Способ получения производных 1-ацил-2-цианоазиридинов или их солей

Способ получения производных 1-ацил-2-цианоазиридинов или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Способ получения производных 1-ацил-2-цианоазиридинов общей формулысн D N-R0 н где R - остаток -C-R, причем R, - водород, нитрил, карбамоил, низший алкоксикарбонильный или ацильный остаток, насыщенная или ненасыщенная циклоалкилгруппа, в соответствующих случаях одноили , .многократнр замещенная галогеном, нитрилом, арил-, арилоксикарбонилгрхшпой , низшей алкокси-, ацилоксигруппой , низшей алкоксикарбонилгруппой , в соответствукяцих случаях замещенной низшей Н,Н-диалкиламиногруппой , низшей алкиль-ной группой, в, соответствующих случаях замещенной уреидо-, низшей ациламиноили ацилоксигруппой, аминогруппой, заме-. щенной карбамоильной, алкоксикарбонильной или ацильной группой, или остатком или в соответствующих случаях конденсирована с фенилом, или может содержать углеводородные мостики, содержащие 1-3 атома углерода, или ,кислородный мостик, остаток гО. прямолинейный или разветвленный насыщенный или ненасьвценный алкильный остаток, содержащий 2-18 углеродных атомов, прямолинейная или разветвленная насБвденная или ненасыщенная углеводородная цепь, одноили многократно замещенная иитрилом, галогеном, нитро-, арил-, арилокси-, арилмеркаптогруппой, в соответствую (7) щих случаях замещенной гетероарилмеркаптогруппой , насыщенной или ненасьвценной циклоалкилгруппой, которая в соответствующих случаях может быть присоединена через 1-3 углеродных , в соответствуетцих случаях N-алкилированной карбамоильной групО рой, низшей алкоксикарбонильной группой , в некоторых случаях зам ценной | Н,Н-диалкиламиногруппбй, в соответствующих случаях замещенной N-алкилиро vj ванной сульфамоилгруппой, в соот-i tfl ветствующих случаях N-алкилированной 05 уретановой группой; низшей яцил-, ацилокси-, ёшкилсульфонилили алСП килсульфинилгруппой, или низшими алкилмеркаптоили алкоксигруппгло, которые в соответствующих случаях могут быть зг1мещены на фенил или ос-c-i-l g или в соответствующих случаях замещенным ароматическим или неароматическим гетероциклическим остатком или группой С - та

СОЮЗ СО8ЕТСНИХ . СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

3(51) С 7 D 203 00

« 5

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flATEHTY

С-М (СЯ

0 ж

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21 ) 2631500/23-04 (22) 04.07.78 (31) Р 27 31 264.7 (32) 11.07.77 (33) ФРГ (46) 28.02.84. Бюл. 9 8 (72) Херберт Бергер, Руди Галл, .

Вольфганг Кампе, Уве Винер и Рольф Кун (ФРГ) (71) Берингер Ианнхайм ГмбХ (ФРГ) (53) 547.71.07(088,8) (56) 1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. N., "Мир", 1973, ч.2, с. 384-389. . (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1 .АЦИЛ-2-ЦИАНОАЗИРИДИНОВ ИЛИ ИХ

СбЛЕЙ. (57) Способ получения производных

1-ацил-2-цианоазиридинов общей формулы

СК где R — остаток -С-R«причем

R, — водород, нитрил, карбамоил, низший алкоксикарбонильный или ацильный остаток, насыщенная или ненасыщенная циклоалкилгруппа, в соответствующих случаях одно- или многократно эамещенная галогеном, нитрилом, арил-, арилоксикарбонилгруппой, низшей алкокси-, ацилоксигруппой, низшей алкоксикарбонилгруппой, в соответствующих случаях эамещенной низшей Я,Н-диалкиламиногруппой, низшей алкильной группой, в. соответствующих случаях замещенной уреидо-, низшей ациламино- или ацилоксигруппой, аминогруппой, эаме-. щенной карбамоильной, алкоксикарбонильной или ацильной группой, или остатком

„.Я0„„107 A или в соответствующих случаях конденсирована с фенилом, или может содержать углеводородные мостики, содержащие 1-3 атома углерода, или кислородный мостик, остаток прямолинейный или разветвленный насыщенный или ненасыщенный алкильный остаток, содержащий 2-18 углеродных атомов, прямолинейная или разветвленная насыщенная или ненасыщенная углеводородная цепь, одно- или многократно эамещенная нитрилом, галогеном, нитро-, арил-, арилокси-, арилмеркаптогруппой, в соответствую- уу щих случаях замещенной гетероарилмеркаптогруппой, насыщенной или ненасьвценной циклоалкилгруппой, которая ш в соответствукщих случаях может быть присоединена через 1-3 углеродных

ВЙ атома, в соответствулцих случаях

N-алкилированной карбамоильиой груп,пой, низшей алкоксикарбонильной группой, в некоторых случаях замещенной

N,N-диалкиламиногруппой, в соответствующих случаях замещенной .N-алкилированной .сульфамоилгруппой, в соответствующих случаях N-алкилированной уретановой группой; низшей яцил-, ацилокси-, алкилсульфонил- или алкилсульфинилгруппой, или низшими алкилмеркапто- или алкоксигруппами, которые в соответствующих случаях могут быть замещены на фенил или ос- файв таток

-С-М

О

It или в соответствующих случаях замещенным ароматическим или неароматическим гетероциклическим остатком или группой

1077565 или низшим диалкоксифосфорилойсиили диалкоксифосфонильньМ остатком, или остатком,А-Я или группой М, «А-R

1 Р в которой остатки A-R< одинаковы или различныу A — знак валентности, карбонил-, тиокарбонил-, или -СО-СНдгруппа; Rg — водород, нитрил, арил, низшая прямолинейная или разветвленная насыщенная или ненасыщенная алкильная группа, которая в соответствующих случаях может быть однократно или многократно замещена на галоген, арил, остаток

-CO-И ) бФ .

