Способ получения производных простациклина или их эпимеров

Способ получения производных простациклина или их эпимеров

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

1. Способ получения производных простдциклина обшей формулы ,iH А-С-В или их эпимеров, где R -водород, щелочной металл или низший алкил; 1 -водород или метил ; --СН -СН--, транс-СН СНА у-, транс-1-н сн- ; 1((СКл},-СУ( или --С(Р В цикле гюгексил; 1 и R - одинаковые или разные, водород или этил, о т л И ч а ю щ и и с я тем, что соединение общей формулы ОН -J . ) и R2имеют указанные знагде А, В У и одинаковые или разчения , R ные, водород или защитная группа тетрагидропйранил или триметилсилил, подвергают взаимодействию, в среде органического растворителя в инертной атмосфере при lO-ЗОс в присутствии сильного основания с 1-6-кратным молярным количеством соединения общей формулы . {СбН5)зР-Ш2-О 1 ,в Hai 41 I-Ч41ЛПТ 6 JOOR где в - водород, метил или этил; Hal - бром или иод, 6 и затем, когда К водоррд, -этерифицируют диазометаном при 0-30°С, а когда R и R 5 - защитная группа, последние отщепляют с получением соедиО ) нения общей формулы ОН а S но соов А-С-В КО R2 где R ,. А и В имеют указанные значения/ R - метил или. этил, которое :бромируют или иодируют в присутствии инертного растворителя и при необходимости в присутствии акцептора кислоты при 0-30 с и ииклизуют в соединение общей формулы .где t, Я , А и В имеют указанные значения ; X - бром или иод, и от полученного соединения фбрмулы У при 0-90°С отщепляют галоид-водо

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ.он

,, R>0 . А -В

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

OO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21 ) 3314353/23-04 (22.) 07.08.81 (31) P 30299844 (32) 08.08.80 . (33) ФРГ (46) 07.02.84. Бюл.9 5 (72) Ульрих Зайпп, Вернер Фолленберг, Бернд Мюллер и Гудрун Михель (ФРГ) (71) Грюненталь ГмбХ (ФРГ) (53) 547.514..71.07(088.8) (56) 1. Сorey Е.I. et. ь1 ° . "StereoControlled Synthesis of .Prostaglandins Fiend E q(de)" - I. Amer. Chem

Вос. 9Г, 5675(1969) ° (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПРОСТАЦИКЛИНА ИЛИ ИХ ЭПИИЕРОВ. (57) 1. Способ получения производ: ных простациклина общей формулы

0 NCH

/ ооон

НО 4 ко В2 или их эпимеров, I где R - водород, щелочной металл или низший алкил;

R - водород или метил;

А - -СН -CH â€, транс-СН=СНВ - -С(Р )(Н„)-(СН2) -СН или иклогексил;

R u. R - одинаковые или разные, водород или этил, отличающийся тем, что соединение общей формулы где А, В и 82имеют укаэанные значения, R и R< — одинаковые или раз.З0 „1 A

3(5И С 07 С 177 00 A 61 К 31/557 ные, водород или защитная группа тетрагидропиранил или триметилсилил, подвергают взаимодействию. в среде органического растворителя в инертной атмосфере при-10-30 С. в присутствии сильного основания с 1-6-кратным молярным количеством соединения общей формулы

9 (сенБ)зр-Сн2 « на1 Ю

eOOR6 где Вь — водород, метил или этил;

Hal — бром или иод, и затем,. когда R — водород, этерифицируют диазометаном при 0-30 С, à р когда.R и R - защитная группа, последние отщепляют с получением соединения общей формулы

ОН

"«СН, я

Б 0 „«g-g 600

КО В2 где R, А и В имеют указанные значения; R — метил или этил, которое .бромируют или иодируют в присутствии инертного растворителя и при необходимости в присутствии акцептора кислоты при 0-30 С и циклизуют в соедио нение общей формулы

Х

О Щ

У ооощ7 о

Н.О.- Л- С -В

Н0.где R „ R, А и В имеют указанные значения;

Х вЂ” бром или иод, и от полученного соединения фбрмулы

V при 0-90 С отщепляют галоид-водо1072801

0 OK г

ВЪ,В

40 р од 1-5-кратным количеством основания и при необходимости в полученном соединении общей Формулы

О бН

СООТГ

НО А- С-В

НО R где R Н,А и В имеют укаэанные знат чения, омыляют сложноэфирную группу в водно-спиртовом растворе гидроокисью щелочного металла при 10-.50 С и полученные целевые продукты выделяют и при желании разделяют на.5Е- и 5zиэомеры с помощью жидкостной хроматографии под высоким давлением.

