Способ получения производных цефалоспорина или их фармацевтически приемлемых солей с основаниями или кислотами

Способ получения производных цефалоспорина или их фармацевтически приемлемых солей с основаниями или кислотами

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

способ получения производных цефалоспорина общей формулы I / / УЖ - N-f Rl , , О . ог где R - водород или хлор, метил, ацетоксиметил, 1-метил-1Н-тетраэол-5-илтиометил , 1-карбоксиметил-1Нтетрдэол-5-илтиометил , 1-

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (19} (11}

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

-1 Н Н о

R1

-СООСН COCH или

0 (21 ) 3274748/23-04 (22) 24,04.81 (23) 23.12.80 (62) 3219703/23-04 (31) 79. 31616 (32) 24.12.79 (33) Франция (46) 28.02.84. Бк>л. Р 8 (72) Фредерик Анри Жюнг (Франция) (.71) ИСИ Фарма (Франция) (53) 547 ° 869.1.07(088.8) (56) 1. Патент Франции Р 2291205, кл. С 07 D 501/18, опублнк, 1976.

2. Выложенная заявка ФРГ 92430375, кл. С 07 D 501/18, опублик. 1975. (54) СПОСОБ .ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ЦЕФАЛОСПОРИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ С ОСНОВАНИЯМИ ИЛИ

КИСЛОТАМИ (57) Способ получения производных цефалоспорина обцей формулы где R — водород или хлор, метил, ацетоксиметил, 1-метил-1Н-тетраэол-5-илтиометил, 1-карбоксиметил-1Нтетраэол-5-илтиометнл, 1-(2-диметиламино)этил-1Н-тетразол-5-илтиометил, 1-сульфометил-1Н-тетразол-5-илтнометил, 1-иэопропил-1Н-тетразол-5-.илтиометил, 1-(2,2,2-трифтор)этил-1Н-тетраэол-5-илтиометил, 1-фенил.-1Н-тетраэол-5-илтиометил, 1-(2-метилтио)-этил-1Н-тетразол-5-илтиометил, 1,3,4-тиадиаэол-2-илтиометил, 5-метил-1,3,5-тиадиаэол-2-илтиометнл, 1,2,3-тиадиазол-5-илтиометил, 1Н-1,2,3-триазол-4-илтиометил, 5-трифторметил-1Н-1,2,4-триазол-З-илтиометил, 4,6-диметилпиримид-2-ил$(5i} C 07 D 501/18// A 61 K 31/545 тиометил, 2-тиазолин-2-илтиометил, бенэоксаэол-2 -илтиометил, бензтиазол-2-илтиометил, 2-карбоксифенилтиометил, (6-карбоксиметил-7-оксипирроло (1,2-ь пиридазин-2-ил)тиометил, метоксиметил, оксиметил, аэидометил, аминометил, бензоилоксиметил, ацетиламинометил, карбамоилоксиметил, 2-метилтио-1,3,4-тиадиаэол-5-илтиометнл, 2-меркапто-1,3,4-тиадиазол-5-илтиометил, 2-ацетиламино-1,3,4-тиадиазол-5-илтиометил, 5-метил-1,2,4-тиадиазол-2-илтиометил, 2-сулъфометил-1,2,4-оксадиаэол-5-илтиометил, 4-метил-5-(3-карбоксипропил)-тиазол-2-илтиожетил, 2Н-2-метил-1,2,3-триазол-4-илтиометил, 1Н-1,2,3-триаэол-2-ил- Я тиометил, 4,5-дигидро-б-окси-4-MeTsgt- I

-5-оксо-1,2,4-триаэин-Э-илтиометил,,5 дигидро-б-окси-2-метил-5-оксо-1,2,4-триаэин-3-илтиометил, 1-оксигидро пирид-2-илтиометил, имидаэо (4,5-ь)-пирид-2-илтиометил или имидаэо (4,5- }

-d)ïèðèèHäèí-2-илтиометил1

В - карбоксирадикал или радикал . р М формулы

-СООСН OCOR

lo

:где R - метил, этил или трет-бутил;

Н - радикал Формулы

R - водород или окси-, метил, метокси-, ацетил или 4-метоксибейэилрадикал;

