Способ получения 5-(2,4-дифторфенил)-салициловой кислоты

Способ получения 5-(2,4-дифторфенил)-салициловой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

3(51) С 07 С 65/10

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H ПАТЕНТ,Ф./

ОН

Р ОООН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21). 2999196/23-04 (22) 31.10.80 (31) 090792 (32) 02.11.79 (33) CtOA (46) 23.02.84. Бюл. 9 7 (72) Ульф Х. Доллинг (ФРГ) (71) Мерк знд Ko., Инк (США) (53) 547.587.11.07 (088.8) (56) 1. Руденко A.È. и др. Исследование по разработке катализаторов окислительного сочетания ароматических соединений. — "Кинетика и катализ", т. 18, 9 4, 1977, с. 915-920.

2. ИаЫеп R. Van. Verberg G.

The oxidative conpIing of aromatic

compounds with palIadium SaIts.

"Rec. trav. Chim. 84, 1965, 1263-1273.

3. Патент Франции 9 2288729, кл. С 07 С 65/14, 1976. (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-(2,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-САЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ формулы

„„SU„„1075971 А отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта и упрощения процесса, м -дифторбензол подвергают окислительной конденсации с метилсалицилатом при

25-124 С и давлении 5,6-42,2 кг/см в присутствии палладиевой каталитической системы, включающей каталитическую часть, состоящую из хлорида, фторида или ацетата палладия в сочетании.с хлоридом и ацетатом натрия или тетраэтиламмонием H промотором — уксусной или трифторуксусной кислотой, при молярно-весовом содержании ацетат-анионов, равном

30-60% общего молярного веса анионов, и общем молярном весовом соотноше- Я нии анионов к молярному весовому количеству палладия (4-10):1, промотирующей кислоты от 1 до 100 ч на 1 ч. палладиевого катализатора и молярном соотношении палладиевого катализатора и м -дифторбензола и (0,1-2) с500, и регенерирующую часть, включающую фосфорномолибденованадие У" " слотУ " Р 10 Ч2040 ленкарбонат, взятых в весовом соотношении (1-2):20, на 1 ч. палладиевого катализатора, с последующим щелочным гидролизом полученного продукта конденсации.

1075971

Изобретение относится к новому способу получения 5-(2,4-дифторфенил)-салициловой кислоты, которая находит широкое распространение как противовоспалительное и болеутоляющее средство. 5

Известно проведение процесса окислительного сочетания бензола или его эамещенных в соответствующие диарилы в растворе уксусной кислоты — воды в присутствии ацетата палладия (II) и фосфорномолибденованадиевой кислоты — ГПК-2 (н5 Рмо,<0+ ), т. е. обратимодействующего окйслителя. За счет высокого редокс-потенциала каталитическое сочетание идет с достаточно высокой скоростью при 50-90 С и .Р 1,5 атм. Добавление солей ртути (II) влияет на изомерное распределение при стехиометрическом сочетании алкилбенэолов. Влияние замести» телей (их природы) на скорость каталитической реакции следующее:.

-CP; -СООН, -CF тормозят реакцию,а

-ОСй З -N (СН З)2,. -0С6 Н q алкил ускоряют .(1).

Известен также способ окислительного сочетания ароматических соединений в присутствии солей палладия применительно к бенэолам или его алкилэамещенным (.2), Однако при окислительном сочетании М -дифторбензола с метилсалицилатом выход 5-(2,4-дифторфенил)-салициловой кислоты не превышает

0,11 моль на моль соединения палла- 35 дия.

Известен способ получения

5-(2,4-дифторфенил)-салициловой кислоты путем пятистадийного превращения 2,4-дифторанилина: диазотиро- 4п ванне и разложение фторбората 2,4-дифторфенилдиазония (выход 89%); ацилирование по Фриделю-Крафтсу в присутствии A(CQ> в среде хлористого метилена и уксусного ангидрида с получением с 98,5%-ным выходом

4- 2,4-дифторфенил)-ацетофенона, который окисляют кислородом в

4-(2,4-дифторфенилацетат)„ (выход 91%); последний превращают в соответствующий фенол нагреванием при 75-100 C с выходом 97,5% и далее проводят карбоксилирование по

Кольбе-Шмидту при 200-260 C давлении 75-100 атм в течение 4-8 ч. Выход целевого продукта 93% или 72%, считая на исходный 2,4-дифторанилин (3 1.