Изобретение относится к способу получения новых производных проста.циклинов общей формулы

/ 1

О Ф

1 6603, НО А-С- В

Но R2 или их эпимеров, где R (. водород, щелочной металл или низший алкил;

R водород или метил

A — -сн -сн -, транс-сн=снв - -с(в )(в )„(2 Э 3 или циклогексил;

R u R - одинаковые или разные, водород или этил, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Известен способ получения простагландинов серии ((2, и Е < путем конденсации ((-лактола с соответствующим трифенилфосфонийгалогейидом по Виттигу в среде инертного органического растворителя в присутствии сильного основания !1 3.

Пель изобретения - получение новых производных простациклина, позволякицих расширить арсенал средств воздействия на живой организм, с улучшенными свойствами по сравнению с блйжайшими структурными аналогами, найример ПГФ g .

Указанная цель достигается тем, что соединение общей формулы

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю шийся тем, что взаимодействие соединения формулы П с соединением формулы (((проводят при добавке каталитических количеств. бензойной кислоты.

3. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что .для галоидирования и циклизации соединения формулы

tV применяют иод, иодистый калий или бромсукцинимид при необходимости в присутствии воды и бикарбоната натрия, окиси магния или карбоната кальция.

4. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что при отщеплении галоидводорода в качестве основания используют гидроокись натрия, гидроокись калия или 1.,5-диазабицикло(4,3,0)-нон-5-ен.

2 где А, В и В2имеют укаэанные значеHHH

R u Rs- одинаковые или разные, водород или защитная группа — тетрагидропи- ранил или триметилсилил

5 подвергают взаимодействию в среде органического растворителя в инертной атмосфере при 10-30(с в присутствии сильного основания с 1-б-кратным молярным количеством соединения общей

10 (Формулы. е о (ь 44 Р CHг На1

e0OS6 где R — водород, метил или этил;

Hal — бром или иод, и затем, коЬда R — водород, этерифицируют диазометаном при 0-30 С, а когда R< и R - защитная группа, последние отщепляют с получением сое20 динения общей Формулы

ОН

+ =снЯ

25 H0 A-С 3 ВООК

НО В2 где R 2,A и В имеют указанные значения;

R т — метил или этил, 30 которое бромируют или иодируют в присутствии инертного растворителя.и при необходимости в присутствии акцептора кислоты при 0-ЗООС и циклизуют в соединение общей формулы х

О о сн

C00g7

А-С вЂ” В

НО И0 1 2

1072801

15 где R2 R, A и В имеют укаэанные значения;

Х вЂ” бром или иод, и от полученного соединения формулы

Y при 0-90 С отщепляют галоидводород 1-5-кратным количеством основания 5 и при необходимости в полученном соединении общей формулы

0 ЕН !

®0Ц7

7р, НО .А-C-B

N0 З где В2, R>, А и В имеют укаэанные значения, омыляют .сложноэфирную группу в водно-спиртовом растворе гидроокисью щелочного металла при 10-50 С и полученные целевые продукты выделяют и при желании разделяют íà 5Е- и

5 Z-изомеры с помощью жидкосТной хроматографии под высоким давлением.

Взаимодействие соединения формулы

II с соединением формулы Т предпочтительно проводят при добавке каталитических количеств бензойной кислоты.

Для галоидирования и циклизации соединения формулы IV применяют иод, иодистый калий или бромсукцинимид при необходимости в присутствии воды и бикарбоната натрия, окиси магния или карбоната кальция.

При отщеплении галоидводорода в качестве основания используют гидроокись натрия, гидроокись калия или 35

1,5-диазабицикло-(4,3,0)-нон-5-ен.

Пример 1,a) ((5ЕЕ, 13Е, 9о(,, 11К, 15RS)-2,3,4-тринор-1,5-интер-м-фенилен-9,11,15-триокси-15-метил -проста-5,13-диеновая кислота.

