1072804 - Способ получения производных тиазола

Способ получения производных тиазола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

СОКИ СОВЕТСНИХ

ООЮЮЛИФМ

РЕСПУБЛИН

QQ) (И) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

F10 ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ 1

К ПАТЕНТУ

R - -6-мн

II p

x-(,a -(.o-e -(,ops .2 ( х-о-R (21 ) 2759649/23-04 (62) 2593803/23-04 (22) 26 ° 04.79 (23) 14.03.78 (31) 10699/77, 75/78 (32) 14.03.77; 03.01.78 (33) Великобритания (46) 07.02.84. Вюл.9 5 (72) Такао Такая, Хисаси Такасуги, Киеси Пудзи и Тосиюки Тиба (Япония) (71) Фудзисава Фармасьютикал Ko., Лтд.(Япония) (53) 547.789.1.07(088.8) (56) 1. Патент США Р 3933838, кл. С 07 D 277/46,,опублик. 1976.

2. Гетероциклические соединения.

Под ред. P.ÝëüäåðÔèëäà. Т.5. М., "Иностранная литература", 1961, с..402. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДHblX ТИАЗОЛА обшей ФоомУлы . М-у

gppg3 м- м-о-я, 2 / н

3 где R" - низший C2-Са -алкил, циклогексил, аллйл, пропаргил, хлорэтил, трифторэтил или

С -С -алкоксикарбонилметилу

R вЂ” амино-, формамидо- или три- .

3 тиламиногруппа;

R вЂ” водород или этил при условии, что если R â€,этил, изопропил или аллил, то

R2 вЂ” амино- или формамидогруппа и R вЂ” водород, 3 отличающийся тем, что соединение общей формулы

ЫЯ).C- 07 D 277/40; С 07 D 277/42;.

С 07 D 277/44 где R1 и В имеют укаэанные значения, а Х вЂ” галоген, подвергают взаимодействию с производным тиомочевины общей Формулы.где R имеет указанные знаЧения, и, если необходимо, проводят С -С -алкоксикарбонил и/или формамидо- йли тритиламиногруппу полученного соединения в свободные карбоксил- и/или аминогруппу соответственно в растворителе в интервала температур от комнатной до температуры дефлегмации И растворителя.

Приоритет по приз накам

14.03.77 при R " вЂ” низший С2-С алкил, аллил, С„-С . -алкоксикарбойилметил; R2 - амийо- или формамидогруппа„ к вЂ” водород или этил при условии, Что если R этил, изопропил ил аллил, то R2 вЂ” амино- или формамндо.группа и R вЂ” водород.

03.01.78 при R f вЂ” низший С -С алкил, аллил, пропаргил, циклоалкйл, С1-С4-алкоксикарбонилметил;Н вЂ” амино-, формамидо- или тритиламиногруппа; R - водород или этил при условии, что . 3 если R вЂ” этил, изопропил или аллил, то R2- амино- или Формамидогруппа и водород.

14.03.78 при R" вЂ” низший С -Сз- ю алкил, хлорэтил, трифторэтил НЗ-амино-, формамидо- или тритиламиногруппауЙ3- водород или этил.

1072804

Изобретение относится к способу получения новых соединений, а имен но к способу получения производных триаэола формулы (Х)

С-COOK 5

52 N-0 M

1 где R вЂ” низший С>-Св-алкил, циклогексил, аллйл, пропаргил, 10 хлорэтил, трифторэтил или

С -С -алкоксикарбонилметил, R2 вЂ” амино-, формамидо- или тритиламиногруппа;

Б вЂ” водород или этил при усло- 15

3 вии, что если R вЂ” этил, изопропил или аллил, то

R 2 вЂ” амино- или формамидогруппа и R вЂ” водород.

Эти соединения представляют собой новые полупродукты для синтеза антибиотиков цефалоспоринового ряда.

Известен способ получения 5-замещенных 2-амино-4-арилтиазолов формулы (П) (СН )„СОВ6

ЪГ .Я уг я 30 где Y вЂ” водород, галоген или метоксигруппа; R+- водород или этил> R -фенил, который может быть замешен галогеном, а когда р4 вЂ” водород, g может быть группой- СО-R,,где R 35 метил или фениламиногруппа; R вЂ” ок6 си-, этокси- или 2-диэтиламиноэтиламиногруппа; n = 1-3, который заключается в том, что соединение формулы

/ ч-ж-(ен,)Д- „ вЂ” где Y имеет указанные значения, Y вЂ” окси-, алкилсульфонилокси- 45 или арилсульфонилоксигруппа, или галоген;

Z вЂ” CN ил СООН, подвергают взаимодействию с тиомочевиной Формулы 50

„8

3ti -Ю- (2

H где 84 и R5 имеют указанные значения, с последующим переводом группы Z в .группу COR (1).

5-Замещенные 2-амино-4-арилтиаэолы обладают биологической активностью.

Цел изобретения вЂ” получение новых полупродуктов в синтезе антибиотиков цефалоспоринового ряда, расши- 60 ряющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается настоящим, основанным на известной реакции взаимодействия с(-галоидкето- 65 на с тиоамидом Г2 3 способом полученияя производных тиа зо ла формулы (1 ), ° который заключается в том, что соединение формулы

Х-СН -Со-С-СООН3

К-0-H и где H è R имеют указанные значения, а Х вЂ” галоген, подвергают взаимодействию с производным тиомочевины Формулы у2-С--МН

8 где R2èìååò указанные значения, и, если необходимо переводят С -С -алI 1 Ф коксикарбонил и/или формамидо- или тритиламиногруппу полученного соединения в свободные карбоксил и/или аминогруппу соответственно в растворителе в интервале температур от. ком натной до температуры дефлегмации растворителя.