® СН2 см з, в соответствующих случаях замещенная. арилом низшая алкоксигруппа, низшая алкилмеркапто-, алкилсульфинил- или алкилсульфонилгруппа, в соответствующих случаях одно- или многократно эамещенная фенилом, гетероарилом, низшей алкил-, алкилсульфонилацил амидокарбимидоил- или ацилгруппой аминогруппа, N-метиленаминоостаток, замещенный в соответствующих случаях замещенным ароматическим гетероциклом, арилом или низшей алкильной группой, арилмеркапто-, арилсульфинил- или арилсульфонилгруппу, арилоксиили циклоалкилгруппу, или в соответствукщих случаях замещенный ароматический или неароматический гетероцикл, причем арил во всех перечисленных группах в соответствующих случаях может быть одно- или многократно замещен галогеном, нитрилом-, нитро-, сульфамоил-, в соответствующих случаях N-алкилированной карбамоил-, трифторметил-, фенил-, фенокси-, метилендиоксигруппой, низшей алкильной, алкокси-, ецил-, ацилокси-, алкоксикарбонил-, алкилмеркапто-, алкилсульфинил-, алкилсульфонил-, фенилсульфонилгруппой, одно- или многократно эамещенной алкилом, фенилом, ацилом аминогруппой или остатком

С-z

И

О или Rq - в соответствующих случаях

Ь. замещенный ароматический или неарома тический гетероциклический остаток, или R — арильный остаток, одноили многократно замещенный галогеном, нитрилом, трифторметил-, сульфамоил,, в соответствующих случаях замещенный галогеном, алкилом, алкоксигруппой или остатком

С-

0 фенил-, фенокси- или фенилсульфонидгруппой, метилендиоксигруппой низшей алкильной группой, в соответствукщих случаях эамещенной карбамоильной, низшей алкоксикарбонил-, алкокси-, ацилокси-, N-алкиламинокарбонилокси-, N-алкоксикарбОнил амино- или N-ациламиногруппой, низшей алкокси-, ацил-, ацилокси-, алкилмеркапто-, алкоксикарбонил-, алкилсульфинил- или алкилсульфонилгруппой, аминогруппой, замещенной алкил-, арил-, ацил-, алкоксикарбонил- или в соответствующих случаях эамещенной алкилом или арилом к; рбамоильной группой, или в соответствукщих случаях 5-алкилированной карбамоильной группой или остатком или R - остаток - S (О ) „R причем n=O или 1;

Rq — прямолинейная или развет-вленная, насыщенная или ненасыщенная алкильная группа, которая в соответствукщих случаях может быть одно- или многократно замещена на галоген, циклоалкильный или в соответствующих случаях замещенный фенилом, галогенсж, нитро-, низшей алкил-, алкокси-, алкилмеркаптоили алкилсульфонилгруппой арильный остаток или в соответствующих случаях замещенный гетероароматический остаток или  — остаток SOg -Ry, .причем Н вЂ” в соответствующих случаях N-алкилированная аминогруппа, прямолинейная или разветвленная, насыщенная или ненасыщенная алкильная группа, которая в соответствующих случаях может быть одно- или многократно замещена галогеном или Nациламиногруппой, циклоалкильная или замещенная алкокси-, фенокси- или фенильной группо фенильная группа, нафтил или в соответствующих случаях

I замещенный гетероароматический остаток, или R - остаток

1077565

-С-М

О причем Z — кислород или сера;

Rq Rg — одинаковы или различны . и представляют собой окси-, пипери-. дино-, анилино-, N-алкоксикарбонил- . амино-, фенил-, фенокси, низшую алкил- или алкоксигруппу, или остаили Вц и Н вЂ” также алкилендиоксигруппа, или R - -остаток З-камфарной, 1 абиетиновой или б-ацетамидопенициллановой кислоты, причем все указанные ароматические и неароматические гетероциклические остатки в соответствующих случаях замещены одно- или многократно галогеном, нитро-, фенил-, низшей ацил-, ацилокси-, алкил-, : алкокси-,,алкилмеркапто-, алкилсульфинил-, алкилсульфонил-. или аминогруппой, которая одно- или много. Изобретение относится.к получению новых производных 1-ацил-2-цианоаэиридинов, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в-медицине.

Известны способы получения амидов иэ хлорангидридов кислот и амиНоВ или из кислот и аминов в присутст-, вии карбодиимида Щ .

Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармацевтическими свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения 15 1-ацил-2-цианоаэиридинов общей форО

Ф где R - остаток -C-Н», причем

R» — водород, карбамоил, нитрил, низший алкоксикарбонильный или 25 ацильный остаток, насыщенная или ненасыщенная циклоалкилгруппа, в соответствующих случаях одно- или многократно замещенная галогеном, нитрилом, арил-, арилоксикарбонилгруппой, Зр низшей алкокси-, ацилоксигруппой, низшей алкоксикарбонилгруппой, в соответствующих случаях эамещенной низшей N,N-диалкиламиногруппой, низшей алкильной группой, в соответствующих случаях эамещенной уреидо-, низшей ациламино- или ацилоксигрупкратно замещена на алкил, арил или ацил, и N-содержащие гетероциклы могут окисляться, или их солей, о т л и ч а ю щ и й— с я тем, что 2-цианоазиридин подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы

R-,,. где R имеет указанные значения

Х - оксигруппа, галоген, азид, низшая алкокси-, алкоксикарбонилокси-, феноксикарбонилоксигруппа или остаток — OR причем остатки R могут быть одинаковы или различны, в среде инертного растворителя в соответствующих случаях в присутствии связывающего воду или кислоту конденсирующего средства с последующим выделением целевого продукта в свободном .виде или в виде соли. пой,. аминогруппой, замещенной карбамоильной, алкоксикарбонильной или ацильной группой, или остатком или в соответствующих случаях конденсирована с фенилом, или может с содержать углеводородные мостики, одержащие 1-3 атома углерода, или кислородный мостик, остаток

-С-М

О С0 прямолинейный или разветвленный насыщенный рли ненасыценный алкильный остаток, содержащий 2-18 углеродных атомов, прямолинейная или разветвленная насыщенная или ненасыщенная углеводородная цепь, одно- или многократно эамещенная нитрилом; галогеном, нитро-, арил-, арилокси-, арилмеркаптогруппой, в соответст,вующих случаях замещенной гетероарилмеркаптогруппой, насыщенной или ненасыщенной циклоалкилгруппой, которая в соответствующих случаях может быть присоединена через 1-3 углеродных атома, в соответствующих случаях Н-алкилированной карбамоильной группой, низшей алкоксикарбонильной группой, в некоторых случаях эамещенной N,N-диалкиламиногруппой, в соответствукщих случаях эамещенной

М-алкилированной сульфамоилгруппой, в соответствующих случаях N-алкили1077565 или остаток

-С-M

"С-М

С-M

- СО-Я

45

-С-M

О. или остатком ЯЯ рованной уретановой группой» низшей ацил-, ацилокси-, алкилсульфонилили алкилсульфинилгруппой, или низшими алкилмеркапто- или алкоксигруппами, которые в соответствующих случаях могут быть замещены на фенил или в соответствукщих случаях замещенный ароматическим или неароматическим гетероциклическим остатком или группой или низшим диалкоксифосфорилоксиили дналкоксифосфонильным остатком, или остатком

А-В или группой . -Я А-В

2 в которой остатки А-R одинаковы или различны» A - -знак валентности, карбонил-, тиокарбонил- или -СО«.СН группа и R представляет собой водород, нитрил, арил, низшая йрямолинейная или разветвленная, насыщен- З5 ная или ненасыщенная алкильная группа, которая в соответствукщих случаях может быть одно- или многократно замещена на налоген, арил, остатс»к

-М СН - СО-М р 3 в соответствукщих случаях замещенная x_#_ арилом низшая алкоксигруппа, низшая алкилмеркапто-, алкилсульфинил- или алкилсульфонилгруппа, в ооответсйующих случаях одно- или многократно эамещенная фенилом, гетероарилом, 55 низшей алкил-, алкилсульфонилациламидокарбимидоил- или ацилгруппой аминогруппа, »»-метиленаминоостаток, замещенный в соответствующих случаях замещенным ароматическим гетероцик- 60 лом, арилом или низшей алкильной

iруппой, арилмеркапто-, арилсульфинил- или арилсульфонилгруппуу арилокси- или циклоалкилгруппу, или в соответствующих случаях замещенный 65 ароматический или неароматический гетероцикл, причем арил во всех перечисленных группах в соответствующих случаях может быть одно- или многократно эамещен галогеном, нитрилом, нитро-, сульфамоил-, в соответствующих случаях N-алкилнрованной карбамоил-, трифторметил-, фенил-, фенокси-, метилендиокснгруппой, низшей алкильной, алкокси-, ацил-, ацилокси-, алкоксикарбонил-, алкилмеркапто-, алкилсульфинил-, алкилсульфоннл-, фенилсульфонилгруппой, одно- или многократно замещенной алкилом, фенилом, ацилом аминогруп1пой или остатком нли R — в соответствующих случаях замещенный ароматический или неароматический гетероциклический остаток, или R — арильный остаток, одноили многократно замещенный галогеном, нитрилом, трифторметил-, сульфамоил, в соответствующих случаях эамещенной галогеном, алкилом, алкоксигруппой или остатком! фенил-, фенокси- или фенилсульфонилгруппой, метилендиоксигруппой, низшей алкильной группой, в соответствующим случаях замешенной карбамоильной, низшей алкоксикарбонил-, алкокси-, ацилокси-, N-алкиламинокарбонилокси-, »»-алкоксикарбониламино- или N-ациламиногруппой, низшей алкокси-, ацил-, ацилокси-, алкилмеркапто-, алкоксикарбонил-, алкил- сульфиннл- или алкилсульфонилгруппой, аминогруппой, замещенной алкил-, арил-, ацил-, алкоксикарбонил- или в соответствующих случаях замешенной алкилом или арилом карбамонльной группой, или в соответствующих случаях N-алкилированной карбамоильной группой или остатком нли R — остаток S (0 )и -R > причем п=О или 1; Еб - прямолинейная нли разветвленная, насыщенная или ненасыщенная алкильная группа, которая в соответствующих случаях может быть одно- или многократно замещена на галоген, циклоалкильный илн в соответствукщих случаях замещенный фенилом, галогеном, нитро-, низшей алкил-, алкокси-, алкилмеркапто1077565 (II), R-Х

