Способ получения производных 3,7,11-триметил-2,4- додекадиеновой кислоты

Патент 1069621

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

СГхОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДШЛХ 3,7,11-ТРИМЕТИЛ-2,4-ДОДЕКАДИЕНОВОЙ КИСЛОТЫ общей формулы, - fc toeii, где R - водород ийи С -С -алкоксигруппа ) Rg - -алкил, R - С -С -алкил, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевохО продукта и упрощения технологии, процесс проводят путем вэсшмодействия соединений общей формулы O-R/t К, xj - ЧчхХхЧ-ЧхЧхСООК 3 где R , и R, ийеюФ указанные значения, представляет собой радикал RjO о F или - СОКб НсО где Ry - С -С -алкил; R - С ;,-С -алкил с йодидом меди и метилили бутиллитием в атмосфере азота или аргона при минус 10 - минус 78°С ,в среде CO диэтилового эфира или тетрагидрофурана с получением соединения общей формулы bl XsAx- vix o g где R и R2 имеют указанные значения, с последующим взаимодействием полу ченного соединения с соединением CD P5 общей формулы Ю .RsOИг R5-HMeeT указанные значения; хлор или бром.. Приоритеты по признакам; 01.04.80npHR (RgO)p РО KT lKtfU ji 1 . f . (, 16.12.80 при

СОЮЗ СО8ЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

0% (И) 69 587 С 07 С 67 00

ГОСУДИ СТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

f10 ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ и AATEHTV е.;Й рт Ф

uW вЂ” СОЯ6 ооа>.)r+ (21) 3266245/23-04 (22) 81 (31) 766/80.,» 2997/80 (32) 01.04 ° 80, 16.12.80 (33) .ВНР (46) 23.01.84. Бюл. 9 3 (72} Лайош Новак, Чаба Сантаи,.

Аттила Киш-Тамаш, Ференц Юрак, Иштван

- Уйвари, Габор Баан и Янош Рохали (ВНР) (71) Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр (BHP) (53) 547.466.07(088.8) (56) 1. Henrick С.А. et al.-J.Organ.

Chem. 40, 8, 1975.

2.. Henrick С.А. et al. -. J.Agric.

Food СЬеп1эйгу, 23, 396, 1975.

3. Henrick С.А. et al. - J.Chem. .Soc. Perkin, I, 1, 1979, 1729.

4. Henrick С.A. et al. - J. Organ. Chem., 40, 1, 1978.

5. Henrick С.А. et al. - J. Bioorganic Chemistry 7, 235, 1978 (про тотип). (54).(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

3,7,11-ТРИМЕТИЛ 2,4-ДОДЕКАДИЕНОВОЙ

КЙСЛОТЫ общей формулы

R 2

909К где R - водород иИи С -С -алкокси1 1 группа;

Rд вЂ” С„-С -алкил, R вЂ” С -С -алкил

3 . т

I отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого про- дукта и упрощения технологии, процесс проводят путем взаимодействия соединений общей формулы где R, и R имеют указанные значения, R представляет. собой радикал

Е50 где Ry вЂ” С1-С„ -алкил;

R вЂ” С -С -алкил

1р t + с йодидом меди и метил- или бутиллитием в атмосфере азота или аргона Я при минус 10 - минус 78 С,в среде диэтилового эфира или тетрагиирорура- Q)

c на с получением соединения общей формулы где В„и К 2 имеют укаэанные, значения, с последующим взаимодействием полученного соединения с соединением общей формулы где Rs-имеет указанные значения;

R - хлор или бром.

Приоритеты по приз накам:

01.04. 80 при R = (R О) РО

16.12.80 при К =СОЙб

1069621

Изобретение относится к способам получения производных 3,7,11-триметил-2,4-додекадиеновой кислоты общей формулы

Ея

00 3 ву где Й вЂ” водород или С -С -алкокси1 4 группа

R2 - С1-С4-BJIICHJI

В9 - С -С -алкил.

1 4

Соединения общей формулы I, например изопропил-(11-метокси-3,7,11-триметил-2 (E), 4(Б) - додекадиеноат) (в дальнейшем - метопрен) и 15 этил-(3,7,11-триметил-2(Е), 4(Е)-додекадиеноат) (в дальнейшем вЂ” гидропрен), представляют собой торговые соединения, которые используют для ращиты растений и в ветеринарной ме- 20 дицине против насекомых-вредителей.

С метопреном получены хорошие результаты, например против комаров, например малярийных комаров, мух, например домашних мух мучных жуков лиственных вшей, например зеленых вшей листьев гороха и тараканов.

Гидропрен успешно применен против вшей картофельных листьев и других насекомых-вредителей злаковых культур. . Известен способ получения этилвЂ(3,7,11-триметил-2(E), 4(Е)-додека- диеноатов) путем взаимодействия 6,7-дигидроцитронеллала с анионом, образованным из диэтил-2-оксо-пропил- 35 фосфоната. Полученный 2-оксо-6,10-диметил-3-ундекан вводят в реакцию с литиевой солью уксусной кислоты.

Образовавшуюся З-окси-3,7,11-триметил-4-ундеценовую кислоту. в резуль- 40 тате взаимодействия с фосфорилхлоридом и N-этилдиизопропиламином переводят в хлорангидрид кислоты, из которого путем обработки этанолом получают 2(Z)-стереоизомер гидропрена и, как следствие миграции двойной связи вЂ” соответствующее производное 3,5-додекадиеновой кислоты (10%) (1 1.

Недостатком способа является то, что этерификацию можно провести только с низким выходом (50Ъ), кроме того, образуется значительное количество побочных продуктов.