Пример 1. A. 35,2 г сульфурилхлорида добавляют к.перемешиваемому раствору 48,9 r син-изомера этил-2-этоксиимино-3-оксобутирата в 49 мл уксусной кислоты при комнатной температуре при перемешивании

1 ч. После добавления полученного раствора в 200 мл воды раствор экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, нейтрализуют бикарбонатом натрия и промывают водой.

Раствор сушат сульфатом магния, выпаривают в вакууме и получают 53,8 г син-изомера этил-2-этоксиимино-3-оксо-4-хлорбутирата в виде светло-желтого масла.

Б. Смесь 38,7 r син-изомера этил2-этоксиимино-3-оксо-4-хлорбутирата, 13,2 r тиомочевины, 14,3 ацетата натрия, 95 мл метанола и 95 мл воды перемешивают 40 мин при 45 С. рН раствора доводят до 6,5 раствором бикарбоната натрия, выпавший осадок отФильтровывают, промывают диизопропиловым эфиром и получают 14,7 r син-изомера этил-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-этоксииминоацетата с т.пл.

130-131 С.

ИК-спектр, л д с (нужол), см

3450, 3275, 1715, 1620.

B. 5 r син-изомера этил-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-этоксииминоацетата. добавляют к смеси 45,9 мл 1 н. едкого натра и 30 мл этанола и перемешивают 5 ч при комнатной температуре.

После отгонки этанола в вакууме остаток растворяют в 60 мл воды и рН доводят до 2 10%-ной солкой кислотой.

Раствор высаливают и осадок собирают фильтрованием, сушат и получают 2,9 r син-изомера 2-(2-амино-4-тиазолил)-2этоксииминоуксусной кислоты.

ИК-спектр, 1eet c(нужол), см

3625, 3225 (плечо), 3100, 1650,1615:

107,2804

ЯМР-спектр, о, м.д. (ДМВО-n )

1,20 (3H,t,l =7 Гц), 4,09 (2Н,q,I

=7 Гц), 6,82 (1Н,S), 7,24 (2Н, широкий S), Г. 100 г син-изомера 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-этоксииминоуксусной 5 кислоты, 85,5 г муравьиной кислоты и 4 90,1 г уксусного ангидрида обрабатывают, как в примере 4 (Д), и получают 99,1 г сНН-èçoìåðà 2-(2-Форм амидотиазол-4-ил)-2-этоксииминоуксу- 3() сной кислоты.

ИК-спектр, „ (нужол), cM :

3200,3140, 3050, 1700.

ЯМР-спектр, d, м.д. (ДМВО-D ) : ,1,18 (ЗН,t, I = б Гц), 4,22 (2Й,с,, I = б Гц), 7,56 (1Н,S), 8,56 (1Н, S), 12,62 (1Н, широкий S)

Пример 2. A. К суспензии

15 г. сии-изомера этил-2-оксиимино-3оксобутирата и 19,8 r карбоната калия в 75 мл ацетона по каплям добавляют 16,2 r пропилйодида и смесь перемешивают при комнатной температуре 1,5 ч. Нерастворимый остаток отфильтровывают и промывают ацетоном промывки и фильтрат объединяют и вы25 паривают досуха в вакууме. Остаток смешивают с водой и раствор экстрагируют два раза хлороформом, экстракты промывают раствором хлористого натрия, сушат сульфатом магния, выпари- 3 вают в вакууме и получают в виде масла 15,4 г син-изомера этил-3-оксо-2пропоксииминобутирата.

Б. 15,4 r син-изомера этил-3-оксо2-пропоксииминобутирата и 10,6 г суль 35 фурилхлорида растворяют в 15,4 мл уксусной кислоты, нагревают до 35лл0

40 С, перемешивают, затем перемешивают еще 6 ч при комнатной температуре.

После этого смесь выливают в 200 мл 40 ледяной воды и экстрагируют хлороформом два раза. Экстракты промывают. раствором NaCl, дважды раствором бикарбоната натрия и один раз водой, сушат сульфатом магния выпаривают

Ф 45 в вакууме и получают в виде масла

15 4

5,4 r син-изомера этил-4-хлор-3-ок.со-2-пропоксииминобутирата.

ИК-спектр, 4л,, (пленка), см1г

1740, 1710, 1695, 1455.

В. 15,4 r син-изомера этил-4-хлорЗ-оксо-2-пропоксииминобутирата, 4,97 г тиомочевины и 8,89 г гидрата ацетата натрия растворяют в смеси

40 мл воды и 50 мл этанола, перемеши. вают при 40 С 1 ч, рН смеси доводят до 6,5 насьпценным раствором карбоната калия при охлаждении и перемешивают при этой температуре 0,5 ч.

Выпавшие кристаллы отфильтровывают, 6О промывают водой и диизопропиловым эфиром, сушат и получают 10,55 г сии-изомера кристаллического этил-2.(2-амино-4-тиаэолил)-2-пропоксииминоацетата с т.пл.142-144 С. 65

ИК-спектр, Ч цкс (нужол), см г

3460,.3260, 3120, 1620, 1540.

ЯМР-спектр,д М.д. (ДМВО-Э ):0,88 (3H,t,I =, 7 Гц), 1,27 (3H,t,I

Гц), 1,60 (2Н, секстет, I = 7 Гц), 4,04 (2Н,t, I = 7 Гц), 4,28 (2Н,g б Гц), 6,86 (1Н,S), 7,23 (2Н,S) °

Г. Раствор 10 r син-изомера этил2-(2-амино-4-тиазолил)-2-пропоксииминоацетата в смеси 39 мл тетрагидрофурана, 39 мл метанола и 75,8 мл

1 н. едкого натра перемешивают 5 ч при 35-40 С. После выпаривания расо твора в вакууме рН водного остатка доводят до 2,5 10%-ной соляной кислотой. Осадок отфильтровывают и сушат, получают 6,2 r син-изомера 2(2-амино-4-тиазолил)-2-пропоксииминоуксусной кислоты с т.пл.161 С (разлож.) °

ИК-спектр, 4„,д„, (нужол), см „:

3380, 3120 (широкая), 1630, 1610, 1460.