Однако большие затраты на пятистадийный синтез, большой ассортимент используемых реагентов, дли- 60 тельность процесса, весьма жесткие режимы на стадии карбоксилирования практически не оправдывают хорошие (постадийно) выходы всех промежуточных продуктов, ибо в целом произ- 65 водительность процесса не может быть высокой, Целью изобретения является упрощение процесса и повышение выхода целевого продукта.

Поставленная цель достигается способом получения 5-(2,4-дифторФенил) -салициловой кислоты, заключающимся в окислительной конденсации м -дифторбенэола с метилсалицилатом при 85-124 С и давлении

5,6-42,2 кг/см в присутствии палладиевой каталитической системы, включающей каталитическую часть, состоящую иэ хлорида, фторида или ацетата палладия в сочетании с хлоридом и ацетатом натрия или тетраэтиламмонием и промотором— уксусной или трифторуксусной кислотой, при молярно-весовом содержании ацетат-анионов, равном 3060% от общего молярного веса анионов, и общем молярном весовом соотношении анионов к молярному ве1 совому количеству палладия (4-1 ):1, промотирующей кислоты от 1 до

10О ч. на 1 ч палладиевого катализатора и молярном соотношении палладиевого катализатора и v -дифторбенэола (0,1-2):500, и регенерирующую часть, включающую фосфорномолибденованадиевую кислоту (ФИВК)

Формулы H>PMo V>0< и этиленкарбонат, взятых в весовом соотношении (1-2):20 на 1 ч палладиевого катализатора, с последующим .щелочным гидролиэом полученного продукта конденсации.

Этот способ обеспечивает не только хорошие селективность и выходы целевого продукта (30 моль на моль палладия), но и в значительной степени упрощает процесс, ибо последний осуществляют в мягких режимах (85-124 С и давление 5,6-42,2 кг/см ) против, например, одной стадии карбоксилирования по Кольбе-Шмидту при 200-260 С и давлении 75-100 атм.

Кроме того, изобретение обеспечивает высокую оборачиваемость катализатора (200 циклов), в связи с чем экономические затраты на каталитическую систему и процесс в целом невысоки.

Пример 1. Получение 5-(2,4-дифторфенил) -салициловой кислоты.

Метил-5-(2,4-дифторфенил)-салицилат (продукт А).

В выложенный стеклом автоклав загружают 224,5 мг (1 ммоль) ацетата палладия, 292,3 мг (5,0 ммоль) хлорида натрия, 131,3 мг (1,6 ммоль) ацетата натрия, 3,5 г фосфорномолибденованадиевой кислоты—

H

Pd (ОАс), ммоль

Na0Ac, NaCI, ммоль ммоль

ЗтиФМВК, ммоль

Выход

Пример ленкарбонат,г

2 ммоль /ммоль

6,0 1,9

1,0

10,0

19,02

1,7

1,6

30,1

1,0

0,1

24,3

0,1

30,8

0,1

22,5

0,1

13,5

1,6

1,0

32,6

0,1

24,9

0,1

23,4

0,1

27,2

10,4

0,1

1,6

1,0

19,9

Хлорид натрия заменен фторидом триэтиламмония. уксусная кислота заменена трихлоруксусной. фторбензола. Смесь перемешивают в течение 48 ч при 90 С и давлении кислорода 14,06 кгс/см Раствор

2 охлаждают до температуры 25 С и ото гоняют избыток м -дифторбензола.

Затем к остатку добавляют 50 мл воды и 150 мл толуола. Доводят рН до 7-8 при помощи водного раствора гидроксида натрия (80 ммоль).

Слои разделяют и водный раствор экстрагируют 150 мл толуола. Толуол и метилсалицилат (192 ммоль) удаляют отгонкой. Остаток растворяют в 60 мл горячего 8 -пропанола. После охлаждения кристаллизуется метил-5-(2,4-дифторфенил) -салицилат.