Известен способ получения производных 3,7,11-триметил-2,4-додекадие 55 новой кислоты путем взаимодействия

6,7-дигидроцитронеллола с соединением лития 1-пропина. Полученный 4-окси-6,10-диметил-2-ундецин подвергают взаимодействию с этиловым эфиром 60 ортоуксусной кислоты и полученный этил-(3,7,11-триметил-3,4-додекадиен8ат) с помощью основания переводят в смесь, состоящую из гидропрена и его 2(Z)-стереоизомера. В реэульта10 те обработки. тиофенолом в смеси устанавливается равновесное соотношение (6 5зЗ)5) Г2).

Однако йрактическое значение этого метода очень мало иэ-за низкого выхода отдельных, стадий способа (выход первой стадии присоединенйя сос(тавляет 293).

Известен способ получения метиль- ных аналогов гидропрена, где Rq=(3;

R =R =CH . Из применяемого в качестве исходйаго соединения 3-метил-3-бетен-1-ола с двумя стехиометрическими количествами,бутиллития образуется дианион, который при взаимодей,ствии с 6,7-дигидроцитронеллалом дает 1,5-диокси-З-метилен-7,11-диметилдодекан. Это соединение ацилируют и пОлученное диацильное производное частично гидролизуют. Полученный 5-ацетоксъ-З-метилен-7,11-диметилдодекан-1-ол окисляют. Полученную карбоновую кислоту этерифицируют диаэо- метаном и из эфира с гидридом натрия в присутствии. краун-эфиров образуется 2(Е), 4(Е)-2(Z), 4(Е)-стереоизомерная смесь ГЗ g.

Однако этот способ невыгоден изза использования дорогостоящих исходного вещества и реагентов. ь

Известен также способ получения метопрена, который заключается в том, что эфир ацетуксусной кислоты в кислой, среде димеризуют:и из димера пуФем обработки алкогслятом натрия получают 3-метилглутаконовый эфир. .Ex"î конденсируют в .спиртовой калиевой щелочи с 7-метокси-6,7.-дигидроцитронеллалем и полученную 11-метокси-4-карбокси-3,7,11-триметил-2 (Е), 4(Е)-додекадиеновую кислоту декарбоксилируют при нагревании в присутствии 2,4-диметилпиридина. И(реакционной смеси в качестве главного продукта выделяют 11-метокси-3,7 11-триметил-2 (Z), 4(Е)-додекадиеновую кислоту, кроме этого вЂ” непрореагировавшее исходное вещество, лактон и полученный в результате двойного де.карбоксилирования 10-метокси-2,6,10-триметил-1,3 (Z)-ундекадиен. Доде кадиеновую кислоту с тиэфенолом изомеризуют до смеси стереоизомеров

2(Е) и 4(Е), 2(Z) и 4(Е). Из смеси образуются аммониевые соли. Аммониевые соли 2(Е) и 4(Е) отделяют друг от друга путем кристаллизации. Соли, выделенные из аммониевой соли смесью тионилхлорида и диметилформамида, переводят в хлорангидрид, а его переводят иэопропанолом в метопрен (.4).

Однако укаэанный способ недоста= точно экономичен и его применимость ограничена тем, что для получения одного моля метопрена, даже теоретически требуется по меньшей мере два моля ацетоуксусного эфира. Кроме то1069621

СОИ 35

3 где R - водород или С -С -алкокси1 1 группа;

R вЂ” C -С -алкил

Ф 1 4

Rq вЂ” С-С -алкил, 40 получают путем взаимодействия соединений общей формУлы

OORq где R и Я3 имеют укаэанные значе- .

1 ния;

R4 представляет сОбОй ради кал ко

) Р ию - COEg

ЕуО где R5 - С1-C4 -.àëêèë;

К - С1-С4-алкил, с йодидом йеди и метил- или бутиллитием в атмосфере азота или аргона . в интервале температур (- 10) (-78) С в среде диэтилового эфира или тетрагидрофурана с получением соединения общей формулы

65 го, после декарбоксилирования отде-, ление побочных продуктов затруднено, . при образовании хлорангидрида часть метоксигрупп алиминируется и, наконец, продукт загрязнен изопропилвЂ(3,7,11-триметил-2(Е), 4(Е)-10-до- 5 декадиеноатом) и иэопропил-(3,7,11-триметил-11-хлор-2(E), 4(Е)-додекадиеноатом).

Наиболее близким к предлагаемому является способ получения этил-3-.

-(3,7-диметил-1-оксилиден)-2-метил-2-циклопентенкарбоксилата, в соответстэии с которьм из 1-этоксикарбонилциклопропилтрифенилфосфонийфторобората и диэтил-2-оксопропилфосфона,та получают этил-3-диэтилфосфорил-2.1

-.метил-1-циклопентенкарбоксилат и .его подвергают взаимодействию с 6,7дигидроцйтронеллолом до циклопентадиена вЂ” аналога гидропрена (53.

Недостатком известного способа является то, что исходное соединение (фосфонийфторборат) является дорогим продуктом, а выходы продуктов на отдельных стадиях способа очень низкие. (10-20%)., . 25

Цель изобретения - увеличение выхода целевого продукта и упрощение технологии процесса.

ПОставленная цель достигается тем, что производные 3,7,11-триме- 30 тил-2,4-додекадиеновой кислоты общей формулы . I где R u R имеют укаэаняые значения, с последующим взаимодействием полученного соединения с соединением общей формулы

„,) „ где К. имеет указанные значения, R -хлор или бром.

ИК-спектры полученных соединений снимались на приборе Спектромом

2000; Н ПИР- и "P-ПМР-спектрывЂ”

1 на приборе 1ЕОЬГХ-100. Для,гаэохроматографического анализа использовался хроматограф Руе 105/10% SE-54 хромОсорба N 80-100. Газовая колонка

2 ммх2 м, газ-носитель гелий, 190260 С, программа 3 (мин). Массспектрографические данные получены на комбинированном масс-спектрографе

IE0L IGC-20 К и IMC-0 1SG-2 (энергия нонизации 75 еЧ, 10 kV, 200 А).

Пример 1. Иэопропил-(11-метокси-3,7,11-триметил-2(E) 4(Е)-до,декадиеноат) (метопрен : Rq=СН О; и -СИ > R>= изопропил).