ЯМР-спектр,d", м.д. (ДМВО-Dg):

0,89 (ЗН,t I = 7 Гц), 1,63 (2Н, секстет, i = 7 Гц), 4,05 (2Н,t .,,I

7 Гц), 6,83 (1Н,s), 6,9-8,8 (ЗН, широкий S), Д. 21,8 r син-изомера 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-н-пропоксииминоуксусной кислоты, 38,8 r уксусного ангидрида и 17,5 г муравьиной кислоты обрабатывают, как в примере 4 (Д).

Полученное масло растирают с.диизопропиловым эфиром и получают 19,2 г син-изомера 2-(2-формамидотиазол-4ил)-2-н -пропоксииминоуксусной кислоты с т.пл.164 С (разлож.).

ИК-спектр,) +K (нужол), см ":

3200, 3120, 3050, 1700, 1550.

ЯМР-спектр, Ф, м.д. (ДМВО-Dб):

0,92 (3H,t, I = 7 Гц), 1,67 (2Н, секстет, Т = 7 Гц), 4,12 (2Н,1, ?

-7 Гц), 7,53 (1Н,S), 8,54 (1Н,S).

Пример 3. A. 30 г сии-изо- . мера этил-2-оксиимино-3-оксобутирата, 32,5 г изопропилйодида, 39,5 r карббната калия и 150 мл ацетона обрабатывают, как в гримере 2(A), и получают 35,4 r сии -изомера этил-2изопропоксиимино-3-оксобутирата в виде масла.

ИК-спектр,1л,„к (пленка), см :

1745, 1690, 1600.

ЯМР-спектр, о", м.д. (СС14): 1,33 (ЗН,, I = 7 Гц) 1,35 (6Н а,,-б Гц),2,32,(ÇH,S), 4,1-4,7 (ЗН,m).

Б. 35,4 г.син-изомера этил-2-изопропоксиимино-З-оксобутирата, 24,*5 г сульфурилхлорида и 35,4 уксусной кислоты обрабатывают, как в примере

2(Б), и получают 41,5 г син-,изомера этил 4-хор-3-оксо-2-изопропоксииминобутирата в виде масла.

ИК-спектр,Ммс „с (пленка), см :

1745, 1715, 1375. .В. 41,5 r син-изомера этил-4-хлор3-оксо-2-изопропоксииминобутирата, 10728

13,4 тиомоченины, 14,4 г ацетата натрия, 110 мл воды и этанола обрабатынают, как в примере 2(B), и получают

27,3 г син-изомера этил-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-изопропоксииминоацетата с т.пл. 162-164 С. 5

ИК-спектр, „„,„„, (нужол ), см

3460,3430,3260,3150,1725,1615,1540.

ЯМР-спектр, с, м.д. (ДМБО-Г) ):

1,17 (6Н,d, I = 6 Гц), 1,24 (ЗHit т = 7 Гц), 4-4,7 (ЗН, ), 6,86 (1Н, 10

S), 7,24 (2Н,S).

Г. 26,8 r син-изомера этил-2-(2аминотиазол-4-ил )-2-изопропоксииминоацетата, 156 мл 1 н. раствора едкого натра, 156 мл метанола и 100 мл тетрагидрофурана обрабатывают, как в примере 2(I ) и получают 15,3 r синизомера 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-иэопропоксииминоуксусной кислоты с т.пл.

151 С (разлож.).

ИК-спектр, 1,дквп (нужол), см

3610, 3580, 3080, 1650, 1610.

ЯМР-спектр, p", м.д. (ДМЯО-D „):

1,22 (6H,d, I = 6 Гц), 4,33 (1Н,q вЂ” б Гц), 6,80 (1Н,Н), 7,22 (2Н, широкий S).

Д. 4 г син-изомера 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-изопропоксииминоуксусной кислоты, 7,6 г уксусного ангидрида и 3,4 г муравьиной кислоты обраба тывают, как в примере 4(Д), и лолу- 30 чают 3,75 г син-изомера 2-(2-Формамидотиазол-4-ил)-2-изопропоксиимино уксусной кислоты с т.пл.168-169 С о (разлож.).

ИК-спектр, <ай с (нужол), см ": 35

3200, 3130, 1710, 1600, 1560.

RNP-спектр,, м.д. (ДМ$О-D6):

1,26 (6Н,d), 4,4 (1Н,m),7,54 (1Н,S), 8,52 (1Н,Б), 12,56 (1Н, широкий секстет).

Пример 4. A. 46,9 г бутйлйодида по каплям добавляют к перемешиваемой суспензии 40 r син-изомера этил-2-оксиимино-Ç-оксобутирата, 52,7 г карбоната калия и 200 мл аце- 45 тона при охлаждении льдом в течение

5 мин, затем перемешивают 4 ч при комнатной температуре. Раствор Фильтруют и промывают ацетоном. Фильтрат и промывку соединяют и выпаривают в вакууме. К остатку добавляют 300 мл воды и раствор экстрагируют метиленхлоридом три раза. Раствор промывают насыщенным раствором хлористого на- трия, сушат сульфатом магния, ныпаривают н вакууме и получают в виде масла 48,8 r син-изомера этил-2-бутоксиимино-Ç-оксобутирата.

ИК-спектр, V q< (пленка), см ":

1750, 1700, 1470, 1370, 1320.

