его собирают, высушивают в вакуум -сушильном шкафу при
80 С в течение ночи, получают 17,05 r т.пл. 249-250 С (разл. скорр.)
Найдено,Ъ: С 49,75; Н 3,83;
N 20,92.
Пример 4. Пиролитический способ получения продукта примера 3,, Суспенэию 7,20 г (0,022 моль) продукта, полученного в примере 2, в небольшом объеме ДМФ повышают в масляную баню при 260 С. Быстро упаривают ДМФ н остаточную лепешку нагревают в течение 12 мин при постоянном перемешивании. Полученное светло-коричневое твердое вещество (6,36 r, 93%) имеет т.пл. 280-285 С. Перекристаллизация из ДМФ дает продукт, идентичный продукту, полученному в примере 3.
Различные амины используют вместо
4-хлорбензиламина в условиях примера
3 и полученные нитрозоимидазопиримидиноны превращают по способу примера 2 в соответствующие формиламиноимндазопиримидиноны, которые затем превращают либо по способу примера 3, либо по способу примера 4 s один из продуктов формулы g) .
В табл. 1 приведены условия и результаты проведения примеров 5-13.
С) о о н
О CO 3 ф
«.Ч 3Ч .с с сс ю о an
33 О
Ю 1О ОЪ
«-4 3Ч 4Ч.3
С»
О 3»Ъ
О 33Ъ
CO 4,с.с о о
ao cp
4 о о
an ю
33Ъ
%4 % 4 с ..с о о
Ю Ai
3«Ъ 3О
%" 4 Ф 4
CD
3О
ОЪ
СЧ
° с о о
CO CD
CO а-4
CV 3«Ъ аА
О»
Ct4
%-4 . с аО аА
3с
Ю 3« н
4 аА о о (Ъ
С3» ф с
3«Ъ
1Р ф с
3«) О»
И,О с с
«-4 «-4 с/ . а-3 cF о
° 4«Ъ
Ф «.4 л
tQ II с с ««3«
Ж «a« I,Д
Ю
R
СЧ о в
3Ч . ч3« с с аА
Ю
К.
3«Ъ
О\ an
4Ч с о
4сЪ СЧ
ОЪ
Ю с
Ю
33Ъ
4 т4 3Ч о с 4«Ъ
° Ф СЧ о сО с. аА аА
t с3«3Ч
«-4 с
4«Ъ a3 3Ч
33Ъ
Ю с
\О аА с
С» с
С»
СЧ
aD с
О»
C«l
Ю с
3«Ъ
СЧ
\ (Ч
С3а
3Ч . о с
3 с
Ч»
4Ч
С» с
f«3
1О
3Ч!
1
I 1=
m х
I 9
1 30
1 0, о
1 (Ъ
1
I аА х
»О
0 о
Ц х
0, о
I 3»Ъ
l Ki
1
I
1
I ..!
1 Х0«
1 0«9
I ИЕ
3 3
3 о
1 х «3«.
Г" о
kf, I
3 с
I 3C
1 Д
1 Х
0, 33»
I 333 с х 0»
I 9Х 1
Я3 1 ц х
I 33Ъ 9
1 — «
1 1 Х I
1 929I4 I
13», ахи!»1
3 Ц 1
1 О
1 Х
1М
I Ф
I 30 О»
I O9
IO
1Ож
l u9
1 0« I
I О« l
I 33IO 1
I 9 3
5 . 1
9 I
1 Х Х
1 Х
1 О9
I ft 3
1
1
1 с 3Ч CI Ф
Ю g an
И %-4
° с а 3 33Ъ ъ/
1066463
Й CQ «3» с «« с с3«ч-4 4с«4
-/ .б
CO CO 33Ъ Ф ОЪ с с 3«Ъ
«-4 о о о 3» О а 3 4 г4 «4 4«Ъ л,с с о иъ о ф 3Ъ О
3О C3»
«-4 «-4 3Ч
° «3
Я аа» с 3»
3«Ъ
3«Ъ
°,3« сс«
aA CI с с
< Ъ
% 4. ° гс с
3Q Ш с с
/ . 5
ОЪ
Н ф с «
3»Ъ 3 о о
Ul ОЪ сч а цъ
1»с т»»»
»-Ч о а а а сч
»у р
СО»-1»-1
Ю
Ch
Ct
»-l
« °
СЧ
ОЪ
СЧ
» 1 о
1О
Сл) н 1 с
Ю
ОЪ
С о
»
С«Ъ л сО с
СЧ сс»
СЧ с
1 ч
CG
tA
CO с
1 ч
»
Я
Ф
Ch ч/ о
Ch с
С»Ъ
«»
И И с с
СЧ
ССЪ СЧ
M СЧ с с
lA CO
-с л
Н Я с
» а о
»» СЧ с ° с
° Ф C
«ч
CG с
1"Ъ
ОЪ
Сч с
Г Ъ
8 с
»с» о
Со с
РЪ
lA с
С»Ъ
%»
«
tG с
9 ч5 !