После фильтрования получают

7,.92 r — 30 ммоль продукта в расчете на ммоль ацетата палладия.

5- {2,4-Дифторфенил)-салициловая кислота.

Продукт A суспензируют в 80 мл водного раствора гидроксида натрия (5%) и нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь подкисляют раствором соляной кис,лоты и экстрагируют три раза по

150 мл толуола. Соединенные толуоловые экстракты концентрируют, после чего кристаллизуют 5-(2,4-дифторфенил)-салициловую кислоту. После фильтрования получают 29,4 ммоль конечного продукта, выход — 98%.

Пример ы 2-19. Методика, примененная при получении продукта A примера 1, повторена в двенад5 цати различных опытах, которые отличались количеством реагентов и компонентов каталитической системы, а также продолжительностью, температурой и давлением реакции. Полу)Q ченные результаты приведены в табл. 1 и 2. Как видно,из табл.2, выход целевого продукта, как расчитанный на исходный дифторбензол, так и на количество полученных молей на моль исходного ацетата палладия, составляет 85-57% и 544 моль метил-5-(2,4-дифторфенол)—

-салицилата.

Учитывая то, что последний практически количественно (98%) превращается в целевую кислоту, выход ее почти аналогичен эфиру. В сравнении с указанными способами как получения целевого продукта, так и известными методами окислительной конденсации ароматических соединений, предлагаемый способ обеспечивает не только простоту технологического процесса, но и высокий выход при невысоких эконо30 мнческих затратах.

Т.а блица 1

5,0 2,0 10,0

0,2 0,1 2,0

0,2 0,1 2,0

0,2 0,1 2,0

0,2 0,1 2,0

5,0 1,9 10,0

0,2 0,1 2,0

0,2 0,1 2,0

0,2 0,1 5,0

0,2 0,1 8,0

5 0 1,9 10,0

1075971

Т С

Уксусная кислота,мл

Ди@торбензол, ммоль

Метилсалицилат, ммоль

Пример

90 14,06

5,0

306 466

510 466

90 14,06

100 14,06

100 42,2

5,0

0,2

38,9

51

4 0,2

30,9

0,2

38,9

100 5,6

17,3

0,2

30,9

466

70,5

510

5,0

8 0,2"

38,9

9 0,2

18

38 9

38,9

10 0,2

62

38,9

0,2

510

4 66

12 5,0

Таблица 2

Показатели

Ацетат палладия, ммоль

1,43

0,83 . 1,08

Ацетат натрия, ммоль

1,21

1,21

3,3

3,4

2,55

Хлорид натрия,ммоль

ФМВК;ммоль

Этиленкарбонат,г

1,0

0,79

19,0

20,7

20,5

7,3

6,1

811

841

750

Дифторбензол,ммоль .

Продукт А, ммоль

356

389 39

124 100

14 42

371

444

Т, С

90

102

106

42

21

Давление, ати

Уксусная кислота, мл 5,1

Продолжение табл.1

Давле- Время, ч ние, ати 42

100 42,2

90 14,06

100 42,2

100 42,2

100 42,2

100 42 Д.

110 14,06

Значения показателей по примеру

114 ) ) 1 1 1

15 16 17 18 19

0,3 0,03 2,0 0,1

0,17 0,17 0,4 0,1

0 7 0,68 4,0 0,2

0,2 0,2 2,0 0,1

1 1 20 Ф

0,5 0,5 2,0 2,0

31 31 510 51

1 07 59 71 Продолжение табл. 2

Значения показателей по примеру

13 14 15 16 17 18, 19

Показатели

Выход

2 ммоль/ммоль

36

13 5

70

85

6 2

Деактивированный катализатор осажден в виде палладиевой черни, которая может быть удалена фильтрацией и превращена в ацетат палладия

Выход в процентах на превращенный дифторбензол, конверсия, которого

9-15%, непревращенный (более 95%) после перегонки рециркулируют в процесс.

Редактор Н. Егорова

Заказ 540/54 Тираж 410 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР. по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,4

Выход продукта А на превращенный дифторбензол (100%), ммоль/ммоль+ + 57

Составитель Г. Андиов

ТехредЖ.Кастелевич 1(орректор А. Зимокосов .4