13,2 г (0,042 .моль) изопропнл-(11- -метокси-3-оксо-7,11-диметил-4(Е) до.деценоата) растворяют в 250 мл сухо-. го эфира и к раствору при перемешнвании добавляют 1,8 r (0,16 моль) гидрида натрия в виде 80%-ной масляной ,суспензин. Реакционную. смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение получаса и затем по каплям смешивают с раствором 12 г (0,0696 моль) диэтилхлорфосфата в

200 мл сухого эфира. Смесь кипятят в .течение 8 ч и после охлаждения ледяной водой подкисляют эфирным раствором соляной кислоты до рН 4. После добавления 100 мп холодной воды эфирную фазу отделяют, водную фазу встряхивают с 100 мл эфира, объединенные эфирные растворы промывают 100 мн насыщенного раствора поваренной соли, высушивают над сульфатом магния и при пониженном давлении растворитель. удаляют, Оставшийся сырой продукт очищают с помощью хроматографирования через колонку (силикагель 60, гексан:ацетон 7:3), Получают 17,6 r (92%) продукта.

Rf=0,4. По данным 1P-gNP-спектра вещество содержит 70% изопропнл-(11-ме- токси-3-диэтилфосфорилокси-7,11-диметил-2(Z)-4(Е)-додекадиеноата), 30% изопропил-(11-метокси-3-диэтилфосфорилокси-7,11-диметил-2(Z), 4(Е)-додекадиеноата) и 30% 2(Е), 4(Е)-стереоизомеров.

ИК (NaCI): 1710, 1640, 1615, 1460, 1380, 1365, 1270, 1200, 1140, 1100, 1010 сМ

" Н-ПМР (СРСХ ): д" 0,9 (3Н, й, I

=6 Гцю СНз) к 1-,8 (25Н, m, СН, 3CH - бСНэ) з 2 (2Н mý,CH ); 3 (3H ý Sý,ОСНОВ 1

1069621

4(4Н, Й, 1=6 Гц, CH О); 5(1H, h, I

"-5Гц, СЙО), 5-6, 8 (3Н> m, CH=) .

2,642 r (0,006 моль) изопропил-(11-метокси-3-диэтилфосфорилокси-7, 11-диметил-2,4-додекадиеноата) (содержит 2(Z), 4(E)- и 2(Е), 4(Е)-сте- 5 реоизомеры в соотношении, 7:3) растворяют в 50 мл сухого эфира. Раствор охлаждают в атмосфере аргона до

-70 С и смешивают с раствором диметилмедьлития, охлажденным до -250 С, 10 который получают растворением 3,82 г (0,02 моль) йодида меди (1) и 20.мл

5t-наго раствора метиллития,(соответственно 0,88 г = 0,04 моль) в 100 мл безводного эфира, Дозирующую скорость15 выбирают такой, чтобы температура смеси не превышала вЂ” 50 С, реакционо ную смесь перемешивают 4 ч при -70 С.

Затем температуру поднимают до -10 С и. смесь соединяют с 100 мл насыщенного .раствора аммонийхлорида. Органи.ческую фазу отделяют, водную фазу экстрагируют 100 мл эфира, объединенные эфирные экстракты промывают насыщенным раствором поваренной соли, высушивают над сульфатом магния и за -: тем при пониженном давлении удаляют растворитель. Маслянистый остаток (1,9 г) состоит по данным газохроматографического анализа на 96Ъ из изо-

1пропил-(11-метокси-З>7,11-триметилдо-з0 декадиеноата), в котором 70-о 2(E), 4(Е)-стереоизомера и ЗОВ -2(Z), 4(Е1-стереоизомера. Время удерживания

26,5 или 22,7 мин. Оба изомера мо-. гут быть отделены друг от друга хро- 35 матографированием через колонку (си ликагель 60, бензол:изопропанол в соотношении 10:0,2), Получают 0,86 г (51,6Ъ) метопрена, RE=0,78 .(гексан и ацетон в соотношении 7:3). 40

ИК (NRC1) 1710, 1640, 1610, 1470 s

1440.> 1380 т 1360 > 1230 > 1160 > 1100 >

1080, 1030, 970 см"" .

"H(CDCI„): d" 0,9 (3H, Й, I=á Гц, СН ); l >1-1 >8 (19H, m, CH, 3СН >ь

I 1 5 Гц> СН ); 3 2 (3Н> S>> OCHy); д, Cll=); 6,15 (2H, m, СН=) .

" С-ПМР 13,8 (q); 19, б {t}; 21, 3(q), 22 0 (q); 25(q); 33,2 (Й); 37,2 (t);

40,1 (q); 40,6 (t) 49,0 (q); бб,б (d); 118,2 (Й); 128,3 (d);

134,9 (d); 135,7 (Й), 1520 (Й);

16б,б (s) . 55

Масс-спектр: М 310 (8, 9); m/Е 2 78 (27); 236 (9); 235; 193 (1 3)

192 (17); 152 (32)-, 111 (33); 73(100), 43 (26), Выход цис-метопрена: 0,31 г 60 . (16 > 6% ); R f =0 > Il6 (гексан и ацетон в соотношении 7: 3) .

ИК (ИаС1)ф 1710, 1610, 1470, 1455,:

138Р, 1360, 1230, 1155, 1110, 1030, 980, < м

"Н-ПМР (СРС1у ): д" О, 9 (3H, d > I =

=6 Гц, СН ); 1-1,8 (19H, m, СН,,3 СН ь 4 C H );:1 >19 (3Н> d>,I=1 >5 Гц, СН„); 2,1 (2Н, m, CH>); 3,2 (3H, S, ОСГ1 ); 5,1 (1H, h, I = б Гц, СНО); .5,60 (1Н, m, СН=) 6,15 (2Н, m, СН=)

Масс-спектр: М 310 (8); m/е 278 (6) „ 235 (4) 221 (5); 191 (5);

153 (18); 137 (14); 111 (34); 109m (13); 73 (100); 69 (26); 43 (55) .