О
И
Е а
Я
»»
1О « о с с
CG с
СЧ
СО
»-1 с
Ul л сс с
Ю
И
R .а
Э !
О
»-1
Ю с
СО
О
СО с
»3
IA
CO lA
СО а н
»» о
С«Ъ с с ф сС СЧ
1:О СЧ
%-1
С«Ъ
lA СЧ
С Ъ с
»Ф u и ж в
:t
1 сСС о с сс
1 о а с
t:o ох я <сс хс х
1 Х о с!а
ttI g Х
V g O ttI х
Ы с, о и!.
I Ц о
1 ttt со а о е и Е ох и Й
1»:с
1
1О
1 «.
I CO
I Ch
I СЧ с а х а и х о
Ю
СЧ
1 о
CO
tA
СЧ!
IЮ
I Х Х ! х о а
1 Е» !."
1 р
t Ch
I СЧ
1 х
@g
СЧ Uj а х
М
Ч
I, 1 ф
I, СО !
Ц 1 IO 1
1б
С» 1 !
I хt ссс ч
K о
1 о а
„« I ф»
Х 6Р а
<б с х и)
6 П ! х съЪ (сС
1 ° »
- с С
СО с
M! I tII х !Зс с:х!! о
UСЪ I с !
I !
1»
1!.
-I
1
1
t ф
1 р, ! о
1 1»
1
1»с
Ch
«Ф
1« л
/»
CG с
О Ф
» с
1 о оц
ttI О оо
1 й
Ch
СЧ
»-1
° с о
»Ф
СЧ
»-1
»с
Ul
lA ! а
С Ъ
С Ъ
C»l ! а с
СО
1 Ч
СЧ
1066463 о о о
Ю \Р
» » СЧ вЂ” с о о о а о съ
lA Сч
»»! РЪ!
СЧ а
РЪ чс
Ю о
»С С«Ъ
Ю » »
% 1 С Ъ
° «с»с Ъс о а о м о со
Ul Сч Ch
° 1 т-1 о с
СЧ ОЪ
Ul СЧ
»»,с с О
lA Ch ю
1 Ч г1 г4 -,с
° с
О СЪ
Ю \О
»"с л с
СЧ
«Г о
Ch с л
СЧ
»р с сс о со
И С с
СС СЪ
: .б ь с Р
C»I
СЧ
I ь с
СО
%-1
СЧ
I х и
3 t
1 Э
СЧ 6» л с
С»Ъ о
ОЪ с
Ю.с л
Ц CG с
О »
О СО
t Ch с с
° Ф 1. аА
C)
Ю
% аА
СЧ О н
Ю
Ю аА н
Ю (Ч
M
Ю
\О
Ю (Ъ
Ъ
Ю
Ю
Ch (Ч ь
CV
LO
М
Са аА иЪ
%!
%Ф
С Ъ
° Ф
%-4 ь У
Al
° .4 ес (Ч аА
Ю
ОЪ aD
Ю ь
Р 3 н IA
О\
> аА аО
Ю
ОЪ Ч с
Ю
C)
Ф4
Ф Ъ
\ аА
Ю
О3
М
Г
Й Ф
Г Ъ
М Ф и .
Ю са
3 3Ъ
d
Ж
СЧ
% ь
У
Ю
О\
Ъ г4
3Ч
РЪ
ФЧ
Й
Э
3Ч
CO
Р Ъ
С0
Ь
Ю
Ю
1
I
I бР I
Р I
М I
Я 1 х
a!I
I I
М I 1
33 о И 1 а 51
Ж Э И 333 1 а,ХО!3 !
