Способ получения производных уразола
Патент 1074405
Авторы
Классы МПК
Способ получения производных уразола
Иллюстрации
Реферат
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИК
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
R — 0H, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3495515/23-.04 (62) 3381945/04 (22) 29. 09.82 (23) 20.01.82 (31) Р 3102373.8 (32) 24.01.81 (33) ФРГ (46) 15.02.84. Бюл. М 6 (72) Герберт Фишер, Бригитте Хазе, Гинрих Меллер, Ганс-Кристоф Вильк и Ульрих Цейдлер (ФРГ) (71) Хенкель КГаА (ФРГ) (53) 547.491.8.07 (088.8) (56) 1. Патент СССР В 976849,. кл. С 07 Р 251/34, 1980. (1И (И)
3.(И) .С 07 D 249 12 // А 61 К 31/53 (54) (57.) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ УРАЗОЛА общеЯ формулы
1 ,Ж
О С С О
Н2C-Í -.Нг бН2-СН-.бК2 ,б б
О О где R — 2,3-диоксипропил или 2-окси-З-пропионилоксипропил, о т л ич а ю шийся тем, что. триглицидилураэол формулы (.Н2 — бН-бй2 ! > б
)N .0
0=1 С=0
Ь-Й.
Д2 -Яб- Н2 бН2 бН бН2 б
О
i б подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где R — водород или этилкарбонил, с последующим выделением целевого продукта.
1074405
Изобретение относится к получению уразола общей формулы
RI о- 4 - Н "Н2. « Н.- - г б . Г
О О. где R - -2,3-диоксипропил или 2-окси-З-пронионилоксипропил, обладающих. цитостатической активностью.
Ближайшим структурным аналогом данных соединений является.диглицидил-2,3.-диоксипропил-изоциануратов, которнй также обладает цитостатической активностью. Данное соединение получают путем взаимодействия соответствующего .триглицидилпроизвод.ного с соединением ROE| (1) .
Цель изобретения,- получение новых соединений, .обладающих улучшенными цитостатическими свойствами и расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.
Поставленная цель достигается. тем, что производные уразола общей формулы (1) получают путем обработки триглицидилового производного азотсодержащего гетероцикла гидрок- силсодержащим соединением формулы
R-OEl, где R — водород, этилкарбонил, причем, если  — водород, взаимодействие осуществляют при 70 С, а если
 — этилкарбонилрадикал,процесс ведут в среде. органического растворителя при температуре кипения и в присутствии молекулярного .сита..
Способ получения производных уразола общей формулы (I) заключается в том, что триглицидилуразол формулы н,— бн- бн,,/ ,,м О
О=С б=о
h N
Ну б -Нб — Н2 Н2 - г
О О
I) Пример 3. Цитостатическая активность новых соединений исследова. лась на мышах. При этом соединения свежеприготовлялись в ьиде водного
1Ъ-ного раствора для впрыскивания непосредственно перед применением.
Мыши инфицировались видом опухоли
Р 388 (лейкемия внутрипарэнтерально 10 .клетки/мышь).
Определялась средняя длительность переживания инфицированных животных контрольной группы, т.е. животных, которым не давались активные вещест60 ва. Другим животным, инфицированным тем же образом, что.и животные контрольной группы, давались активные вещества и затем также определялась средняя длительность переживания этих животных. Полученные пр; (III) R-ОН подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где R †.водород или этилкарбонил, .с последующим выделением целевого ,продукта.
Реакцию можно проводить в среде растворителя, в качестве которого может служить избыток соединения формулы (III).
Пример 1. N-2,3-диоксипропил-N, N-диглицидилуразол.
Смесь 5 r (0,019 моль) триглицидилуразола и 50 мл воды перемешивают при 70 С в течение 3 ч. Расто вор упаривают досуха и сушат в высоком вакууме. Получают 5,8 r бес5 цветного маслянистого продукта, который очищают хроматографией на колонне размерами 35 5 см, содержащей силикагель в качестве наполнителя. При этом в качестве элюента
10 применяют смесь уксусного эфира, метиленхлорида и метанола в соотношении 2:2:1. Получают целевой продукт в виде бесцветного масла, имеющего значение Rf 0,43 (в ука15 ванном элюенте на силикагельных плитках) и содержащего 11,02% эпоксидного кислорода {рассчитано
11,14Ъ). Выход 30% (от веса сырого продукта).
Пример 2. N-(2-окси-3-ггропионилокси-пропил) — N,N -диглицидил.Г р уразол., Смесь 5 г (0,019 моль) триглицидилуразола, 14 r (Q, 19 моль) пропионовой кислоты и 100 мл абсолютного толуола перемешивают при — 100-110 С в течение 3 ч при добаво ленин Д. r молекулярного сита размером 4 A.-После фильтрации молекулярного сита раствор сгущают. Остаток растворяют в метиленхлориде и два раза встряхивают с 50 мл 10%-но го раствора соды. Метиленхлоридную фару сушат над сульфатом натрия и . сгущают. Получают 5,2 r бесцветного маслянистого продукта, который очищают -хроматографией на колонне размерами 35Х5 см,.содержащей силикагель в качестве наполнителя. При этом в качестве растворителя применяют смесь метиленхлорида с метанолом (95:5). Целевой продукт выделяют в виде бесцветного масла. Выход 21% Значение R" 0,3 (указанный элюент, силикагельные плитки).
45 Содержание эпоксидного кислорода 9,5% (рассчитано 9,3%).
1074405 данные по процентной степени продле- ния длительности, переживанияв зависимости от дозы активного вещества приведечы в таблице.
230
203
50.
Составитель Г..Коннова
Редактор Л. Алексеенко Техред А.Бабинец Корректор H. Муска
»»»»
Тираж 410 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытый
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Заказ 399/56
Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,,4 этом данные сравнивались с данными по средней длительности переживания . животных контрольной группы с тем, чтобы определить процентную степень продления длительности переживания.
Активное вещество по примеру, 9
Ди глнцидил-2р3-дыокси- .
ыэоцнанурат (известное вещество) Доза активного вещества, мг/кг
Степень продления средней. длительности пережи- . вания животных