1077573

А — радикал формулы

Н

Н нр

S 877 ! или 5 в

R где R u R одинаковые или различные - водород или циано-,,окси-, карбокси- метил, оксиметил,. 3-оксипропил, этоксикарбонил, фенил, аминометил, 2-оксипропил, пропил, бутил или 3-аминопропи рдикали или R4 и ВЯ вместе с углеродом, с KoTopbIM они связаны, образуют циклогексеновую, бензольную, нафталиновую или дигидроаценафталиновую циклическую систему, причем бенэольное кольцо является произвольно замешенным одним или двумя радикалами, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, окси-, амино-, карбокси-, нитро-, метил, метокси-, трифторметил, оксиметил,.аминометил, ацетиламино-, азидометил, ацетиламинометил, цианометил, карбамоилметилрадикал и радикал формул

-сссиии, -си,и=си — N (си, )и

-СН NHC0CII NR

-сн чнсосн(с н )NR

2 6 5

R -R одинаковые или различные водород, оксиметил, аминометил, карбамоил, метоксикарбонил, метил, н-гексил, феноксиметил, который может быть замещен дифенилметилом или фенилом, который может быть эамещен одним или двумя радикалами, выбранными иэ группы, включающей фтор, хлор, циано-, окси-, фенил и диметиламинорадикал; или В7 и Rs, если они находятся в цис-положении, вместе с углеродом, Изобретение относится к способу получения новых производных цефалоспорина или их фармацевтически приемI лемых солей с основаниями или кислотами, которые обладают биологически активными свойствами и могут найти применение в медицине.

Известен способ получения цефалоспоринов, не содержащих N-ацильного заместителя по 7-аминогруппе, в частности, производных 7-бензилиденаминоцефалоспоринов взаимодействием соот-." с которым они связаны, образуют кольцо циклопропана, циклобутана, циклопентена или циклогексана; или R — карбоксирадикал;.

В1, R 8 и R - водород, или если соединение формулы 1 содержит свободную кислотную или основную группу их фармацевтически приемлемых солей с основаниями или кислотами, о т л ич а ю шийся тем, что соединение формулы д, О R2 где R и R< имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы где R u A имеют указанные значения, Ъ

R< — фтор или хлор, в присутствии по меньшей мере одного эквивалента кислоты, и выделяют целевой продукт, или соединение формулы 1 в виде свободной кислоты,или свободного основания, или в амфотерной форме, в случае необходимости переводят в его фармацевтически приемлемую соль с основанием или кислотой взаимодействием соединения формулы 1 в виде свободной кислоты, или в амфотерной форме с основанием, содержащим фармацевтически приемлеглый катион, или взаимодействием соединения формулы 1,в виде свободного основания, или в амфотерной форме. с кислотой, содержащей фармацевтически приемлемый анион. ветствующего 7-аминоцефалоспорина с бензальдегидом или его замещенным проиэводнглм.

7-бензилиденаминоцефалоспорины

5 используют как полупродукты к синтезе 7-бензилиденамино-7-глетоксидефалоспоринов, обладающих биологически активными свойствами $1) .

Известен также способ получения производных 7Р-амидиноцефалоспори HoB взаимодействием 7-аминоцефало1077573

-СООСН СОСН .2

-СОО или

30 О

R - водород или окси-, метил метокси-, ацетил или 4-метоксибензилрадикал; г

A - радикал формулы

15 н

А ) : 11

„1

g4

ИЛН

20. где R — водород или хлор, метил( ацетоксиметил, 1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил, 1-карбоксиметил-1Н-тетразол-5-илтиометил, 1-(2-диметиламино) этил-1Н-тетраэол-5-илтио25 метил, 1-сульфометил-1Н-тетразол-5-илтиометил, 1-изопропил-1Н-тетраэол-5-илтиометил, 1-(2,2,2-трифтор)— этил-1Н-тетразол-5-илтио летил, 1-фенил-1Н-тетразол-5-илтиометил, 1-(2-метилтио)-этил-1Н-тетразол-5-илтиометил, 1,3,4-тиадиазол-2«ялтиометил, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил, 1,2,3-тиадиазол-5-илтиометил, 1Н-1,2,3-триаэол-4-илтиометил,35