50 или алкилсульфонилгруппой арильный остаток или в соответствующих случаях замещенный гетероароматический остаток или R — - остаток SO -R > приI

2 чем Ry представляет собой в соответствующих случаях N-алкилированная аминогруппу, прямолинейная или разветвленная, насыщенная или ненасыщенная алкильная группа, которая в соответствующих случаях может быть ,одно- или многократно замещена галогеном или N-ациламиногруппой, циклоалкильная или эамещенная алкокси-, фенокси- или Фенильная группа фенильную группу, нафтил или в соот ветствующих случаях замещенный гете- 15 роароматический остаток, или R— остаток Е

-) -Rg причем Z — кислород или сера, R4 и R> могут быть одинаковы или различны и представляют собой окси-, пиперидино-, анилино-, N-алкоксикарбониламино-, фенил-, фенокси-, низшую алкил- или алкоксигруппу, или остаток

-М

CH или R4 и R < — также алкилендиоксигруппа, или R — остаток 3-камфарной, абиетиновой или Б-ацетамидоненициллановой кислоты, причем все указанные ароматические и неароматические гетероциклические остатки в соответ- 35 ствующих случаях замещены одно- или многократно галогеном, нитро-, фенил-, низшей ацил-, ацилокси-, алкил-, алкокси-, алкилмеркаптоалкилсульфинил-, алкилсульфонил- или 40 аминогруппой, которая одно- или многократно замещена на алкил, арил или ацил, и N-содержащие гетероциклы могут окисляться, или их солей, 2-цианоазиридин подвергают взаимодействию с соединениями общей форму лы где R имеет указанное значение;

Х вЂ” оксигруппа, галоген, азид, низшая алкокси-, алкоксикарбонилокси-, или феноксикарбонилоксигруппа или остаток — OR, причем остатки

R могут быть одинаковы или различны, в среде инертного растворителя, в.соответствующих случаях в присутствии конденсирующего средства, связывакщих воду или кислоту, с последующим выделением целевого продукта 60 в свободном виде или в виде соли.

В качестве инертного растворителя могут быть использованы, напри" мер, тетрагидрофуран, хлористый метилен, диметилформамид, диоксан, 65 диэтиловый эфир, пиридин и вода. В качестве конденсирующего средства для случая, когда реагентами являются свободные кислоты, целесообразно использовать дициклогексилкарбодиимид или карбонилдиимидаэол в молярном соотношении или с небольшим избытком.

В том случае, если в реакции с

2-цианоаэиридином используют хлорангидриды или ангидриды кислот, целесообразно добавлять акцепторы кислот, такие как, например, триэтиламин или другие третичные органические амины. Во многих случаях могут быть также использованы неорганические основания, такие как гидроокись натрия, гидроокись кальция или карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, например карбонат калия или карбонат кальция.

При проведении реакции в водной среде предпочтительно следует. добавлять не смешивающийся с водой органический растворитель, как, например, бензол, эфир, этилацетат.

Соединения общей формулы I имеющие соответствующие кислые или основные группы, могут быть переведены действием неорганических или органических кислот или оснований в фармакологически совместимые соли.

Предметом изобретения являются далее все стереоиэомеры соединений формулы I которые образуются, например, вследствие наличия асимметрических углеродных атомов или вследствие цистрансизомерии. Разделение присутствующих в смеси продуктов происходит по известным способам, Под 1-ацил-2-цианоаэиридинами общей формулы I следует понимать новые ацилированные соединений, ацильные остатки которых принадлежат карбоновьм, сульфоновым, сульфиновым, сульфеновым, фосфоновым или

Фосфорным кислотам.

Если не оговорено особо, алкильная группа заместителей Rt R2, R2 ,R, Н4 и Rg представляют собой от дельно или в комбинации, например, алкокси, алкоксикарбонил, ацил, ацилокси, N-алкиламино, N,N-диалкиламино, алкильсульфонил, алкилсульфинил, алкилмеркапто, диалкоксифосфорилокси или диалкоксифосфонил, низшую алкильную группу, содержащую

1-6, предпочтительно 1-4 углеродных атома, которая может быть прямолинейной, разветвленной или циклической, насыщенной или ненасыщенной, однако в первую очередь метильную или этильную группу.

Пример 1. 1-tl-Метоксибенэоил-2-цианоазиридин.

1077565

1, 52 r П -метоксибензойной Кислоты растворяют в 20 мл дкоксана, к полученному раствору добавляют раствор 0,68 г 2-цианоазиридйна в 3 мл диоксана, затем прибавляют раствор

2,06 г дициклогексилкарбодиимида в

4 мл диоксана, перемешивают 2 ч при

8-10 С, отсасывают на фильтре образоо вавшиеся кристаллы (2г 1,3-дициклогексилмочевины, т.пл. 225-230 С).

Фильтрат упарнвают в вакууме, полутвердый остаток после упаривания (3,88 r) растирают с 3 мл або. эфира. Полученные кристаллы (0,6 r) отсасывают на фильтре, фильтрат упаривают в вакууме, остаток после упари- 15 вания (2,45 г) вновь растирают с

3-4 мл эфира, отсасывают на фильтре.