Пример 2, Изопропил-(11-метокси-3, 7, 11-триметил-2 (Е), 4 (Е) -додекадиеноат) (метопрен: Е„=СНБО; R>= .

=CH >, и = изопропил), К тонкой дисперсии 0,28 r (0,04 моль) металлического лития в

6,0 мл аб олютного эфира при -10 С о при постоянном перемешивании в атмосфере сухого аргона по каплям добавляют 3,15 г (1,38 мп; 0,0222 моль) метилйодида в 6,0 мп абсолютного эфира. Температура поднимается до комнатной. Реакционную смесь продолжают перемешивать до .полного окончания реакции. В конце реакции смесь продолжают кипятить на водяной бане еще 15-30 мин затем охлаждают до

0 ь

-20 С и смешивают с охлажденным до

-20 С раствором 0,95 г (0,005 моль) йодида меди в 30 мл абсолютного эфира. Эфирный раствор образовавшегося диметилмедьлития порциями добавляют к охлажденному до -70 C раствору 0,65 r (1,45 ммоль) изопропил-(11-метокси-3-диэтилфосфорилокси-7,11-диметил-2,.4,-ДЗдекадиеноата). Скорость дозирования выбирают такой, чтобы температура не поднималась выше -50 С. Реакционную смесь при -60 С продолжают перемешивать в течение 5 ч. Затем температуру поднимают до -100C и смешивают реакционную смесь с 25 мл насыщенного раствора хлористого аммония.

Эфирную фазу оТделяют и водную фазу встряхивают с эфиром дважды порциями по. 10 мл. Объединенные эфирные фазы промывают 20 мп насыщенного раствора поваренной соли, высушивают над сульфатом магния и испаряют в вакууме досуха. Получают 0,45 r светло-желтого масла, которое очищают на силикагелевой пластине (силикагель GF 20 х20 см) смесью гексан-аце254 тон в соотношении 7:3. Выделенное вещество промывают от адсорбента сухим ацетоном . Ацетон отгоняют в вакууме. Получают 0,35 г {78%) метопрена..

Пример 3. Этил-(3,7,11-триметил-2(E), 4(Е)-додекадиеноата)(гидропрйн: R =Н; R =СН, R =С Н } .

5, О г (О > 0185 моль) этил- (3-оксо-7,11-диметил-4{Е)-додеценоата) растворяют в 50 мл безводного эфира. При перемешивании добавляют 1,15 r (0,0385 моль) гидрида натрия в виде

20%-ной масляной суспензии. Смесь при комнатной температуре перемешивают в течение получаса и затем по каплям

1069621 смешивают с раствором 4,5 г (0,025 моль) диэтилхлорфосфата в

50 мл безводного эфира. Смесь кипя- тят на водяной бане 8 ч. Охлажденный .раствор подкисляют эфирным раствором соляной кислоты до рН 4 и смешивают с 5

50 мл холодной воды, органическую фа- . зу отделяют. Водную фазу экстрагируют эфиром (50 мл), объединенные эфирные фазы промывают насыщенным раствором поваренной соли, высушива- .$0 ют над сульфатом магния и растворитель испаряют в вакууме. Маслянистый остаток очищают с помощью хроматографии через колонку (силикагель 60, гексан;ацетон S. 2).

Получают 6,2 г (83%) продукта, который в соответствии с з Р-ПМРспектром состоит на. 70% из 2(Z)

4 (E)- sozepa и на ЗОЪ:из 2 (E), 4(B)-избмера.

ИК (NaCl.): 1715, 1640, 1615, 1460, 1380, .1365, 1270, 1200, 1ИО, 1100, 1010 см " .

"Н-IIMP-спектр (CDCI>): д" О;9 (9Н,.

d, I=6 гц, 3CH>); 1,1-1,8 (14H, m, 2СН, 3СН, 2СН3); 2,2 (2Н, m, CHg);

4 2 (4H, k, ?=бГц., ОСИ ); 5 (1Н, 1ь, ° 1 = 6 Гц, OCH); 5„3-6,8 (3Н, m, СН=)

1,4 г (3,4 ммоль) этил-(3-диэтил фосфорилокси-7,11-диметил-2,4-додекадиенаата) (содержит стереоизомеры

2 (Z), 4 (Е) и 2 (Е), 4 (Е) в соотноше.нии 7:3) .растворяют в 25 мл безводного эфира. Раствор в атмосфере аргана охлаждают до -70 С и при перемео шивании смешивают со свежеприготов- 35 ленным, охлажденным до -25 С раствоо ром 0,44 г (0,02 моль) метиллития.

1 Этот раствор готовят из 12 мл 5Ъ-но. га раствора метиллития и 100 мл абсолютного эфира. Он содержит, кроме pg того, 2,0 r (0,01 моль) йодида меди (I). Скорость дозирования выбирают такой чтобы температура смеси не о превышала -50 С. Смесь перемешивают при -70 С в- течение 4 ч. Затем темпе-45 ратуру поднимают до -10 С и реакцион,ную смесь соединяют с 70 мл насыщен toro раствора аммонийхлорида. Эфирную фазу отделяют и водную фазу экстрагируют 50 мл эфира. Объединен.. ные эфирные экстракты промывают насыщенным раствором поваренной соли, высушивают над сульфатом магния. и растворитель испаряют в вакууме.

Маслянистый остаток (0,85 r) состоит по данным газохроматографического анализа на 953 из этил-(3,7,11-три-: метилдадекадиеноата) . 2(Е), 4(Е)- и:

2(Z), 4(Е)-изомеры находятся в сортношении .70:30. Оба стереоизомера могут быть отделены друг от друга " 60 хроматографированием через колонку (силикагель 60, бензол и этиловый .спирт в соотношении 10:0,2). Получа" ют 0,47 г (52,5%) гидропрена. Rf 0 83 (гексан-ацетон 7:3). 65

ИК (NaCI): 1710, 1640, 1600, 1460, 1380, 1360, 1220, 1140, 10 30, 960 см " .