Б. Раствор 48,8 r син-изомера этил-2-бутоксииминоЗ-оксобутирата, 31,5 r сульфурилхлорида и 48,8 мл уксусной кислоты перемешивают при ,40 С 10 мин и при комнатной темперао ,туре 5,5 ч. При охлаждении льдом до- 65

04 бавляют 300 мл воды и экстрагируют три раза метиленхлоридом. Экстракты промывают водой, растнором бикарбона та натрия и насышенным раствором хло ристого натрия, сушат сульфатом магния, выпаривают в вакууме и получают в виде масла 52,1 г этил-2-бутоксиимино-4-хлор-Ç-оксобутирата.

ИК-спектр, «< (пленка ), см

1 °

1740, 1710, 1480, 1370

В. Раствор 52,1 r син-изомера этил-2-бутоксиимино-4-хлор-3-оксобутирата, 15,9 г тиомочевины, 28,4 г тригидрата ацетата натрия, 130 мл воды и 180 мл этанола перемешивают при 40 С 1,25 ч. рН раствора доводят до 6,5 раствором карбоната натрия при охлаждении льдом и перемешивают

20 мин при охлаждении льдом. Осадок отфильтровывают и промывакт водой и изопропилоным эфиром, получают 36,1 r син-изомера этил-2-(2-аминотиазол-4ил)-2-бутоксииминоаветата с т.пл.

126-128 С.

ИК-спектр,1 кс (нужол), см ":

3460, 3370, 1720, 1620, 1550.

ЯМР-спектр,о м.д. (ДМ$0-D6):

0,6-2,0 (6H,m), 1,28 (ЗН,t, I = 7 Гц), 4,12 (ЗН,с, I = б Гц), 4,31 (2Н,q

I = 7 Гц), 6,89 (1Н,S), 7,24 (2H,S)., Г. Раствор Зб г син-изомера 2(2-аминотиазол-4-ил)-2-бутоксииминоацетата, 183 мл метанола, 133 мл тетрагидрофурана и 133 мл 2 н. раствора едкого натра перемешивают при

30 С 5 ч. После выпаривания раствора н вакууме остаток растворяют н воде, рН доводят до 7 10%-ной соляной кислотой и обрабатывают актинированным углем. рН раствора доводят до 2 10%.ной соляной кислотой, перемешивают

20 мин при охлаждении льдом, осадок собирают фильтрованием и промывают водой и ацетоном, сушат и получают ! 25,4 г син-изомера 2-(2-аминотиазол4-ил)-2-бутоксииминоуксусной кислоты.

ИК-спектр, мд (нужол), см ": !

3325, 3190, 1660, 1620.

ЯМР-спектр,а,м.д. (ДМЯО-D ):0,88 (ÇH,t, I = 7 Гц), 1,0-1,9 (4H m), 4,06 (4H t, Т = 7 Гц), 6,81 (1Н,S), 7,21 {2Н, ш: рокий S).

Д. 18,95 r муравьиной кислоты по каплям добавляют к 42 г уксусного ангидрида при перемешивании и комнатной температуре в течение 5 мин, затем перемешивают при 50 С 1 ч. К раствору при охлаждении льдом добавляют 25 г син-изомера 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-бутоксииминоуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре 3 ч, затем, при 30 С ешр

1 ч. Раствор выпаривают в вакууме, остаток растворяют в диэтиловом эфире, раствор промывают водой и насышенным раствором хлорида натрия, сушат сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Полученное масло растирают

1072804 с раствором 1 ч, гексана и 1 ч. ди- получ 11 15 изопропилового эфира, фильтруют и ают, r син-изоме а 2-(2р -( получают 20,1 г син-изоме а 2- 2формамидотиазол-4-ил)-2-изобутоксиают, г син-изомера 2-(2-форм иминоуксусной кислоты с т.пл.163 С амидотиазол-4-ил)-2-бутоксииминоук- (разлож.). сусной кислоты.

ИК-спект

ИК-спектр, 1м кс (нужол), см :

-спектр, 1„ „с (нужол), см 1: 5 3175, 3110, 3050 1695 155 ю ; 00, 1680, 1570. RNP-спектр,cv м.д., (дМЯО-D ),: м д.,(ДМЯО-D6): 0,91 (6Н,d, z = 7 Гц), 1,7-2,3 1Н (4Н ю), 4 18 (2Н t, Т = 6 Гц), 7 57 (1Н Я (1H $), 8 59 (1Н Я) 12 66 (1 Н ши- 10 рокий секстет). рокий секстет).

Н риме 5.. 4

Пример 6, А, 30 r син- изомера м е р . A. 40 г син-изо- этил- 2-оксиимино-3-оксобутирата мера этил-2-оксиимино-3-оксобутирата, 100 мл

260 мл N Nмл N,N-диметилформамида, 39,5 г мл, -диметилформамида, 52,7 г карбоната калия и 31 3 г и карбоната калия и 34,94 г изобутил- силб

15 силбромида обрабатывают, как в при» да о ра атывают, как в примере мере 4(А, и

4(А), и получают 42 г си (), и получают 41,8 r синэтил-2-изобутоксиимино-3-оксоб и аг син-изомера изомера этил-2- икло

-ц гексилоксииминоно- -оксо утира- - 3-оксобутирата в виде масла.

ИК-спектр, д (пленка), см":

ИК-спектр, 1,„„с (нужол), см ": 1740, 1680.

1740, 1670 (широкий). Б 41 3 г синБ 42 и -иэом -2- гексилоксиимино-3-оксоб ти ата бутоксиимино-3-оксобутирата, 42 мл 41,3 мл кс с и

4(Б), и пол ч а о ра атывают как в и име е р меРе в пРимере 4(Б), и получают 27,8 г

I и получают 31,9 r син-иэомера син-изомера этил-4-хло -2собутирата.

-ок- . силоксиимино-3-оксобутирата в виде масла.