5-трифторметил-1Н-1,2,4-триазол-3-илтиометил, 4,б-диметилпиримид-2-илтиаметил, 2-тиаэолин-2-илтиометил, бенэоксазол-2-илтиометил, бенэтнаэол-2-илтиометил, 2-карбоксифенилтиоме- 40 тил, (б-карбоксиметил-7-оксипирроло $1 f 2-Ь) пиридазин-2-ил ) тиометил, метоксиметил, оксиметил, азидометил, аминометил, бензоилоксиметил, ацетиламинометил, карбамоилоксиметил, -. 45

2-метилтио-1,3,4-тиадиазол-5-илтиометил, 2-меркапто-1,3,4-тиадиаэол-5-илтиометил, 2-ацетиламино-1,3>4-тиадиазол-5-илтиометил, 5-метйл»1,2,4-тиадиаэол-2-илтиометил, 2-сульфометил-1,2,4-оксадиаэол-5-илтиометил, 4-метил-5-(3-карбоксипро.пил)-тиаэол-2-илтиометил, 2Н-2-метил-1,2,3-триазол -4-илтиометил, 18-1,2,4-тиазол-2-илтиометнл 4 5-диУ f

55 гидро-б-окси-4-метил-5-оксо-.1,2,4- триаэин-З-илтиометил, 2,5-дигидро-б-окси-2-метил-,5-оксо-1,2,4-триазин-З-илтиометил, 1-оксигидропирид-2илтиометил, ймидаэо (4,5-Я -пирид-2-илтиометил или имидаэо (4,5-й)пиримидин-2-илтиометил;

R< - карбоксирадикал или радикал формулы

-СООСН ОСОВ споринов с соответственно замещенным тиоамидом (2) .

Однако указанные соединения обладают невысокой антибактериальной активностью.

Цель изобретения — получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, не содержащих В-ацильного заместителя по 7-аминогруппе, расширяющих арсенал средств вэаккодействия на живой организм.

Поставленная цель достигается способом получения производных цефалоспорина общей формулы з

R î — метил, зтил или трет-бутил или R2 - радикал формулы где R4 и R одинаковые или различные — водород или циано-, окси-, карбокси-, метил, оксиметил, 3-оксипропил, этоксикарбонил, фенил, аминометил, 2-оксипропил, прогил, бутил или З-аминопропилрадикал, или R4 и

R вместе с углеродом, с которым они связаны, образуют циклогексеновую, бензольную, нафталиновую или дигидроаценафталиновую циклическую систе-, му, причем бензольное кольцо является произвольно замещенным одним или двумя радикалами, выбранныли из группы, включающей фтор, хлор, окси-, амино-, карбокси-, ннтро-, метил, метокси-, трифтор летил, оксиметил, аминометил, ацетиламино-, азидометил, ацетиламинометил, цианометил, карбамоилметилрадикал и радикал формул

-ОНОН"1

-СН Н=НН-Н (НН )

1 1 6

-СН ИНСОСН2ИН2

-СН2NHCOCH(СбН ) NH

6 9

Ь 2

R -R одинаковые или различныеводород, оксиметил, аминометил, карбамоил, метоксикарбонил, метил, н-гексил, феноксиметил, котррый в ожет быть замещен дифенилметилом

Или фенилом, который может бить за! мещен одним или двумя радикалами, выбраннъвы из группы включающей фтор, хлор, циано-, окси», фенил и диметиламинорадикал или R è ЙЕ, если они находятся в цис-положении, вместе с углеродом, с которьвл они связаны, образуют кольцо циклопропана, циклобутана, циклопеитена или циклогексана или R6 - карбоксирадикал, R,R u R - водород, 1077573 или если соединение формулы 1 содержит свободную кислотную или основную группу их фармацевтически приемлемых солей с основаниями или кислотами, который заключается в том, что соединение формулы S в

II

М

R где Н и Н имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соеди- 15 нением формулы где Н и А имеют укаэанные значения;