I
dP 1
CO Ф
С Ъ
3Ч
Ю аА
М
Ю
1О
ОЪ
% аА
° 3
33Ъ
Ю
Ц о
7aj и
Ф
I ! о
I Ð3
I,И
1 O
1 о
fh Ц
r. o ох
3Ъ 3О
233 И
A о
А
М о о
Ф
М х
Ф
33Ъ
М
° Ф
3Ч
<Ч
33Ъ
Г Ъ
ФЧ
3Ч аА
М н
С Ъ
3Ч
33Ъ
Ю
Г Ъ
3Ч
t .!
I
1
1
1
t
I .1
I х и
Ф
® ./ 3O ! н
1
Х 3:4
С4 Ф
° С Е
° I
%-3
° 1
g I 1
43! и
I1I 1 х! х I
3I3 t (1 о! о. ц! дI .д!
1!
f
1
I
I -—.
I Х
I ф
1 И х
I Ф
1 3:, I 33) 1 Ю
1 Оа
1 Ц ! о ! х ! Я
I—
1 lD .! о
1 O ! о
I И
1V (-.1
1 1
I Ia3
I 3б
1 Ю
I Х
I Р ! о
I ч
1
I
1
1
I
I !
I
- — I
1
I !
1
1 !
I
1 ф I
X х I
 — — — «3
106646 3 о х м
106646 3
Таблиц а 2
Пример
Реагент
4-Фторбенэил
3,4-Дихлорбенэил
Хлористый 2-метоксибензил
Бромистый 2-(4-хлорфенил этил
2-Метоксибензил
2- j4-Хлорфенил этил
3-Хлорметилпиридин
3-Пиридилметнл
4 -Пиридилметил
2-Метилпропенил
2-Нафтилметил
248-250 C. Перекристаллизация иэ метанола дает белые кристаллы, т. пл. 262 С (c разл.1 .
Найдено,Ъ: С, 55,20; Н 4,62, 22,87.
Полученное формиламиносоединение в условиях примера 4 превращают в продукт, идентичный с продуктом, полученным в примере 8.
Пример 22. 7-Амнно-8-(фенилметил -2, 3-дигидро-6- (формиламино ) имидазо L1 2-г1пиримидин-5-(88 >-он получают способом примера 21 из продукта примера 18 с выходом 86%, т.пл . 248-250 С (после перекристаллизации из ДМФ-изопропанола) .
Найдено,% р 58,84, Н 5,38qN 24,31.
ЯМР (ИМБО-Д ): .3, 79 (4, m), 5, 30 (2,S); 6,66 (2, bs); 7,50 (5, m$
8,36 (1, Б ; 8,82 1, S
ИК: 700, 740, 1305, 1500, 1580, 1612, 1655, 3200, 3320, 3400.
Пример 23. 4-(Фенилметил)-6, 7-дигидро-ЗН-имидазо C1,2-а1-цурин-9 (4H)-он полуЧают способом примера 22 из формиламиносоединения примера 3. Пслучают продукт с выходом 64% в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества, т. пл. 262-264" С (скоррект,1, после перекристаллизации из ДМФ-изопропанола.
Найдено,Ъ: С 62,57; Н 5,15;
N 26,13.
RNP(DMS0-сЦй 3,88 (4, m); 5,16 (2, S); 7,45 (5, m)) 8,00 (1,S).
ИК: 715, 764, 1300, 1435, 1550, 1620, 1700, 3150.
Хлористый 4-фторбензил
Хлористый 3,4-дихлорбензил
30 4-.Хлорметиопиридин
31 . 3-бром-2-метилпропенил
32 Бромистый 2-нафтилметил
Пример 24. 1-Бутил-4(:(4-хлор фенил метил1-6,7-дигидроимидазо ь1,2-а1пурин-9 (4Н)-он хлоргидрат.
К перемешиваемой суспенэии 1,77 r (0,0059 моль) продукта примера 3 в
20 мп безводного ДМФ добавляют 0,27 r (0,0065.моль) гидрида натрия (57% дисперсия в минеральном масле) . После завершения растворения добавляют 0,69 г 0,0065 моль) бромистого
1P q-бутила и смесь нагревают при 100 С в течение 3 ч. Добавляют воду (200 мл, и водную часть сливают от выпавшего смолистого вещества. Его растворяют в 100 мп 1 н. соляной кислоты и филь15 труют. Полученный желтый раствор .подщелачивают аммиаком, и полученное смолистое вещество экстрагируют изопропанолом. Иэопропаноловый раствор подкисляют раствором хлористого во2щ дорода в этаноле и упаривают. Твердый осадок перекристаллизовывают из ацетонитрил-этилацетата, получают
0,65 г (28% ) бледно-желтых кристалJIoB ° т.пл. 223-225 С (скоррект.) .