"Н-ПМР- (СРС1 ): 0 -О, 9 (9Н, m, 3 СН3 ); 1-1 э 8 (1Н э mý 2CHý 3СН э

1=1,5 Гц, СНЗ); 5, 75 (1Н, m, Ch=); б,15 (2Н, m, СЬ=СЙ)..

Кроме того, получен этил-(3,7,11триметил-2(Z), 4(Е)-додекадиеноат) в количестве 0,12 r (13,3Ъ). Rf=0,86 (гексан и ацетон в соотношений 7:3).

"Н-ПМР (CDC1> ) г О, (9Н, m ° 3 СНз) е

l-1,8 (11Н, тп, 2СН, Ъ.CHg, CH ); (2Н, m, CH>); 5,60 .(1Н, m, Ch=);

6, I5 (2Н, m,. CH = СН).

Пример 4, Изопропил-(11-метокси-7,11-диметил-3-бутил-2(Е), 4(Е)-додекадиеноат) (бутил-метопрен, Е .=С!1зО; 2 =Н; 2 =Н; 2 З = ь Rp = бутил,, R =изо-СЗ Н ) .

2,11 г (4,7 ммоль) полученного согласно примеру 1 изопропил-(11-метокси-3-диэтилфосфорилокси-7,11-диметил-2,4-додекадиеноата) (содержит стереоизомеры 2 (Z), 4 (Е) и 2 (Е), 4 (Е) в соотношении 7:3) растворяют в

30 мл безводного эфира. Раствор ох лаждают в атмосфере аргона до -70 C о и смешивают с охлажденным до -25 С раствором 3,06 г (0,012 моль) йодида меди (I) и 2,05 r (0.,32 моль) бу-. тиллития. Для приготовления этого раствора применяют 20 мл 1,63-малярного раствора бутнллития в гексане, а также 25 мл абсолютного эфира. Скорость дозирования выбирают такой, чтобы температура реакционной смеси не превышала вЂ” 50 С. Реакционную смесь при -60 С перемешивают 3 ч. о

Затем температуру поднимают до

-10 С и смешивают реакционную смесь

70 мл насыщенного раствора аммонийхлорида. Эфирную фазу отделяют и водную фазу экстрагируют 100 мл эфира. Объединенные эфирные фазы промывают 25 мл насыщенного раствора поваренной соли, высушивают над сульфатом магния и в вакууме испаряют растворитель. Получают маслянистый остаток, который содержит 95% чис- того вещества (газохроматографическое определение), Соотношение

2(Е),4 (Е)- 2 (Z), 4 (Е)-изомеров составляет 60: 40 (время удерживания 27,5 или 24,7 мин). Стереоизомеры отделяют друг от друга с помощью ко лончатой хроматографии (силикагель

60 бенэол и изапропанол в соотнаше/ нии .10:0,2) .

Получают 0,8 r (48,5Ъ) бутилметопрена, R f =0, 78 (гексан: ацетон=

=7: 3) .

ИК фаС1): 1710, 1730, 1605, 1450, 1420,. 1380, 1370, 1250, 1150, 1100, 1070, 1000, 960 см " .

1069621 »Н-ПМР (CDC1 ): д" 0,8"1,7 (29Н, m» CH» 5СНк» 6С 3 ) 2 (4Н» m СНг ) >

З(ЗН, $, ОСН )» 4 8 (1Н, j» Х 6 Гц»

0CH); 5,45 (1Н, m, СН=);; 5,99 (2Н, в, СН СН), Масс-спектр: N+ 352 (2) ; m/е 5

320(10); 278 (5,5); .235 (8,,5);

233 (8 2); 221 (3 5); 196 (25);

153 (56), 137. (19); 109- (16); 93 (9) >

73 (100); 43 (68) .

Пример 5. Изопропил-(3, 7, 10

11-триметил-2 (Е), 4 (Е)-додеканоат (R „=H; 2., =11; Z =H; Z9 =H; Ry =CH > .R изо-СЗН; ), 2,2 г (7,8 ммоль) изопропил-3-ок, со-7, 11-димеаил-4 (Е) -.додеценоата рас-15 творяют в 50 мл безводного эфира. К раствору при перемешивании добавляют.

0,5 г (17 ммоль) гидрида натрия в виде 20%-ной масляной суапензии и смесь при комнатной температуре пе-. ремешивают в течение получаса. Затем

20 прикапывают раствор 1,7 г (0,01 моль) диэтилхлорфосфата в 50 мл безводного эфира и раствор кипятят на водяной бане в течение 6 ч. После охлаждения раствор подкисляют эфирным раствором соляной кислоты до рН 4 и смешивают с 25.мл ледяной воды. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные фазы промывают 25 мл насыщенного раствора поваренной соли, высушивают над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме. Маслянистый остаток очищают хроматографированием че-. рез колонку (силикагель 60, гексан: 35

:ацетон=7:3).

Получают 2,67 г (82%) соединения.

Rf=0,55. Как показывает спектр

»"Р-ПМР, продукт состоит на 70% из

Z (Z), 4 (Е) -изомера и на 30% из 40

2 (Е), 4 (E) -нзомера.

HK (NaCt) > 1715, 1640, 1610, 1460, 1380, 1360, 1270, 1200, 1140, 1100, 1000 см Н-ПМР (СС14): д" О, 9 (9Н, m, ЗСН );45

1-1 > 8 (20Н» m» ZCH» 3CH>» 4CH3);

2 (?Н, m» СНг); 4,2 (4Н, Хс» Х=б Гц, 0ClI ); 5 (1Й> h, I=б Гц, OCH); 5,3б» 5 (ÇH» п » СН=) ° .