Получают 0,59 r требуемого вещества с т.пл. 81-830СР из маточного раствора после повторного упаривания и растирания с эфиром выделяют еще

0,18 r требуемого вещества.

Пример 2. 1-(2-Метилмеркаптобензоил)-2-цианоазиркдин.

1,86 r 2-метилмеркаптобенэоилхлорида растворяют в 14 мл або. эфира, затем этот раствор прибавляют по каплям при комнатной температуре к раствору 0,68 r 2-цианоазиридина в 8,6 мл водного 2 н. раствора HaqC0g)O и 20 мл воды, перемешивают 2 ч, отделяют эфирную фазу, упарквают, остаток (1,72 r) растирают с 4 мл изопропанола. Получают 1,35 r требуемого вещества с т.пл. 67-69 С. З

Пример 3. 1-(Пиридин-2карбонил)-2-цианоазиридин.

2,96 г пиридин-2-карбоновой кислоты кипятят с обратным холодильником 10 мин с 54 мл тионилхлорида, 40 избыток тионилхлорида упаривают в вакууме, к остатку после упаривания приливают або. эфир, отделяют нерастворившуюся части 1,2 г) фильтрованием, прозрачный эфирный фильтрат, содержащий сырой хлорангидрид 4 пириднн-2-карбоновой.кислоты, добавляют к раствору 0,84 r 2-цианоазиридина и 1,45 г тркэтиламина и

60 мл абс. эфира перемешивают в течение 1 ч при комнатной температу- >О ре, образовавшуюся HCl - соль отсасывают. на фильтре (1,9 r) и упаривают эфирный фильтрат. Остаток после упаривания эфира (2,1 r) растирают два раза с эфиром. (каждый .раз с 55

3 мл),. полученные кристаллы отсасывают на фильтре и получают в итоге 0,76 r требуемого вещества с т,пл. 124-127 С, немного загрязненб ного монохлоркрованными в пиридино- @ вое кольцо продуктом.

Пример 4. 1-(2-Фуроил)-2цианоазиридин.

К раствору 0,7 r 2-цианоазиридк на и 1,22 г триэтиламина в 10 мл g5 абс. эфира добавляют прн охлаждении льдом раствор 1,3 г 2-фуроилхлорида в 5 мл. або. эфира, перемешивают 1 ч, выпавший осадок (соль с нС1 отсасывают на фильтре, эфирный маточный раствор упаривают, остаток после упаривания растирают с 2 мл эфира и получают таким образом

0,99 г вещества с т.пл. 73-76 С, из которого после повторного растирания с эфиром (2 мл) выделяют 0,75 г требуемого вещества с т.пл. 77-78 С.

Пример 5. 1-Акрилоил-2-цианоазиридин.

К раствору 1,4 r 2-цианоазиридина и 2,42 г триэтиламина в 30 мл абс. эфира прибавляют по каплям раствор

1,6 мл хлорангидрида акриловой кислоты в 10 мл эфира, перемешивают 1 ч, отсасывают на фильтре выпавшую соль с НС1 и упаривают эфирный маточный раствор, получают 2,26 г желтого масла. Масло подвергают хроматографической очистке на колонке с силикагелем длиной около 25 см (50 г скликагеля ) при элюировании хлороформом, объединяют вышедшие из колонки, очищенные по данным тонкослойной хроматографии фракции (на пластинах с силикагелем при элюировании хлороформом.собирают Фракции, соответствующие первому пятну за фронтом растворителя), и после уцаривания получают 1,07 r требуемого вещества в виде желтого масла, Найдено, Ф: С 58,32; Н 4,98; .И 22,54.

С6НбИ О

Вычислено, Ъ! С 59,02; Н 4,92;

И 22,95 °

Данные масс- и ПМР-спектров согласуются с предложенной структурой.

Пример 6. 1-(3-Карбэтокси- акрилоил)-2-цианоазиркдин.

К раствору 1,2 r 2-цианоазиридина и 2,2 г триэтиламина в 60 мл або.

Эфира медленно прибавляют по каплям лри 00С раствор 2,87 г транс-3-этоксикарбонилакрилоилхлорида {т,кип.

850C/13) в 20.мл эфира, перемешивают в течение 1 ч при 00С затем в течение 24 ч при.комнатной температуре. Выпавшую соль с НС1 отсасывают на фильтре, эфир упаривают, после упаривания получают 2,28 r твердого вещества. Полученный продукт растирают с эфиром {2-3 мл) и получают 1 г требуемого вещества с т. пл. 54-56© С.

Hp и м е р 7. 1-4-Бутилмеркаптоацетил-2-цианоазиридин.

К раствору 0,74 г Н -бутилмеркаптоуксусной кислоты и 0,34 г 2-цианоазиридина в 15 мл эФира добавляют при О С раствор 1,03 г дициклогексилкарбодиимида в 5 мл эфира, переме» шивают 1 ч при О С и 2 ч при комнат1077565

10 ной температуре, выпавшую дициклогексимочевину отсасывают на фильтре (1,08 г), эфирный фильтрат дважды экстрагируют по 5 мл воды, эфирную фазу высушивают и унаривают.,Таким образом получают 0,8,r требуемого вещества в виде вязкого масла, Это же вещество получается при добавлении по каплям раствора

0,99 г И -бутилмеркаптоацетилхлорида в 10 мл абс. эфира к раствору 0,73 г 10 триэтиламина и 0,42 r 2-цианоазиридина в 20 мл эфира, последующем перемешивании в течение 1 ч, отсасывании на фильтре выпавшей соли с НС1, упаривании эфирной фазы и повторном 15 экстрагировании водой. Эфирную фазу после высушивания упаривают и получают при этом 0,87 г требуемого вещества в виде вязкого масла.