25 т. пл. 205, 5-20 6, 5 С (разл. ) .
ИК: 770, 1310, 1480, 1500, 1608, 1660, 1720, 2710 и 3110.
ЯМР(СОСТАВ): 0,83 (3, t; 6,2 Гц, 1127 (2, m); 1,73 (2, m), 4,28 (6
30 m .; 5,88 Ы,S); 7,39 (2, п ; 8,04 (1,S1.
Пример ы 25-32. Используя ме- тодику примера 24 к продукту примера
13, заменяя бромнстый н -бутил следунзйими реагентами, получают аналогичные продукты, которые перечислены в табл. 2.
18
1066463
1-Н-6,7-дигицро-4- (2-метилпропил)-имидаэо 1, 2-а пурин-9 (4Н) -он
Выход 53%, перекристаллизован из ацетонитрила, т.пл. 228-230 С.
HNP (CDCIg) 1,10 (6, а; 6,2 Гц);
2ю40 (1 m)i 4 ° 41 (8сm) г 4 ° 83 . (2 t
6,0 Гц); 7,21 (5,ш) 8,06 (1 S)
13,07 (1,ЬБ).
ИК: 700, 760, 1250, 1460, 1600, 1645, 17.15, 2600, 2980 °
Найдено,Я: С 58, 75; Н 6, 18, Б 17,88.
Пример 33 ° 1,4-Ди (4-фторнил) метил -6, 7-дигидро-имидазо
1,2-а пурин-9 (4H)-он получают по методйке пример а 24 из соединения примера 3, используя 4-фторбензилхлорид вместо бромистого А -бутила.
Продукт получают с выходом 53%, перекристаллизовывают иэ смеси иэопропиловый спирт-гексан, т. пл. 186,0188,О С (скорр
ЯИР (CDCI>): 4,03 (ш,4); 5,25 (S 2) 5 45 (S 2); 7 34 (m 8) и
7,57 Я 1) °
10 ИК: 760, 775, 834, 1230, 1520, 1648 и 1690.
Найдено,В:. С 63,76; Н 4,54, И 17,50.
В табл. 3 приведены фармакологи15 ческие свойства соединений, получаемых по предлагаемому способу.
106646 3
19
1
1 Ф !
)Ч
СЧ
I 1 и.о эх
ОЪ с
СЧ ) I 1 1
I I
I 1
1 1
I I
Ю,г с
%-) аА
)Ч
Ю бР е) dP
e о
СЧ с) М о в т) СЧ аР dP аА 1
СЧ СЧ
Г"с Ф с о
М с СЧ в бР СЧ dP о ) сР г4 м
Ю
aA aA
СЧ ф)
Ch т4 СЧ
Ю
Ж л
Ф м м м Ф аА
1 )
1
1
1 Л
I !
I
1
СЧ
1 с
ОЪ
1
) 3
I ))I3
1 Оm х Ф
1 L L о
%-) бР
Ul с аА аА
/с
Ю .5
dP дй
М \О ао с4
CV Ю с Чф аА \О м с
СЧ
1 1
I I оо ) )О
Ul м
1 ) ! 1
I 1 I
Ch с о
I
I Ь ! o ! х
I I
) х ) — - — 4
1 I
I I I
I 1 I
СО с
1 I 3 аА с м !
1 1 1 л а с с
ОЪ СЧ )
) н о с с Сф
О, Л ОЪ м с aD
CO
СЧ и Ъ Ю т-) Р аА х ecn о
Z aO ое
ez о дх ра о! ха
an O
I e
) ох ох м !
))) 1
1."$-
g I
1 ц I
)о I
a)I I!