1,8 мл бутиллития (15%-.ный раствор в,гексане) в атмосфере азота и без доступа влаги при комнатной температуре по каплям добавляют к 25 мл, сухого диметилсульфоксида и перемешивают 30 мин. Затем по каплям добавляют раствор 670 мг бромида м -ка.рбоксифенилметилтрифенилфосфония (общая формула fi: R6- водород) и 67 мг бенэойной кислоты в 10 мл сухого диметилсульфоксида. 50

Через 15 мин по каплям добавляют аствор 500 мг Çà(,5Ы-диокси-28(ЗНВ)-3-окси-3-метил-транс-1-октенил3-циклопентан-1а -ацетальдегид-у лактол-3-триметилсилилового эфира в .55

5 мл диметилсульфоксида. Реакционную смесь перемешивают 12 ч при.комнатной температуре, затем выливают в насыщенный раствор поваренной соли И трижды экстрагируют уксусным эфиром. 60

Органическую фазу сбрасывают. Водную фазу подкисляют разбавленной соляной кнслотой до рН 4 и несколько раз основательно экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Собранные органические фазы промывают водой, просушивают над сульфатом магния и сгущают в вакууме на ротационном испарителе при 40 С.

Сырье (520 мг) после колоночной хроматографии на силикагеле с помощью этилового эфира уксусной кислоты и ледяной уксусной кислоты в соотношении 99,5:0,5 дает 300 мг желтоватого масла.

R = 0,125 (толуол-диоксан-ледяная уксусная кислота 68:32:0,5). Химическое смещение, ч./млн:

"Н-ЯМР (CDC13 ) . 0,87, 4 ЗН, 1,27р

S, ЗН; 3,63-4,36,m, 5Н; 5,36-5,6, 2Hr 7,5-8,03, m, 2Н. 3 С-ЯМР (метанол - а): 27,271 (15SMe), 28,184 (15R-МЕ).

8) Метиловый эфир ((5EZ, 13Е, 9о(, 11с(, 15RS)-2,3-4-тринор-1,5-йнтер-мфенилен-9,1Т,15-триокси-15-метил3проста-5,13-диеновой кислоты.

Общая Формула IVrR=-СНу,R=-СНэ, А -транс-СН=СН-; В- Н -C Í, . .370 мг представленного в примере

1а соединения растворяют s 50 мл диэтилового эфира и при перемешиванин при комнатной температуре смешивают с эфирным раствором диазометана до окончания газообразования . ; Гатем желтую реакционную смесь смешивают с водным раствором бикарбоната .натрия. Бесцветную эфирную фазу отделяют, просушивают над сульфатом магния и сгущают в вакууме на ротационном испарителе при 30 С. Остающееся желтоватое масло (350 мг) при тонкослойной хроматографии имеет два основных пятна Н 0,48 или 0,55 (диэтиловый эфир — ацетонитрил 3:2), Колоночная хроматография сырого ггродукта на силикагеле с помодью диэтилового эфира - ацетонитрила 3:2 дает два изомерных соединения, которые представляют собой 15Н- и 15S-изомеры,. первый из которых сбрасывают.

15S-изомер получают с выходом

130 мг, его R значение составляет

0,48 (диэтиловый эфир — ацетонитрил

3:2).

1Н-SIMP (CDC13 ): 0,87,t, ЗНg 2,27, s, Зн 3 ° 7-4 к43 (m 3 9þ sþ 5H) 5 375 6 (ш 2Н); 7 67 8(ш, 2Н). 14 С-RMP (метанол-а4 ) з 27, 454.

8) Метиловый эфир Х(13Е, 5ВВ, б Rs,:

94,, 22d,, 15s)-2, 3,4-тринор-1,5-интер-м-фенилен-5-кодо-б,9-эпокси-11,15диокси-15-метил)-проста-13-еновой кислоты.

Общая формула Ч 1 R2= R -СН, Х- иод, А -транс-СН=СН-, В- н-С Н, К раствору 720 мг иода s 6 мл диэтилового эфира и 2 мл насьщемного водного раствора бикарбоната натрия при перемешивании при комнатной температуре в темноте быстро добавляют раствор 170 мг описанного -в примере

Ф 1072801 4

16 соединения в 2 мл диэтилового эфи- 15-метил)-проста-5,13-дненовой кира. слоты.