1,1 г (2,6 ммоль) изопропил-(3,-диэтилфосфорилокси"7,11-диметил-2,4-додекадиеноата) (содержит стереоизомеры 2 (7)., 4(Е 1 и 2 (Е), 4 (Е) в .соотношении 7:3) растворяют в 20 мя безводного эфира. РаствОр охлаждают в атмосфере аргона до -70 С и смешивают со свеженриготовленным охлаждением до -20 С раствором 1,53 (8 ммоль) йодида меди (I) и 0,35 г (16 ммоль) ме-, тиллития. Для приготовления этого раствора примеряют 8 мл ЬЪ-ного эфир- 60 ного раствора метиллития и 50 мл безводного эфира. Скорость дозирования выбирают такой, чтобы температура реакционной смеси не превышала -50 С.

Реакционную смесь перемешивают при 65

-70»С в течение 4 ч. Затем температуру поднимают до -10 С и смесь соединяют с 50 wI насыщенного раствора аммонийхлорида. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют эфиром. Объединенные органические фазы opoMbtBcRT насыщенным раствором поваренной соли, высушивают над безводным сульфатом магния и растворитель удаляют .в вакууме. Получают

0,7 г сырого продукта, который по данным газохроматографического анализа имеет степень чистоты 95%. Про-. дукт содержит 70% 2(Е), 4(Е)-стереоизомера и 30% 2(Z), 3(Е)тстереоизомера. Оба стереоизомера отделяют друг от друга хроматографированием через колонку (силикагель 40, бензол и изопропанол в соотношении 10:0,2)..

Выход: 0,4 r (558), Rf=0,90.

ИК (NaC1) . 1710, 1640, 1600, 1460, 1380, 1365, 1220, 1140, 1030, 960 см"" .

"H-ПМР (CCIg ): 0»9 (9Н, m, ЗСН ); 1-1,8 (14Н, m, ZCIi, 3CHy, ° 2СНЗ) 2 (2Н, m, СНг) > 2 15 (ÇH, d, I=1,5 Гц, СН ); 5, 75 (1Н, m, СН=);

6,15 (ZH, m СЙ =CH). П р и.м е р б. Изопропил-(11-метокси-3, 7,11-триметил-2 (Е), 4 (E)-додекадиеноат) (метопрен: R> =СН О;

Z=H; В. -СН, R3= изо-СЗН, ) .

5 г (16 ммоль.) изопропил - (11-метокси-3-оксо-7, 11-диметил-4 (Е) -додеценоата) растворяют в 20 r (0,2 моль) издЬропенилацетата.. После добавления .0,2 .r (1,,2 юдоль) безводной П-толуолсульфокислоты смесь при перемешивании кипятят в течение б ч.После охлаждения добавляют 50 мп эфира. Эфирный раствор промывают 50 мл води и затем

50 мл насыщенного раствора поваренной соли, высушивают над сульфатом магния и затем испаряют. Получают

5,1 г желтого масла. Продукт фильтруют через короткую колонку (50 r силикагеля 60, бензол и этилацетат в соотношении 3:2). После удаления элюирующего вещества получают 3,5 r (62,53) иэопропил-(3-ацетокси-11метокси-7,11-диметил-2(Z), 4(E)-додекадиеноата J» Rf =0,65 (гексан и ацетон в соотношении 5:1).

Жидкостная хроматография показала, что продукт содержит менее 23

2(E), 4(E)-стереоизомера. Время удерживания 2(Е), 4(E)-диастереоизомера 5,3 мин, 2(Z), 4(E)-диастереоизомера 6,6 мин.

ИК (NaC1) 1760, 1710, 1640, 1610, 1450, 1380, 1360, 1245, 1220, 1160, 1130, 1080, 1060, 1000 см >. 1 Н-IINP (CC I 1): д" 0,9 ЗН, d, I =.

=б Гц, СНЗ); 1-19 (19Н, m, CHa, CH>, СИ); 2,1 (ZH» й» СНг) ; 2,22 (ЗН, $, 0CCH ); 3»08 (ЗН» $» ОСН ) 4»9 (1Н, h» Х= 5 Гц, СНО); 5»2-6»3 (ÇH» m °

СЙ=) .

1069621

Маса-спектр:- М+ 354(2); m/е 340 (4); 322 (б); 280 (15); 264 (7); (5); 237 I 8) I 220 (10) 197 (1S)

136 (20); 124 (12); 95 (12};- 81 (16);

73 (100); 69 (12); 43 (55) ..

К суспензии 3,6 r (20 ммоль) йоди. а меди (I) в 100 мл безводного эфира при -30 С в атмосфере аргонЯ при перемешивании добавляют 0,83 г (38 ммоль) метиллития в виде 5В-ного эфирного раствора. Реакционную 10 смесь перемешивают еще 5 мин и затем охлаждают до -50 С. При.этой температуре добавляют по каплям раствор 1„7. г (5,6 ммоль) изопропил-(3-ацетокаи-11 -метокси-7.,11-диме. тил-2(Z), 4(E)-додекадиеноата) в

25 мл безводного эфира. Смесь перемешивают при -20 С 3 ч и затем выливают .в 100 мл насыщенного раствора аммонийхлорида. Эфирную фазу.отделяют, водную фазу экстрагируют 2 50 нл эфиром, объединенные эфирные фазы промыва1от насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом магния и затем испаряют. Выход:

1,2 r (82%}, Rf=0,9 (гексан и ацетон в соотношении:7:3), T.кил. 140-142 С .при 6,66 Па.

Газожидкостная хроматография показала, что продукт содержит менее 23

2(Z), 4(Е)-стереоизомера. Время удерживания 2(E}, 4(E)-стереоизомера 2, 33 мин, 2(Z), 4(Е)-стереоизоме. ра 2,83 мин.

ИК (ИаС1): 1710, 1640, 1610, 1470, 1440, 1380,. 1360, 1230, 1160, 1100, 35

1080, 1030, 970 см " .