Найдено, В: С 54,31; Н 7,07; 20

N 14„00

САН 4 N OS (198)

Вычислено, Ъг С 54,55; Н 7 07;

М 14,14.

Пример 8. 1-(N- -Хлорбензоил-аминоацетил)-2-цианоазиридин.

4,27 г N- -хлорбензоилглицина (т.пл. 147-148 С) растворяют в 36 мл чистого тетрагидрофурана, добавляют

1,36 r 2-цианоазиридина и после охлаждения до О C 4,3 г дициклогексилкарбодиимида перемешивают 2 ч при

0 С, отсасывают на фильтре выпавшую дициклогексилмочевину, фильтрат упаривают в вакууме, остаток после упаривания растворяют в этилацетате, добавляют петролейный эфир до выпадения мосла. Масло отделяют от растворителя, повторно растирают его co свежей порцией петролейного эфира и оставляют его на ночь под слоем пет- 40 ролейного эфира, Таким образом получают 2,1 г требуемого вещества немного загрязненного дициклогексилмочевиной, т.пл. 65-68 С.

Пример 9. 1-(4-Бензамидо- 45 бутирил)-2-цианоазиридин.

2,07 r 4-бензоиламиномасляной кислоты (т,пл. 85-86 С) растворяют в 13 мл,диоксана, добавляют раствор

0,68 r 2-цианоазиридина в 2 мл диоксана, прибавляют по каплям при

10-15ОC раствор 2,06 r дициклогексилкарбодиимида в 10 мл диоксана, раствор перемешивают 30 мин при

10-15 С и затем 3 ч при комнатной температуре, оставляют на ночь, отсасывают на фильтре образовавшуюся дициклогексилмочевину (2,48 г), промывают диоксаном и фильтрат упаривают в вакууме. Маслообразный оста- 60 ток после упаривания растирают с эфиром и таким образом получают

1,8 г требуемого вещества с т.пл.

114.-116 С немного загрязненного дициклогексилмочевиной, 65

П Р и м е Р 10. 1-(P-Нафтоиламидоацетил )-2-цианоазиридин.

К суспензии 2,29 г 8 -нафтоилглицина и 0,68 г 2-цианоазиридина в 18 мл тетрагидрофурана при 0 С порциями добавляют 2,15 r дициклогексилкарбодиимида, перемешивают

2 ч при 0 С, отсасывают на фильтре о и промывают тетрагидрофураном и эфиром образовавшуюся дициклогексилмочевину (2,18 r, т.пл. 228 С), фильтрат упаривают в вакууме, масло три раза растирают с эфиром и получают 1,3 г требуемого соединения с т.пл. 116-118 С.

П -р и м е р 11. Аналогично при" меру 10 из 1,93 г фенилацетилглицина (т.пл. 144-. 146 С) и 0,68 г 2-цианоазиридина с помощью дициклогексилкарбодиимида (2,15 г) получают

1„7 r 1-фенилацетамидоацетил-2-цианоазиридина с т.пл. 114-116 С.

П р.и м е р 12. Аналогично при-. меру 10 из 1,85 г циклогексилкарбонилглицина (т.пл. 150-152ОC) и 0,68 г

2-цианоазиридина с помощью 2,15 r дициклогексилкарбодиимида после перемешивания в течение 3 ч при 0 С получают 0,95 " 1-(циклогексилкарбаниламидоацетил)-2-цианоазиридина с т.пл. 101-102ОC. !

Пример 13. 1-Циклогексилацетамидоацетил-2-цианоазиридин °

Аналогично примеру 10 из 1,98 г сырой циклогексилацетамидоуксусной кислоты (т.пл. 52oC) и 0,68 r 2цианоазиридина с помощью 2,15 г дициклогексилкарбодиимида после

3-часового перемешивания при 0 С получают 1 г требуемого соединения с т.пл. 133-135 С, которое для дальнейшей очистки растворяют в 100 мл этилацетата при 50ОС, нерастворившуюся часть отделяют фильтрованием и прозрачный при комнатной температуре фильтрат упаривают в вакууме.

Из твердого остатка после упаривания после растирания с эфиром получают 0,8 г требуемого соединения с т.пл. 135-136оС.

Используемую в качестве исходного соединения циклогексилацетамидоуксусную кислоту получают следукицим образом. Приблизительно в течение

10 мин при 10 С 3,21 г циклогексило ацетилхлорида .прибавляют к смеси

2,5 г глицина и 2 г безводной соды в 20 мл воды и 0,8 г NaOH перемешивают 2,5 ч при 15 С, дважды экстрагируют эфиром, при охлаждении льдом водную фазу подкисляют приблизительно 8 мл конц. НС1 при этом выпадает маслообразный продукт, который постепенно затвердевает. его отсасывают на фильтре, промывают ледяной водой, холодным эфиром, полу1077565

12 чают 1,98 г циклогексилацетилглицина.

Пример 14. Аналогично примеру 10 из 2,09 г феноксиацетилглицина (т,пл, 121-123 С ) и 0,68 г 2-цианоазиридина с помощью 2,15 г дициклогексилкарбодиимида после 3-часового перемешивания при О С получают 1,3 г

1-феноксиацетамидоацетил-2-цианоазиридина с т.пл. 72-74 С.