ИК-спектр,1„,дквп (пленка), см 1:

1250, 1720, 1680

ИК-спектр, м,„кс (пленка), см :

1745, 1?15, 1680.

В. 31,9 r син-изомера этил-2-изо- 3О .В. 27 8 r c бутоксиимино-4-хло -3- б ор- -оксобутирата, хло -2г

9,72 г тиомочеви 17 4 ны,, г тригидра- ата 7 р- -циклогексилимино-3-оксобути" та ацетата н атрия, 0 мл .этанола и

120 т ия 70 р,,7 г тригидрата ацетата на80 мл воды об б

0 . р, мл воды и 140 мл этанола мере 4 В ды о ра атывают, как в и ни получают 17,6 г син- 35 и пол р вЂ” обрабатывают, как в примере 4(В) р 1 изомера -2- (2а этил- -(-аминотиазол-4-ил)- . 2-(2-амин

35 и получают 3,6 r син-изомера этил2-изобутоксии

-(-аминотиазол-4-ил)-2-циклогек1240С миноацетата с т.пл.122.122- силоксииминоацетата с т.пл.125-126 С.

ИК-спект -1

ИК-спектр, маркс (нужол), см р 9макс (нужол), см : 3430, 3250, 3160, 1715, 1635.

3470, 3260, 3120, 1730, 1620, 1545.

° 4P

0 86 (6Н Х = 7 Г ) 1 28 (ЗН

Z = 7 Гц) 1 6-2 2 (1Н m) 3 86 "7 Г тп), 4,22 (1Н

-7 Гц),,88 (1Н,S),,24 (2Н, широ=7 Гц), 6,86 (1Н,Я), 7,22 (2Н,Я). этил- -(вЂ” аминотиазол-4-ил)-2-циклогексилокситиазол- -ил)-2-изобутоксиимино- иминоацетата, 11,8 мл 2 н. р гидрофурана обрабатыва- . при- ак в ример 4(Г), и получаю и получают 16,1 г син-изо- 2,1 г син-изомера 2-(2-а мера 2-(2-аминотиазол-4- )-2-изобу- 4-илвЂ” вЂ” -ил вЂ” -zso5y- 4-ax)-2-циклогексилоксииминоуксусной

180 С (разлож.). к усно кислоты с т.пл. кислоты с т.пл.148 С (.). разлож.

ИК-сп

ИК-спектр, Ем„„ (нужол), см

К-спектр,l q (нужол), cM ". 3110, 1630, 1450.

3375, 3300, 3050, 1640. 55 ЯМР-спектр, о, м.д.,(ДНЯО-D )

Ящр-спектр, д, и.д. (PPJSQ-D6)tr 0,8-2,0 (10Н,m), 4,14 (1Н,п ), 6,86

0,91 (6Н, d, Z = 7 Гц), 1,5-2,3 .. (1H,S) 7 5 (2Н

Гц), Д.,5 г син-изомера 2-(2-аминостет). ,S, 7,26 (2Н, широкий сек- тиазол-4-ил)-2-циклогексилиминоувЂ” ! м ноуксусной кислоты, 2,27 r уксусного анД. 11,5 г син-изомера 2-(2-ами- гидрида и 1,08 г муравьиной кислоты нотиазол-4-ил)-2-изобутоксииминоук-, обрабатывают, как в примере 4(. сусной кислоты 19 3 г к г уксусного ан- полученное масло суспендируют в .водгидрида и 8,7 муравьиной кислоты, обрабатывают, как в и име е 4() ном растворе бикарбоната натрия. т, как в примере 4(Д), и 65 Суспензию доводят до РН 3,5 10%1072804

10 ной соляной кислотой. Осадок отфильтровывают, промывают, сушат и получают 1,0 r син-изомера 2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2-циклогексилоксииминоуксусной кислоты с т.пл. выше

230 С. 5

ИК-спектр, S,„„с (нужол), см ":

3175, 3100,3060, 1680.

Пример 7. A. 56,7 г сИниэомера этил-2-оксиимино-2-оксобутирата, 280 мл N,N-диметилформамида, 10

72,3 карбоната калия и 43 r пропаргилбромида обрабатывают, как в примере 4(A1, и получают 71,2 г син-изомера этил-2-пропаргилоксиимино-Э-оК собутирата. 15

ИК-спектр, 4м„„ (пленка), см":

3280,3220, 2120, 1735, 1670.

Б. 71,2 г син-изомера этил-2-пропаргилоксиимино-3-оксобутирата, 81 мл уксусной кислоты и 50,2 г сульфурилхлорида обрабатывают, как в примере

4(Б), и получают 61,6 r син-изомера этил-4-хлор-3-оксо-2-пропаргилоксииминобутирата в виде масла.

HK спектр ° "макс (DABHKa), 3300, 2130, 1745, 1675.

ЛМР-спектр, d", м.д., (СС14), 1,39 (ЗН,t,,I = 7 Гц), 2,57 (1Н,t

I = 2 Гц), 4,36 (2Н,с, I = 7 Гц), 4,56 (2н,s), 4,86 (2Й,а, I = 7 Гц).

B. 61 r син-изомера этил-4-хлорЗ-оксо-2-пропаргилоксииминобутирата, 20 г тиомочевины, 35,8 г тригидрата ацетата натрия, 150 мл воды и 180 мл этанола обрабатывают, как в примере

4(В); и получают 35,6 r син-изомера 35 этил-2-(2-аминотиазол-4-ил) -2-пропар гилоксииминоапетата.

-1

ИК-спектр, 4 a c (нужол), см

3290, 2220, 1729.