Реакционную смесь 45 мин в темно- Выход 18 мг, R< = 0,44 (силикагель те перемешивают при комнатной темпе- RP-8, метанол-вода 80г20). ратуре, а затем обрабатывают рас- Н-ЯМР (метанол-д4 0,9,t,ЗН вором тиосульфата натрия Вес» 5 г 8 ю ЗНу,Ы-4,16,щ, 18у 5,5цветную реакционную смесь выливают

5i7.m i 2Ну 5,9, S расширен., 18, в насыщенный ледяной раствор пова7,13-7,48,m, 2Н; 7,53-7,9,щ, 28. рвиной соли и трижды основательно

Пример 2. Используя опиэкстрагируют путем встряхивания ди- са""ы" в примере с"особ "э соот этилов эфиром в к ичвстве 20 л 10 ветствУющих исхоциых материалов покаждый раз. лучаютг

Эфйрную фазу просушивают над ау натриевую соль ((5Е, 13Е, 9д4 сульфатом магния, фильтруют и в хо- 11 158)-2,3,4-тринор-1,5-интер:м: лодном состоянии в темноте под ва- фенилен-б,9-эпокси-11,15-диокси1куумом сгущают на ротационном ис- 35 проста-5,13-диеновой кислоты. па рителе. Получаемое в виде желтова- Общая формула т г R"= N ; R2- водотого масла сырье (180 мг, R - =0,58, род; A -транс-СН=СН-; В - н -С68г этиловый, эфир уксусной кислоты) об- H-ЯМР (метанол-д4)г 0,9,t.,ЗН; рабатывают без дальнейшей очистки.

>) Метиловый эфир ((5ЕЕ,.13Е,9г, 2О щ, 2Н; 5,86-6,05, S расширен., 1Ну

11 158)-2,3,4-тринор-1,5-интер-м- 7,15-7,5,m, 2Н; 7 58-8,m, 2Н. фенилен-б,9-эпокси-11,15-диокси-15- Rg = 0,44 (сйликагель RP=8 метаметил3-проста-5,13-диеновой кислоты. нол-вода 80г40) °

Общая формула I: Rf=R -СН, А - б) натриевая соль ((5Е, 13Е, 9гг, т анс -СН=СН-,В -и -С Нг.. gg 11Ы, 15S)-2,3.,4-тринор-1,5-интер-м180 мг описанного в примере 1 фенилен-б,9-эпокси-11,15-диоксин-просоединения растворяют в 2 мл толу- ста-5,13-диеновой кислоты. ола, РазбавлЯют 100 мкл ДВН и пеРе- ОбщаЯ ФоРмУла I г :R"= Иау R — мешивают в темноте 4,5 ч. водороду A -транс-СН=СН-; В - и-С Н н и

Толуол сдувают азотом при комнат- "Н-ЯЖР (метанол-d ) г 0 9 t ЗЙ о температуре. Остаток после коло- 3,5-4,1,m, ЗНу 5,25, S расширен., ночной хроматографии на силикагеле 18; 5,45-5,7,m, 28; 7,7,5,m, 18,, этиловым эфиром уксусной кислоты да- 7,5-7,85,m, 28у8, S, расширен, 18„ ет 90 мг желтоватого масла, состояще- Н = 0,34 (силикагель.RP-8, метаго.èç двух компонентов. нол-вода 80:20).

Rg = 0,55 и 0,6 (этнловый эфир З5 П Р и м е р 3. Аналогично споуксусной кислоты). а собу, описанному в примере 1 из

) Натриевая соль ((5EZ, 13Е, 9g, бромида м-карбоксифенил-метил-триР у

11о, 15s)-2,3,4-тринор-1,5-интер-м- Фенилфосфония и соответствующего со фенилен-6,9-эпокси-11,15-диокси-15-. единения Формулы П получают метил3-проста-5,13-диеновой кислоты. 4р а) натриевую соль ((5Е,13E, 9а;