Используемый в качестве исходного 10 соединения феноксиацетилглицин получают аналогично описанию синтеза исходного вещества в примере 13. Так из 2,5 г глицина и 3,41 r феноксиацетилхлорида получают 3,4 г фенокси- 15 ацетилглицина.

D р и м е р 15. 1-(2,4-дихлор бензамидоацетил )-2-цианоазиридин.

Аналогично примеру 10 из 2,48 г

2,4-дихлорбензоилглицина (т.пл. 168- 2О

174 С) и 0,68 г 2-цианоаэиридина с помощью 2,15 r дициклогексилкарбодиимида получают требуемое соединение в виде вязкого масла с выходом

1,4 r, 25

Найдено, В: С 48,82у Н 3,37;

N 13i60

C(qHyC7.gN@Oy (298)

Вычислено, Ъ: С 48, 30 Н 3,02;

»410 . ЗО масс- и GNp-спектры согласуются с укаэанной структурой требуемого соединения.

Пример 16. 1-(2-БенэФуриламидоацетил)-2-цианоазиридин. 35

Аналогично примеру 10 и 2,19 г

2-бензофуроилглицина (т.пл, 189190ОC ) и 0,68 r 2-цианоазиридина с помощью 2,15 r дициклогексилкарбодиимида после 3-часового перемеши- 4П вания при 0 C получают 2,07 r требуемого вещества в виде кристаллов с.т.пл. 133-134ОС.

Используемый в качестве исходного вещества 2-бензофуроилглицин получают из 2,5 г глицина и 3,61 r хлорангидрида кумариновой кислоты с выходом 4 r (аналогично описанно» му в примере 13 получению исходного соединения). 50

Пример 17, 1-(Тиофен-2карбониламидоацетил)-2-цианоаэиридин.

Это вещество получают аиалогйчно примеру 10 иэ 1,85 г тиофен-2- 55 карбонилглицина (т.пл. 170-171 С) и 0,68 г .2-цианоазиридина с помощью

2,15 r дициклогексилкарбодиимида после 3-часового перемешиваиия приl0@C с выходом 2 г в виде вязкого 60 масла содержащего небольшое колиХ.. чество дициклогексилмочевины. Данные элементарного анализа . (С, H, N S) масс- и ПМР-спектров подтверждают структуру этого соединения, 65

Пример 18. 1-(N-Сукцинимидоацетил )-2-цианоазиридин.

Это вещество получают аналогично примеру 10 из 1 57 г N-сукцинимидоо уксусной кислоты (т,пл. 111-113 C) и 0,68 г 2-цианоазиридина с помощью

2,15 r дициклогексилкарбодиимида с выходом 1,4 г (т.пл. 146-150ОС), причем после обработки насыщенным раствором бикарбоната натрия в воде получают вещество, не содержащее дициклогексилмочевины.

Пример 19. 1-h-Метилфенилсульфинил-2-цианоазиридин, К раствору 2,1 г 2-цианоазиридина и 3,66 r триэтиламина в 50 мл эфира добавляют при охлаждении раствор

5,23 r сырого хлорангидрида П -толуолсульфиновой кислоты в 10 мл або. эфира, перемешивают 1 ч, отсасывают на фильтре выпавшую соль с НС1, упаривают эфирный раствор, после чего остается 3,66 r вещества.

Этот осадок после упаривания растворяют в небольшом количестве эфира, дважды экстрагируют по 5 мл воды, эфирную фазу высушивают и упаривают, остаток (4,58 г) при охлаждении льдом растирают с небольшим количеством эфира, нерастворившиеся кристаллы отсасывают на фильтре и получают таким образом 1,05 r трЕбуемого соединения с т.пл. 102104ОC. Из маточного раствора после растирания выделяют еще некоторое количество требуемого вещества.

Пример 20. 1-Метилсульфонил-2-цианоазиридин.

К раствору 1,4.г 2-цианоазириди- на и 2,42 г триэтиламина в 30 мл

Эфира медленно при охлаждении добавляют раствор 1,6 мл хлорангидрида метансульфоновой кислоты в 10 мл абс..эфира, перемешивают 1 ч, осасывают на фильтре образовавшуюся соль с HCl, эфирный фильтрат упаривают, остаток после упаривания (2,7 r) очищают колоночной хроматографией ,{1 50 г силикагеля, высота слоя

35 см, элюирование хлороформом), На тонкослойной хроматограмме (на пластине с силикагелем) при элюировании хлороформом наблюдаются два пятна: одно окало старта, второе вблизи фронта растворителя. Собирают фракции, соответствукицие нижнему пятну (около старта), упаривают в вакууме и таким образом получают

1 г требуемого вещества в виде масла.

Найдено, %: С 32,82; Н 4,07;

S 21,70.