"Н-ПМР (CDC13): д 0,9 (3Н, d

=6 Гц, СН ); 1,1 вЂ” 1,8 (19Н, m, СН, СН, СН ); 2,1 ())), СП ); 2,3 (3Н,Й, 5 1 (1Н, Ь, 1 б Гц, СНО); б 76 (1Н, m, CIl=); б, 15 (ZH, m, CH=) . )зС-ПМР 13 с 8 (q) 19 еб (t)

21,3 (q); Z2,.0 (q); 25 (q); 33 2 (d);

37,2 (t); 40, 1 (г); 40,6 (Ц; 45

49 О (q); бб б (й); 118 2 (d);

12813 (d); f34ý9 (d); 135э7 (d);

152, О (d); 166,6 ($) .

Масс-спектр: М+ 310 (9); m/е

278 (27), 236(27), 236(9), 235 (10) . 221(10), 192(17), 153(32), 111(33), 73 (I00); 43 (26) °

Пример 7. Этил-(3,7,11-три метил-2 (E), 4 (Е) -додеканоат) (гидро. прен: 2 =2„= Е = Zз.= Н; R = С!1);

R y=Cg I I y) °

К смеси, состоящей из 5 г (18 ммоль ) этил-(3-оксо-7,11-диметил-4(Е I-додеценоата) и 20 г (0,2 моль) изопропенилацетата, добавляют 0,2 r (1,2 ммоль) п"-толуолсульфокислоты, и кипятят смесь при перемешивании в течение 6 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют 50 мл эфира. Эфирную Фазу промы. вают 25 мп воды, затем 50 мл насыценного раствора поваренной соли су;шат над сульфатом натрия и затем испаряют. Остаток (5,4 r желтого масла) фильтруют через короткую колонку (50 r силикагеля 60, бензол и этилацетат в соотношении 3:2). . После отгонки растворителя получают

5 г (87%) этил-(3-ацетокси-7,11-диметил-2(Е), 4(Б)-додекадиеноата), Rf-"0,72 (гексан и ацетон = 5:1).

Жидкостная хроматография показа«ла, что продукт содержит менее 2Ъ

2(E), 4(Е)- стереоизомера.

Время удерживания 2(Е), 4(E)-диастереомера 2 17 мин 2(Z) 4(Е)-диастереомера 2,35 мин.

ИК (blaC1).: 1760, 1710, 1640, 1600, 1460, 1380, 1360, 1240, 1220, - 1150, 1120, 1080, 1020 cM ).

"Н-ПМР (СС1 ): d" 0,9 (9Н, dm, СН ); 1-1,8 (11Н, m, СН, СН, СЙ );

4(2Н, q, I=6 Гц, OCH ); 5,1-6 3 .(3H, m, СН ).

Масс-спектр: М+ 310 (3); m/e

267 (3); 183 (10), 173 (9), 155 (16), 141 (10); 126 (8); 95 (7); 91 (48);

83 (12); 81 (11); 69 (27) 1 65 (20);

57 (32); 56 (25); 55 (33); 43 (100);

41 (55) .

К охлажденной до -30 С суспензнн

5 г (26 ммоль) йодида меди (I) в

100 мл безводного эфира в, атмосфере аргона добавляют 1,1 г (53 ммоль) метиллития в.виде эфирного раствора.

Реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин и затем охлаждают до -70 C. При этой температуре по каплям добавляют раствор 3,5 г (11 ммоль) этил-(3-ацетокси-7,11-диметил-2(Z), 4(E)-додекадиеноата) в

20 мл безводного эфира. Реакционную смесь выливают в 100 мл насыщенного раствора аммонийхлорида, органическую Фазу отделяют и водную фазу экстрагируют 2 50 мл эфира. Объединенные эфирные растворы промывают насыщенным. раствором поваренной соли,. высушивают над сульфатом магния и затем испаряют. Выход: 2,2 г (73%).

Rf=0,92 (гексан и ацетон в соотношении 7:3). Т.кип. 132-135 C/6,66 Иа.

Как показал анализ жидкостной хроматографии, продукт содержит менее

2В 2(Z), 4(Е)-стереомера. Время удерживания 2(Е), 4(Е)-диастереомера 2,.05 мин, 2(Z), 4(Е)-диастереомера 2,35 мин.

ИК (NaCl)ã 1710, 1640, 1600, 1460, 1380 i 1360 t 1220 r 1140 ю 1030 t

960 см -" .

" Н-ПМР (СС I ): д" О, 9 (9Н, m, СН );

1-1,8 (11H, m, СН., СН, CH ); 2 (ZII, 4 (2Н, q, 1=7 Гц, ОСНОВ); 5, 75 (IH, m, СН=); б, 15 (2Н, m, СН=СН) .

Пример 8. Изопропил-(11-бу1. токси-3, 7, 11-триметил-2 (E), 4 (E) -до1069621

14 декадиеноат) .(формула I: R<=H-В и .О, R,=СН,„ R,= -С Н ).

В phcTBop из 10,9 г (0,0325 моль) изопропил-(11-бутокси-З-оксо-7,11-диметил-4(E)-додеценоата) в 200 мл безводного простого эфира добавляют 5 при перемешивании маслянистую эмульсию 1,35 г (0,12 моль) 805-нбй гидроокиси натрия, и смесь перемеши.-вают при комнатной температуре 2 ч.

После этого по каплям дрбавляют раст- 10 вор из 8,4 г (0»0522 моль) диизопропилхлорфосфата в 150 мл безводного простого эфира. Реакционную смесь снова перемешивают 8 ч и затем охлаждают. После етого при охлаждении льдом устанавливают величину рН при помощи эфирного раствора соляной кис-. лоты до 4 и разбавляют 80 мл холод, ной воды. Органическую фазу отделяют водную фазу зкстрагируют 80 мл простого эфира. Соединенные эфирные. фазы промывают 80 мл насыщенного растьора поваренной соли, затем сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Маслянистый остаток очищают хромотографией на колонне (силикагель 60, гексан:ацетон в отношении 7: 3) . Выход: 13, 4 г (873) » .Rf=0 39.