Общая формула I г R Na, R "- 11Ы, 15S)-2,3,4"тринор-1,5-интер-м:-CH>, A -транс -CH=CH-; B - q =,Н„. фенилен-б, 9-эпокси-11, 15-диокси-15 90 мг полученного в примере 1 циклогексил-16,17,18,19,20-пентанор)-, соецинения растворяют в 1 мл мета- проста-5,13-диеновой кислоты. нрла, разбавляют 600 мкл 1 н. на08 н 45 ., Общая Формула х : R = Nyу R при 30-40 с перемешивают 12 ч. дороду A — транс-сн=сн-; В - циклогекR = 0,36 и 0,44 (силикагель RP=18, сил ° метанол - вода 80г20) ° Н-ЯМР (метанол-д )г 3,65-4,1, Жидкостная хроматография, высокого щ, ЗНу 5,5-5,7,щ, 28; 5,97, S расдавления метанолом-водой 40i60 на ширен. 18у 7,2-7,5,щ, 2Н; 7,5-8, силикагеле RP 18 после последующей ® mi 2Hсушки вымораживанием дает:: Rf = 0,52 (силикагель RP-8, метаi) натриевую соль ((5Е, 13Е, 9гг(., нол-вода 80,г20).

11а, 158)-2,3,4-трннор-1,5-интер-м- б) натриевую соль ((5Z, 13Е, 9, Фенялен-б,9-эпокси-11,15-диокси-15- 11о, 15s)-2,3,4-тринор-1,5-интер-мметил3-проста-5,13-диеновой кислоты. M Фенилен-б,9-эпокси-11,15-диокси-15Выход 35 мг, Нг = 0,36 (силика- цнклогексил-16,17,18,19,20-пентанор)-гель RP 8, метаноЛ-вода 80:20). пРоста-5,13-диеновой кислоты.

"Н-Я Р (метанол-а )г 0,9,1,38;

1,28,8, ЗН; 3,63-4,2,щ, 18) 5,28 Общая формула I: В На; В - во-, 8 расширен., 1Ну 5,55-5,73, щ, 28t 60 дород; А — транс-СН=СН-; В - цикло7,06-7,48, щ, 2Н; 7,53-5,8, щ, 2Ну гексил.

7,96-8,1, щ, 1Н. "Н-ЯМР (метанол-а+): 3, 67-3,95, ii) натриевую соль ((5Е, 1ЗЕ, m, 2Н; 4-4,2,щ, 28> 5,37,8, басши9et, 11m(, 158)-2,3,4- тринор-1,5-интер- рен., 1Ну 5,5-5,7,щ, 28; 7,15-7,4,щ, М-фенилен-6,9-эпокси-11,15-диокси- у 1Н; 7,6-8,15,щ, ЗЙ.

1072801

Таблица 1

Испытуемое веще- 5,6-Дигид Продукт примера ство ропроста циклин 1g(ii) 1g(i) 2а J 26 J 36 J 46

Относительное воздействие

1 2 1 2 18 0 0 31

1,0

0,86

0,25

В табл.2 приведено относительное воздействие на тромбоцитопению in

vivo"на наркотизированной крысе, инR 0,38 (силикагель RP-8, метанол-вода 80:20).

lf p и м е р 4. Используя способы, пременяевеае в указанных выше примерах, получают: а) натриевую соль (5Е, 1ЭЕ, 9d, 11оЦ 15s, 16Rs)-2,3,4-тринор-1,5-интер-м-фенйлен-6,9-эпокси-11,15-.диокси16-этил 3-проста»5,13-диеновой кислоты.

Общая Формула X>R Ма; R - водоРод; Ъ -tpNHC-CBCB-; R — Cia>,é")- 0

-(СН 2) СНЗ, где я -С2Н6, к - водород е

H-ЯИР (метанол-d ) t0,9,t, 6Нр

3,6-4,2 в, ЗН; 5,5-5,7,m, 2H g 5,95, S расширен ., 1Н; 7,15-7,35,m, 2Й;

7,6-7,95,m, 2Н.

R = 0,68 (силикагель RP-8, метанол-вода 80:20).. б) натриевую соль ((5Е, 13Е; 9, 11оЦ 15s, 26RS)-2,3,4-тринор-1,5интер-м-фенилен-6,9-эпокси-11,15- 20 диокси-16-этил1-проста-5,13-дивновой кислоты.