ЯМР-спектор, К, м.д.,(ДМБО-D<) 40

1,28 (ЗН t, I = 7 Гц), 3,49 (1Й t

I = 3 Гц), 4,81 (2Н,q, I = 7 Гц), 4,76 (2Н,d, I = 3 Гц), 6,95 (1Н,S), 7,28 (2Н,$)

Г. 2,8 г син-.иэомера этил-2-(2аминотиа з ол-4-ил ) -2-нройаргилоксииминоацетата, 23 мл метанола, 20 мл тетрагидрофурана и 22,17 мл 1 н. раствора едкого натра обрабатывают, как 50 в примере 4 Г, и получают 1,924 r син-иэомера 2-(2-аминотиазол-4-ил)2-пропаргилоксииминоуксусной кислоты.

ИК-спектр,4 а„с(нужол), см {:

2190, 1740, ЯМР-спектр, d, м.д.,(ДМ$0-06):

3,47 (1Н,, I = 1,5 Гц), 4,74 (2Н, й, I = 1,5 Гц), 6,90 (1H S), Пример 8. A. 40 г син-изомера этил-2-оксиимино-3-оксобутирата

200 мл N,N-диметилформамида, 52 r карбоната калия и 41,4 г гексилбромида обрабатывают, как в примере 4(A), и получают 60,7 r син-изомера этил-2гексилоксиимино-3-оксобутирата в виде масла. 65

ИК-спектр, 4макс(пленка), см ":

1740, 1705, 1700.

ЯМР-спектр, <Р; м.д. (СС1 ): 0,62,1 (14H а), 2,37 (3Н,S), 4,1-4,6 (4Н,m).

Б. 60,7 г син-изомера этил-2-гексилоксиимино-3-оксобутирата, 61 мл уксусной кислоты и 34,7 г сульфурилхлорида обрабатывают, как а примере

4(Б), и получают 55,6 г син-изомера этил-2-гексилоксиимино-4-хлор-3-оксобутирата.

ИК-спектр, 4ма„с (пленка), см

«{, 1740, 1720, 1470.

ЯМР-спектр, d", м.д. (СС1 ):

0,6-2,2 (14 Н,m), 4,1-4,6 (4H,m), 4,47 (2н,s)

В. 55,6 r син-изомера этил-2-гексилоксиимино-4-хлор-3-оксобутирата, 15,2 г тиомочевины, 27,2 г тригидравЂ” та ацетата натрия, 280 мл этанола и

140 мл воды обрабатывают, как в примере 4(В), и получают 29,3 г син-изо-, мера этил-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2гексилоксии иноапетата с т.пл.77-78 С. о

ИК-спектр, 1,ч { (нужол), см :

3460; 3250, 3140, 1720, 1535.

ЯМР-спектр, д", M.ä., (ДМ$0-D g):

0,85 (ЗН,t, I = 6 Гц), 1,0-1,9 (11Н, m), 2,07 (2Н t 1 = 6 Гц), 2,26 (2Н, {, 1 = 7 Гц) 6,85 (1Н,$), 7,22 (2н,s).

Г. 29,1 син-изомера этил-2-(2-аминотиаэол-4-ил)-2-гексилиминоацетата, 97,2 мл метанола, 97,2 мл 2 н. раствора едкого натра и 50 мл тетрагидрофурана обрабатывают, как в примере

4(Г), и получают 24,0 r син-изомера

2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гексилоксииминоуксусной кислоты с т.пл. 174 С о (разлож. ) .

ИК-спектр, щц„с (нужол), см

1660,, 1625, 1425.

ЯМР-спектр, о, м.д.,(ДМ$О-Dg ):

0,6-2,1 (11Н,m), 4,07 (2Н,<, I

=б Гц),6,83 (1Н,S), 7,19 (2Н,S).

Пример 9. A. 40 г синизомера этил-2-оксиимино-3-оксобутирата, 200 мл N,N-диметилформамида, 52 r карбоната калия и 37,,9 г пентилбромида обрабатывают, как в примере

4(A), и получают 57,5 r син-изомера этил-2-пентилоксиимино-3-оксобутирата в виде масла.

ИК-спектр, {„,цкс (пленка), см

1745, 1470, 1680.

ЯМР-спектр, У, м.д °, (CC14):

0,7-2,2 (12Н,щ), 2,36 (ЗН,$)ф 2г14,6 (4Н,s).

Б. 57,5 г син-изомера этил-2-пентилоксиимино-3-оксобутирата, 58,5 мл уксусной кислоты и 20,9 м сульфурилхлорида обрабатывают, как в примере

4(Б), и получают 51,1 r син-изомера этил-2-пентилоксиимино-4-хлор-3-оксо бутирата в виде масла.

ИК-спектр, {{макс (пленка), см {:

1750, 1715, 1470.

1072804

ЯМР-спектр, сР; м.д., (СС1 ): ИК-спект

0 7-2 1 (11Н ) 4 1-4 6 (4 ,m,, вЂ”, Н m) 1740, 1720.

-спектр,,„с (пленка ), см- :

4,48 2Н,S (,я) ° ЯМР-спектр, 8", м.д., (СС1,):

В. 51,1 r син-изомера этил-2-пен 1,32 (ЗН,t, I = 7 Гц), 3,70 2Н,t тилоксиимино-4-хлор-3-оксобутирата I = 6 Г ) 4 (.

14 7 г ти г тиомочевины, 26,4 r тригидра- 5 4,47.(2Н,S), 4,48 (2Н, t, I 6 ц).

125 мл в та ацетата натрия, 175 мл этанола и В. 68 r син-изомера тил-2-(2э --( ме е 4 В мл воды обрабатывают,как в при- хлорэтоксиимино)-3- -4- б

-оксо- -хлор утир (), и получают 28,7 r син-изо- рата, 20,2=:г тиомочевины 36 2 мера зтил-2-(2-а

-(-аминотиазол-4-ил)-2- тригидрата ацетата натрия, 270 мл омочевины,, г

88 С. . пеутилоксииминоацетата, с т.пл.86- 10 этанола и 170 мл во б б мл воды обрабатывают, ИКкак в примере 4(В), и получают 33 7 г

-спектр, к (нужол) см ":

Ф I ,3250, 3130, 1715, 1535. с (У )i син-изомера этил-2-(2-аминотиазол-4ил ) -2- (2-хлорэтоксииминоаце тата) с р р-спектр, pf, M,ä., (pp1s0-Dá ) т,пл. 126-128 С.