С4Н6ЯУ0 (146)

Вычислено, Ъ: С 32,88; Н 4,11;

Я 21,92

Масс- и ПМР-спектры согласовываются с такой структурой требуемого соединения

1077565 14

Пример 21, 1- (3- (3-Хлорпропионамидо ) -проп нонил1 - 2-цианоазиридин. аналогично примеру 10 из 0,9 г

3-(p-хлорпропиониламино)-пропионовой 5 кислоты и 0,34 r 2-цианоазиридина с помощью 1 1 r дициклогексилкарбодимида после 3-часового перемешивания при 10-15ОС получают 0,93 r требуемого соединения (т.пл. 60-72 С ), немно- ð

ro загрязненного дициклогексилмочевиной;

Используемую в качестве исходного соединения 3-(p-хлорпропионамидо)пропионовую кислоту получают из 15

2,94 г 3-аминопропионовой кислоты и 2,54 г хлорангидрида 3-хлорпропионовой кислоты (аналогично описанному в примере 13 синтезу исходного соединения) с выходом 1,2 r (т.пл. 110112ОC) .Так как после подкисления конц, НС1 требуемый продукт не выпадает в осадок, в этом случае водную фазу вновь экстрагируют этилацетатом, объединенные этилацетатные экстракты упаривают s вакууме до объема около 200 мл, затем нейтрализуют встряхиванием с твердым бикарбонатом натрия и, наконец, отфильтрованный прозрачный раствор в этилацетате упаривают в вакууме. 30

Пример 22. 1-Дифенилацетил2-цианоазиридин.

К раствору 1,06 г дифенилуксусной кислоты в 10 мл эфира добавляют при

ООС раствор 0,34 г 2-цианоазиридина 35 в 1 мл эфира и раствор 1,03 r дициклогексилкарбодиимида в 4 мл эфира, перемешивают 1 ч при ООС и 2 ч при комнатной температуре, отсасывают на фильтре 1,06 r образовавшейся 4р дициклогексилмочевины (т.пл. 226 C), эфирный фильтрат упаривают, остаток дважды встряхивают с 4 мл воды, эфирную фазу отделяют и получают 0,97 r требуемого соединения в виде желто- 45 ватого вязкого масла.

Данные Элементного анализа, а также масс- и ПМР-спектров подтверждают структуру требуемого соединения.

Это соединение может быть получено другим способом: 1,15 г дифенилацетилхлорида в 5 мл абс. эфира прибавляют по каплям при О С к раствору

0,35 г 2-цианоазиридина и 0,6 r триэтиламина в 15 мл эфира, перемешивают

1 ч при О С и 2 ч при комнатной температуре, выпавшую соль с HCl (0,7 r) отсасывают на фильтре, эфирный фильтрат упаривают до объема около 10 мл и дважды встряхивают с 5 мл воды.

После упаривания эфирной фазы оста- 60 ется 1,13 r требуемого вещества.

Пример 23. 1-Метоксималонил2-цианоазиридин.

5,9 г монометилового эфира малоновой кислоты 3,4 r 2-цианоазиридина и

10,8 г дициклогексилкарбодиимида растворяют при охлаждении в 60 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают

45 мин, отделяют выпавшую дициклогексилмочевину фильтрованием и упаривают фильтрат. Получают 2,8 г сырого продукта, который перекристаллизовывают из кипящего эфира, т.пл.

48-50 С. !

Пример 24. 1-(DL-1-этокси2-этилмалонил )-2.-цианоазиридин. . К 3,2 О моноэтилового эфира РЬэтилмалоновой кислоты и 1,36 r 2цианоазиридина в 32 мл эфира при охлаждении льдом добавляют 4,3 r дициклогексилкарбодиимида. Смесь выдерживают 2 дня при комнатной температуре, отделяют дициклогексилмочевину фильтрованием, фильтрат упаривают, маслообразный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюмируя смесью гептанметилэтилкетон. Получают 2,2 г бесцветного, не содержащего примесей по данным тонкослойной хроматографии масла.

Пример 25. 1-Метоксисукцйнил-2-цианоазиридин.

2,64 г монометилового эфира янтарной кислоты, 1,36 г 2-цианоази-ридина и 4,3 r дициклогексилкарбодиимида конденсируют в 25 мл -эфира и обрабатывают аналогично тому, как описано в примере 24. При этом получают 1,75 г бесцветного масла. Элюент для хроматографической очистки на колонке - хлороформ-ацетон-циклогексан 5г5:1, Пример 26, 1-(DL-0-Ацетиллактоил)-2-цианоазиридин.

2,64 г DL-Ацетилмолочной кислоты растворяют в 26 мп эфира. Нри охлаждении льдом добавляют 1,36 r

2-цианоазиридина и 4,3 г дициклогексилкарбодиимкда и перемешивают

2 ч ° После обработки и очистки аналогично тому, как описано в примере 25, получают 2,2 r желтоватого масла.

Пример 27. 1-Сукцинамоил-2цианоазиридин.

1,85 г моноамида янтарной кислоты суспендируют в 35 мл тетрагидрофурана. При охлаждении льдом добавляют

3,,4 r дициклогексилкарбодиимида и

1 г 2-цианоазиридина. Смесь выдерживают в течение ночи.при комнатной температуре, отфильтровывают дициклогексилмочевину и упаривают фильтрат. Получают 0,35 г вещества с т.пл. 68-72 С.

Пример 28. 1-(2-Ацетокси-4ацетаминобензоил )-2-цианоазиридин.

4,5 r DL-О-диацетил-tl-аминосалициловой кислоты, 1,3 r 2-цианоазиридина и 4,1 г дициклогексилкарбодиимйда подвергают взаимодействию в 45 мл

16

1077565 ле упаривания кристаллизуют из эфира. Выход 1, 25; т. кип ° 97-109 С.

Пример 36. 1-Бензилоксикарбонилглицил-2-цианоазиридин, П