Общая формула I : :R ""==Na; Н вЂ” водород; A -транс-СН-"СН-; В - Сн(С2Н)-(сн z)3 -сн 3. 25

"Н-H_#_P (метанол-d+): О, 9, t,6H, 3,75-4,55,m ÇH; 5,35,S расширен ° „

R = 0,68 (силикагель RP-8,мЕта- 30 нол-вода 80:20).

Пример 5. Исходя из бромида М-карбоксийенилметил-трифенилфосфония и Зо(,5о(-диокси-2Р- ((ЗЯЗ)-3окси-1-октил3-циклопентан-1Ы-ацет- 35 альдегид-у-лактол-бис-тетрагидропиранильного эфира способом, описанным . в примере 1, получают: а) натриевую соль ((5E,9о(,11о(, 15НЗ)-2,3,4-тринор-1,5-интер-мфенилек-6,9-эпокси-11,15-диокси проста-5-еиовой кислоты.

Общая формула I: R""= =И.1 R - водород; A — -СН2-СН2-;  — н -С Н„. н-ЯИР (метанол-а, ): 0,9,с, ЗН;

5,9, S расширен., 1H; 7,18-8,15,m, 45

4Й нет сигнала при 5,5-5,7.

R E = 0,48 (силикагель RP-8, мета-: нол-вода 80:20). б) натриевую соль t(52,9, 114, 15RS)-2,З,4-тринор-1,5-интер-м-фенилен-6,9-эпокси-11,15-диоксин-проста-5-еновой кислоты.

Общая формула I : :R". = На R - водород; A - -СН ;СН вЂ ;  — н -С Н

1Н-ЯМР (метанол-dy): 0,9, 3Н; 5,3, S расширен., 1Н; 7,1-8,05, m, 4Н; нет сигнала при 5,5-5,7.

R 0,41 (силикагель RP-8, метанол-вода 80;20).

Соединения формулы I оказывают воздействие на агрегацию тромбоцитов

in vitro u in vivo, а также на кровяное давление аналогично прост-ациклину, однако от простациклина они отличаются более вь1сокой стабильностью. По сравнению с 5,6-дигидропростациклином, применяемым в качестве химически стабильного эталонного вещества, продукт примера 36 во много раз превышает действие сравнительного вещества. В веществах, получаемых согласно изобретению, неожиданным явилось соотношение активнос-, ти, тормозящей агрегацию тромбоцитов, к активности, понижающей кровяное давление: н противоположность 5,6-дигидропростациклину, в котором оба эффекта проявляются при одинаковых дозах, в то время как при применении соединений формулы I эффект понижения кровяного давления наблюдается лишь при более высоких дозах, чем эффект, тор мозящий агрегацию тромбоцитов, что подтверждают данные табл.1-4, в которых для некоторых веществ формулы I приведены экспериментально (в опытах на группах по 4-6 животных) полученные данные относительной эффективности в сравнении с 5,6-дигидропростациклином. В табл.1 приведено относительное воздействие на агрегацию тромбоцитов

I человека i п vitro, и ндуцированную арахидоновой кислотой (LC>> означа,ет концентрацию, которая в 50% случаев в условиях опыта не допускает агрегацию тромбоцитов, для 5,6-дигидропростациклина составляет 0,18

0,18 мкмоль/л). дуцирова иную аде Ho3индифосфорной кн» слотой (ЛДФ ), наркоз уретаном, введение испытуемых веществ. внутренное, 1072801

EDgttдля 5,6-дигидропростациклина при этих условиях опыта составляет

0,0114 мг/кг.

Таблица 2

Испыту- 5,6-Ди. Продукт примера емое гидро вещес- проста 1g((it 1q (1 t 3 b 45 тво циклин

Относи тельное . воздействие

1,0 0,97 1,"3 5,0 0,2

Следует отметить, что продукт 20 примера 34 как in vitro (табл.1), так и in vivo (табл.2) во много раз эффективнее 5,6-дигидропростациклина.

В табл.3 приведено относительное действие, снижающее кровяное давление, на ненаркотиэированных крысах со спонтанной гипертонией; измерение с помощью постоянного катетера; внутривенная аппликация испытуемых веществ; ED <для 5,6-дигидропростациклина при этих условиях опыта составляет 0,005 мг/кг.