0,6-2 0 (12Н ") 4 (,N),,11 (2Н,t, I = 15 HK спектР М„«с (нУжол), см": =6 Гп),4,32 (2Н,о I = 7 Гц), 6,90 3440, 3260, 1725, 1620, 1540. (1Н;.s), 7,25 (2н,s) .

Г. 28,6 г син-изомера этил-2-(2- о1 30 (3H,t, I = 7 Гц), 3,78 (2Н,t аминотиазол-4-ил)-2-пентилоксиимино- 1 = 6 Гц)r 4i1"4,6 (4Н,m), 6,96 . ацетата, 100,2 мл 2 н. раствора едко-2О (1".S)i 7.27 (2H.S)го натра, 100 мл метанола и 100 мл Г. 30,5 г син-из тетрагидрофурана обрабатывют как в как в аминотиазол-4-ил)-2-(2-хлорэтоксии получают 22,4 г имино)-ацетата, 220 мл 1 н

2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-пентилоксимл н. раствоиминоуксусной кислоты с т.пл.176 С 140 м ра едкого нат а 11 р, 10 мл метанола и (раэлож.).

140 мл тетрагидрофурана обрабатывают, как в примере 4(Г), и получают 23,4 r

3160, 1655 1620 14 син-изомера 2- (2-аминотиазол-4-ил ) -2р оксиимино)-уксусной кислоты с т.пл. 201 С (разлож.).

6Г ) 8 82(1Н 8) 7 20 (2Н )

Д. 15 г син-изомера, 2-(2-аминоНЯ ° 3210, 3100, 1640, 1620, 1580. тиазол-4-ил)-2-пентилоксииминоуксус- 3 83 (, = .)

ЯМР-спектр, с/, м.. (Ч ной кислоты, 23,8 r уксусного ангид3, = ),, (4Н,t рида и 10,7 r муравьиной кислоты .

6 ...),,30 (2н,s). обрабатывают как в примере 4(Д) и >5 азол-4-и получают 14,7 г син-изоме а 2-(2азол-4-ил)-2-(2-хлорэтоксиимино)-укформамидотиазол-4-ил)-2-пентилокс

-изомера сусной кислоты, 24 5 г кс н илокси- гидрида, 11 0 r м ав у усного аниминоуксусной кислоты с т.пл. 125 С ур ьиной кислоты (разлож.). т.пл. и 50 мл тетрагидрофурана обрабатываИК спектр 4 (нужол) 1

3 200 3140 1700

i, см . 49 3,4 г син-изомера 2-(2-формамидоти)- -(-хлорэтоксиимино)-ук9Н ° ) 4 ° 1 2Н

6 ) 53 (1Н ) 7 54 (iS ЯМР-спе

Пример 10 A 60 г с изомера этил-2-оксиимино-3-оксобути- вЂ”,, ( гсин-367(2Нt I=6Ã)44 рата 54 1 г 1-бром-2-хлорэтана 12

I = 6 Гц), 7,60 (1Н S

78 r карбоната калия и 200 мл N,N

2, 62 (1Н, широкий Б

2, р Н). диметилформамида об абат

Следующие соединения были получепримере 4(A >, и получают 83 6 г ра атывают, как в ны таким же об а разом, как в указанных г примерах. син-изомера этил-2-(2-хлорэтоксищчи- 1. Этил-вЂ”

Этил-2-(2-тритиламинотиазол-4та в виде масла. ил)-2-аллилоксииминоацетат (син-изо1 мс(кс пленка см 2 мер) .

1740,. 1680, 1430.

RMP H (CC1 ): 55

1,34 (ЗН,, I = 7 Гц), 2,34 (ЗН,Б) ю ° ° г 4 : 3380 1735 1520, 1500. вЂ” Гц), 4,28 (2Н,q, 1,08 (ЗН t

ЯМР-спектр,-о,м.д.,(ДМБО-D )!

I = 7 Гц) 4 46 (2Н t I = 6 Г )

Б. 83,6 г >щ-ивом<э -2-(2- вЂ”,, (Х = 7 Гц), 4,54 (2Н ш (,ж), 5,6 6,3

I = 5 Гц), 5,0 5 5" (2Н

52,4 г сульфурилхлорида 83 6 (1Н ), 6,90 (15Н ш и, мл . (.1Н,S).

),, (, ирокий s), 7, 74 уксусной кислоты обрабатывают, как 2. Эти вЂ”вЂ” в примере 4(Б) и и

Этил-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2и получают 68r син- аллилоксииминоацетат син-изом изомера этил-2-(2-хлорэтоксиимино3-оксо-4-хлорбутирата в виде масла. 65 О, 3260, 3130, 1725, 1620 1540,1460.

1072804

Заказ 160/54 Тираж 410 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", r.Óærîðcä, ул.Проектная,4

ЯМР-спектр, Ф, м.д.,(ДМВО-Р ):

1,25 (Зн,t, I = 7 Гц, 4,30 {2Н,q

= 7 Гц), 4,61 (2Н,а, I = 5 Гц, 1 Гц), 5,0 "5,5 (2Н,m), 5,6 "6,5 (1Н,ш), 6,95 (1Н, S), 7,28 (2Н, $) .

3. 2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-аллил- 5 оксииминоуксусная кислота (син-изомер).

ИК-спектр, 4„„„„ (нужол ), см ":

3350, 1630, 1580, 1460.