ИК: 1710, 1640, 1615, 1460, 1380, 1365, 1270, 1200, 1140, 1100, 1010 см-" .

"Н-ЯП (в четыреххлористом углеро- де) . ",О, 9-1, 8 (4 7H, m, СН, 5CHg, 12Cll9 ); 2,0 (2Н, m, CHg); 3,4 (ZH, 1=6HZ, ОСН g); 4 О (ZH, t » I =6HZ, -35

СНО); 5,0 (1H, t, I=6llZ, CH0), 5,06,8 (3H, m, СЙ=) .

"Р-ММ11: 70% продукта представляют собой 2 (Z), 4 (Е) -производное и

ЗОЪ-2 (E) „4 (Б) -производное. 40

Приготовленный с 50 мл безводного тетрагидрофурана раствор из 2,52 г (0,005 моль) изопропил-(11-бутокси-3-(диизопропилфосфорилокси)-7,11-диметил-2,4-додекаиноата (2(Z), 45

4(Е) и 2((E), 4(Е)-производного в отношении 7:3) охлаждают в атмосфере азота до - 78 С. B него добавляют по.каплям приготовленный с 100 мл безводного тетрагидрофурана раствор из 3,2 г (0,017 моль) йодида меди и

17 мп 5Ъ-ного метиллития (0,033 моль) . (Раствор предварительно охлаждают до -25 С). Следует обратить вниманйе на то, чтобы температура реакционной смеси оставалась ниже -50 С. После добавки смесь при -78 С перемешивают 4 ч и затем выдерживают, Когда о температура смеси повысится да -10 С, добавляют 100 мп насыщенного раствора хлористого аммония. Органическую 60 фазу отделяют, водную фазу промывают 2 10 мл простого эфира, соединенные органические фазы промывают насыщенным раствором поваренной соли, затем сушат и, наконец, выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией. Получают 0,70 r (50%) целевого продукта.: 2 (E), 4 (E) -изомер.

К%=0,76 (гексан. :ацетой= 7Ф 3) .

ИКи 1710, 1640, 1610, 1470, 1440, 1380, 1360Ä 1230, 1160, 1100, 1080, 1030, 970 см . Й-NMR (дейтерохлороформ)s 0,91,8 (29Н, m, СН, 5СН » 6СН9); 2,1, (2Н, m, СН»); 2,3 (3Й, d» I=1,5 HZ, СНЗ); 3,4 (2Н, t » I = 6HZ» ОСН»»)»

5»0 (1H; m» CHO); 5» 7 .(1Н» m, CH=);

6 15 (2Й, m СН=) .

Пример 9. Иэопропил-(11-ме токси-3,7,11-триметил-2(E )» 4(Е I-додекадиеноат (метопрен: R„=ÑÉ90, СНЗ R9 С9.НT

3»1 г (0,009 моль) иэопропил-(11-метокси-З-оксо-7,11-диметил-4(Е)-додеценоата) растворяют. в

91,6 r (0,2 моль) изопропенилпропионата. В раствор добавляют 2 мл 3%-ного эфирного раствора соляной кислоты

Смесь перемешивают при комнатной температуре 10 ч, затем охлаждают и разбавляют 50 мл простого эфира. Потом реакционную смесь проьывают по очереди 50 мл 5%-ного раствора бикарбоната натрия, 50 мл воды и, наконец, 5Î мл насыщенного раствора поваренной соли„ сушат над сульфатом магния и выпаривают после фильтрования. Остаток фильтруют через короткую колонну (30 r силикагеля 60, бензол и этилацетат в отношении. 3:2). После отгонки растворителя получают 1,86 г (51%) изопропцл-(3-пропионилокси-11-метокси-7, 11-диметил-2 (Z j, 4 (E) -додекадиеноата) . Rf =0,63 (гексан и ацетон в отношении 5:1).

ИК (NaC1): 1760, 1710, 1640, 1610, 1450» 1380» 1360» 1245» 1220» 1160»

1130, 1080, 1060, 1000 см " ° Й-NMR (в четыреххлористом угле-. роде): 0,9 (3H, Ы, 1=6П2, СН„); (2Н, m, СН ); 2 2 (2H, m, ОС, СНу);

3,08 (3H, S ОСЙ9); 4,9 (1Н, m OCH

5,2-6, 3 (3H, m, СН=) .

B приготовленный со 100 мп безводного простого эфира раствор из 3,6 г (0,002 моль) йодида меди при -30 С добавляют в атмосфере аргона 5%;ный эфирный раствор из 0,83 r (0,0038 моль) метиллития. Смесь пе" ремешивают 5 мин, затем охлаждают до -78 С и по каплям добавляют раствор иэ 1,8 r (0,0049 моль) изопропил-(З-пропионилокси-11-метокси-7, 11-диметил-2(Z), 4(E)-додекадиеноата) в 20 мп безводного простого эфира ° Смесь перемешивают при .-20 С 3 ч и выливают затем в 100 мп насыщенного раствора хлористого аммония. Водную фазу экстрагируют 2»50 мл простого эфира, соединенные органические фазы промывают насыщенным раст- . вором поваренной сори, сушат над

1069621

Составитель А.Артемов

Редактор Н.Егорова Техред O.Неце Корректор С.ШекмарЗаказ 11508/59 Тираж 410» Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

« » « Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул. Проектная, 4 сульфатом магния и после фильтрования растворитель отгоняют. Получают

0,9 г (73%) целевого продукта, физические константы которого совпадают с физическими константами продукта по примеру 1.

Преимуществом предлагаемого способа является получение целевого продукта с высоким выходом (до 87%), а также упрощение технологии, заключающееся в использовании более доступных реагентов.