Таблица 3

Испыту- 5,6-Диемое гидровещес- простатво циклин

Продукт примера

1 {11 j 1 о (31 3 6 4 S

Относительное воздействие

1,0 0,25 0,012

В табл.4 приведен показатель избирательности действие тормозящее агрегацию действие, понижающее кров.давл./ по сравнению с 5,б-дигидропростациклином (вычислено из данных табл.2 и

3).

Таблица 4

5,6-Ди гидро проста циклин

Испытуемое вещество

Продукт примера

1 -(1 ) 1q(it 3 Б 46

Показатель избирательности

1,0 69,3 13,0 20,0 16,7

Из этих данных следует, что соединения формулы 1 можно применять как при заболеваниях, при которых желательно торможение агрегации без снижения кровяного давления (например, гипер-агрегативность при коронарной болезни сердца), так и в более высоких дозах при заболеваниях, при которых целесообразно сопутствующее сосудорасширяющее действие (например, при закупорке периферической артерии).

Натуральный простациклин так же, как и химически стабильный 5,6-дигидропростациклин in vivo оказывает

Лишь кратковременное действие, тормозящее агрегацию и снижающее кро.вяное давление. Поэтому зти соединения в терапевтических целях можно применять лишь в виде длительного внутривенного вливания. кроме спонтанного гидролитического инактивирования натурального простациклина механизмы инактивации, приводящие лишь к кратковременной продолжительности действия даже химически стабильного

5 6-дигидронростациклина 1п vlvo в настоящее время выяснены лишь частично, Соединения формулы Х обладают более продолжительным действием, чем

5,6-дигидропростациклин, это означает, что они, как следует иэ табл.5 и 6, пригодны также для достижения длительных действий, затормаживающих агрегацию и снижающих кровяное давление после приема разовых доз.

В табл.5 приведена продолжительность действия, тормозящего агрегацию тромбоцитов in vivo (измеряют на модели индуцированной с помощью АДФ тромбоцитопении на наркотизированной крысе при внутривенном введении испытуемых веществ).

1072801

Таблица 5

Г

Максимальный эффект (торможение агрегации,%) 10 мин

5,6-Дигидропростациклин

0,1

33,8

62,4(100) 0,1

Пример

1$ (i) 41 3

69,3

72,7(100) 1,0,66,3

62,6

72,5(100)

66,8(100) 3S

0,1

24,5

45,4

1,0

Испытуемое вещество

Доза, мг/кг (внутривенно) Максимальный эффект (понижение кровяного давления, %) 30 мин

10 мин

5,6-Дигидропростациклин

28(100)

23(100)

23(100) 0,0215

7,1

Пример 36

39,1

0,1

87,0

90,9

4Ъ

68,2

0,1

4Q Таблица 7

5,6-Дигидропростациклин

26,1

23,8

По приме1 . (I ) 0,58

0,002

ВНИИПИ Заказ 160/54

Тираж, 410 Подписное

Филиал ППП Патент", r. Ужгород, ул. Проектная,4

Испытуемое ве- Доза, мг/кг щество (внутривенно) В табл.6 приведены результаты действия, снижающего кровяное давление, 1

Простагландины ПГЕ и ПГФ вызывают сокращение гладкой мускулатуры кишечника и матки и, следовательно, могут вызывать диарею и аборты. В аналогах простациклина, которые используются для торможения агрегации тромбоцитов и снижения кровяного давления, такие эффекты рассматриваются как нежелательные.

Новые вещества общей формулы I как следует из табл.7, в противоположность 5,6-дигидропростациклину обладают лишь весьма незначительнымн спазмогенными свойствами, благодаря чему при применении из с лечебной целью в дозах, предназначенных для 55 торможения агрегации и снижения кроЪяного давления, не приходится опасаться побочных действий.

В табл.7 приведены результаты относительного спазмогенного действия 6() по сравнению с ПГФ и 5,6-дигидропростациклином.

Действие относительного максимального эффекта после аппликации, % на ненаркотизированных крысах со спонтанной гипертонией.

I :Таблица .6

Действие относительного максимального эффекта после аппликации,%

ПГФ 100 (ЕС ув 100 (ЕС >

50,1 мкмоль) 50,14 мкмоль) Таким образом, предлагаемым способом получены новые производные простациклина, проявляющие ценные

Фармакологические свойства.