ЯМР-спектр, d", м.д °, {ДМ$0-06 ): 30

4,61 (2Н,a, I = 6 Гц), 5,1 5,5 (2Н, m), 5,7 6,2 (1Н,щ), 6,84 (1Н,$), 7,25 (2Н, широкий S).

4. 2-(2-Формамидотиазол-4-ил)-2ътоксикарбонилметоксииминоуксусная кислота (.син-иэомер).

ИК-спектр, „„ „ (нужол), см ":

3150, 1740, 1670, 1550.

ЯМР-спектр, d", м.д.,(ДМ$О-Вь):

1,23 (ЗН,<,,I = 7 Гц), 4,16 (2Н,q

7 Гц), 4,77 (2Н,S), 7,56 (1Н,S)

8,54 (1н,s).

5. 2- (2-Формамидотиаэол-4-ил)-2(2,2,2-трифторзтоксиимино)-уксусная кислота (син-изомер).

ИК-спектр,4„„,ц<с(нужол), см :

3200, 1700, 1600, 1560.

ЯМР-спектр,d",м.д. {ДМ$0-06}:

4,83 (2Н,q, I = 8,5 Гц), 7,65 (1H, S), 8,58 (1Н,S), 12,60 {1Н, широкий

s) .

30 б. 2-(2-Формамидотиазол-4-ил)-2-третбутоксикарбонилметоксииминоуксусная кислота (син-изомер).

ИК-спектр, 4 а с (нужол), см

-1, 3180к 3140 1750 1690к 1630 35

ЯМР-спектр, d, м.д., {ДМ$О-V{,);

1,46 (9Н,S), 4,66 (2Н,S), 7,56 (1Н,S), 8,56 (1н,s), 12,67 (1н, широкий s}.

Пример 11. A. Этил-2-гидроксиимино-3-оксобутират (син-изо- 4О мер).100 r), N,w-диметилформамид

{300 мл), карбонат калия (130 г) и бромоктен (121 r) обрабатывают как в примере 7(А), для получения зтил2-H-октилоксиимино-3-оксобутирата (син-изомер, 165,5 r )в виде масла.

Нерастворимый остаток..

ИК-спектр,4 „ (пленка), см

1745, 1695, 1470.

ЯМР-спектр, сР., м.д.,(СС1, ):

g6 21 (1RFm), 235 (3HS), 40 4,6 (4Нсй) t

Б. Этил-2-н-октилоксиимино-3оксобутират (снн-иэомер, 165,5 г), хлористый сульфурил (84,7 г) и уксусную кислоту (165 мл) обрабатыва-. 55 ют, как в примере 7(Б), для получеСоставитель

Редактор М.Рачкулинец Техред В.Дал ния этил-2-ноктилоксиимино-4-хлор-3оксобутирата (син-изомер, 169,6 r) в виде масла.

Нерастворимый остаток.

ИК-спектр, 4А,> с (пленка), см :

1745, 1710, 1465.

5IYP-спектр, о,м.д.,(СС1, ):

0,6 2,1 (18Н,щ), 4,0 . 4,6 (4Н,тп), 4,48 (2Н,$).

В. Этил-2-н-октилоксиимнно-4-хлор-3-оксобутират (син-иэомер, 169,6 г) тиомочевину(42,3 г); ацетата натрия тригидрат (75 5 r), воду (420 мл) и этанол (1020 мл) обрабатывают, как в примере 7(В), для получения этил-2(2-аминотиаэол-4-ил)-2-н-октилоксииминоацетата (син-изомер, 65 r) с т,пл. 77-78 С.

Нерастворимый остаток.

ИК-спектр, мокс(нужол,, см Т

3470, 3250, 3125, 1735, 1545, 1465.

ЯМР-спектр, м.д. (диметилсульфоксид-й } . 0,81 (ЗН,t, т = 6 Гц), 0,6 - 1,9 {15Н,m) 4,07 (2Н,t I

=б Гц),4,28 (2Н,q I = 7 Гц), 6,86 (1Н,S), 7,02 (2Н, поливалентный).

Г. Этил-2-(2-аминотиаэол-4-ил)-2H-октилоксииминоацетат (син-изомер, 64 г), 2 н. водный раствор гидроокиси натрия (196 мл), метанол (196 мл } и тетрагидрофуран (300 мл) обрабатывают, как в примере 7(Г),для получения 2-{2-аминоткаэол-4-ил)-2октилоксииминоуксусной кислоты (синизомер, 52,5 r) с т.пл.146 С.

Нерастворимый остаток.

ИК-спектр,y к (нужол), см

3170, 1635, 1565, 1460.

RNP-спектр, м.д. (диметилсульфоксид-а g): 0,86 (ЗН,t, ? = б Гц), 0,6

1 9 (12Н m), 4,06 (2Н t, I = б Гц), 6,81 (1Н,$), 7,22 (2Н,$)

Д. 2-(2-аминотиаэол-4-ил)-2-н -октилоксииминоуксусную кислоту синиэомер, 20 r), ангидрид уксусной кислоты (27,3 r) и муравьиную кислоту

{12,3 r) обрабатывают, как в .примере 7(Д), для получения 2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2-н-октилоксииминоуксусной кислоты (син-иэомер, 21,3 г) т.пл.122 С (разлож.).

Нерастворимый остаток.

ИК-спектр, 4,„С, (нужол), см ":

3350, 3150, 3050, 1700, 1675, 1560.

ЯМР-спектр, м.д. (диметилсульфоксйд-й .}: 0,6 ". 2,0 (15Н,m) 4,16

{2Н,t, I = б Гц), 7,56 (1Н,S), 8,57 (1Н,S), 12,67 (1Н,$).

H.Êàïèòàíoâà екорей КорректоР В.Гирняк

Способ получения производных тиазола

Патент 1072804