Сi I
1
I I
I . 1 с)Ъ
I 1,О) Ч
)-) 1 о
I а) 1
I 1
1 1
I 1
Х 1
М
)Ц 1
O1
1 I
Cg 1 1
o ) х
o)3
Д 1 о
E I
I
Ф I х са! 1
Д 1
Е) 1 Х о
I g
1и
I 1
1 1
I 1
I 1
1 I
О t <Ч МЪ с) an aO )
СО . ОЪ сЧ сЧ г) т< с-) Н ч-) гЧ
1066463
2) v I
°
I- I
<О) I и! 1
1 !!!
y I о х о а
<о 2 ф
Х 1»
1 1 !
Ю ! б
d<< -1
Ю г
Ю
-б
<<<
Е
<<<
<6
И и о
Х х о а
Г»
»
fV) Ц о х
I ——
I! 1
I: 1
I 1
I I ! !! 1
z х !
Г) а о
Х а!
Ф- — - I
I I
1 х о
<< <
СЧ
СЧ
< ") с-! -1
Ю
Ю
Г 4
Ю
Ю
СЧ
Ю
Ю
СЧ
1 И
1 U
l !
I
I
I х !!!
K ц г-— о!
Ц о! а!
И
I Я
1 !
1!
I
i !
I и !
Г, 1
I
I !
1
I
I Х
1 Н
I <.
I
i х 1 ох! ов! х
Я 1
1 I 1 ю»
«.< Ю
ГЧ
<-Ч с<
I I
I 1
1 I
1 I ю г 1«! л г24
106646 3
Составитель A Орлов
РедаКтор С. Квятковская Техред М.Гергель
Корректор С.шекмар
Эакаэ 11066/60 Тираж 410 . . Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4
Бронхорасширяюшее действие in
vitro оценивали на изолированной трахеальной спирали морской свинки, определяя концентрацию вещества, требующуюся для релаксации самопроизвольного тонуса спон) ткани, а также кон- центрации, вызванной такими спазмогенами, как,ацетилхолинхлоридом (АЦХ 3, гистамином (reer), хлористым барием.
Активность выражают в концентрации, необходимой для 50% ингибирования контрактуры ИКР ), которую находят построением кривой, выражающей зависимость ингибирования от концентрации исследуемого вещества 15
Й абл. 3).
Бронхорасширяющее действие in
vi ro оценивают на крысах, определяя дозу исследуемого вещества, вызывающую ингибирование бронхоспаэма, ин- щ дуцированного метахолином (табл.3).
Процентные величины представляют собой процент ингибирования при дозе испытуемого соединения, указанной в скобках, и наоборот, данные значения представляют собоЦ дозу в мг/кг веса тела, требуемую" .для 50% ингибирования бронхоспазма ЕДЗД.
В этом опыте измеряемым параметром является давление в легочной артерии ДЛР.) при дыхании у анестеэированных животных. Испытуемые соединения вводят интрадуодеально через
5,15 и 30 минутные промежутки после внутривенного введения дозы метахолина, вызывающей 50% снижение
ДЛА и определенной предварительно.
Процент ингибирования представляет .собой степень, с которой испытуемые соединения ингибируют снижение ДЛА, 40 вызванное действием метахолина.
Антиаллергическое действие, выражающееся в способности ингибиповать немедленную реакцию гиперчувствительности, оценивают с помощью пассивной кожной анафилактический реакции (PCA) на крысах (табл. 3). Животных пассивно сенсибилизировали внутрикожным введением крысиной антисыворотки в различные места кожи на освобожденной от волосяного покрова спинке и через 48 ч вводили испытуемый препарат. После этого через заранее определенные промежутки времени, обычно через 15 мин, вводили яичный алъбумин и голубой Эванса.
Оценивали кожную реакцию в сенсибилизированных участках и измеряли диаметр папулы, появившейся в сенсибилизированном участке. В табл. 3 даны значения либо ЕД испытуемых соединений в миллиграмм на килограмм веса тела, введенных орально, либо в проценте ингибирования для дозы, указанной в скобах (1 означает неактивное пои данной дозе).
Антиаллергические испытания (табл.
3) проводили также на крысах, активно сенсибилизированных яичным альбумином и вакциной В. pertussis, использованной в качестве антисыворотки в PCA опыте. Через 15 дней после сенсибилиэации животных подготовили для измерения ДЛА: как и в опыте по индуцированному метахолином бронхоспаэму измерили изменения ДЛА после заражения яичным альбумином и обработки исследуемым препаратом. В табл. 3 даны значения ЕД в миллиграмм на килограмм веса тела для исследованных соединений, введенных орально.