R — фтор или хлор, 11 25 в присутствии по меньшей мере одного эквивалента кислоты, и выделяют целевой продукт, или соединение

Формулы 1 в виде свободной кислоты, или свободного основания, или в ам- 30 фотерной форме, в случае необходимости переводят в его фармацевтически приемлемую соль с основанием или кислотой взаимодействием соединения формулы 1 в виде свободной кислоты., 35 или в амфотерной форме с основанием, содержащим фармацевтически приемлемый катион, или взаимодействием соединения формулы 1 в виде свободного основания, или в амфотерной фор-40 ме с кислотой, содержащей Фармацевтически приемлемый анион.

Если предлагаемым способом получают соединение общей формулы 1 в форме соли присоединения кислоты, а при этом необходимо амфотерное соединение, то соединение общей формулы

1 в Форме соли присоединения кислоты подвергают взаимодействию с эпоксидом низкого молекулярного веса, таким как эпоксипропан.

Предпочтительно в качестве соли присоединения кислоты производногО цефалоспорина получают соль с соЛяной, бромистоводородной, Фосфорной серной, лиглонной или малеиновой кис- 55 лотами

Предпочтительно в качестве соли присоединения основания производного цефалоспорина получают соль щелочного металла, например натрие- 60 вую или калиевую соль щелочноземельного металла, т.е. соль кальция или магния, или соль с первичным, вторичным или третичным органическим амином, как триэтиламин, прокаин, дибенэиламин или N,N-дибензилэтилен=

4 диамин.

Производные цефалоспорина пред-ставляют собой антибактериальные агенты, многие из которых имеют широкий спектр активности in vitro как против грамположительных, так и против грамотрицательных патогенных бактерий. Антибактериальный спектр и конкретные соединения можно определить по обычной контрольной системе, В табл. 1 приведены результаты биологической активности трех химических подтипов (имидазолов, бензимидазолов и 2-иглидазолов), проверенных по in vitro контрольной системе, по сравнению с препаратом цефуроксимом. Антибактериальная активность дана в виде минимальной ингибирующей концентрации (МИК), определенной по способу разбавления агаром.

Лнтибактериальные свойства предлагаемых соединений также подтверждаются в экспериглентах на мышах.

Указанные ниже соединения вводились под кожу мышам двумя одинаковыми дозами в течение одного дня, при этом каждая доза по крайней мере в десять раз превышала минимально эффективную дозу, которая защищает 50% мышей от бактериальной инфекции (ЭД p ) 7- (имида зол-2-ил )амино-3-(1H-1-метилтетразол-5-ил)-тиометилцеф-3-ем-4-карбоновая кислота (100 мг/кг); 3 -ацетоксиметил-7-(имидазол-2-ил)аминоцеф-3-ем-4-карбоновая кислота (100 мг/кг);

3-ацетоксиметил-7-(4-оксибензилимидазол-2-ил)аминоцеф-3-ем-4-карбоновая кислота (200 глг/кг); 3-ацетоксиметил-7- (4-4-(дпглетил мино)фенилимидазол-2-ил)аминоцеф-3-ем-4-карбоновая кислота (100 мг/кг). При этом не было обнаружено никаких явных признаков отравления или по-. бочных эффектов. Таким we образом соединение 7-(имидазол-2-ил(амино-3-)2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил) тиометилцеф-3-ем-4-карбоновая кислота вводилось орально и под кожу мышам в количестве 2 r/êã. И вновь не было обнаружено никаких признаков отравления или побочных эффектов.

Производные цефалоспорина, получаемые предлагаемым способом могут быть использованы в виде фармацевтических композиций, в которых производные цефалоспорина находятся в сочетании с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями. Фармацевтическая композиция может быть введена орально, ректально или парентерально, для чего она должна быть получена в виде таблеток, капсул, водных или

1077573 масляных растворов, или суспензий, эмульсий, дисперсных порошков, суппоз:.1ториев, или стерильных водных или масляных растворов, или суспензий, применяемых для инфекций.

В дополнение к производным цефалоспорина общей формулы T фармацевтическая композиция может содержать также одно или более известных лекарств, выбранных из группы других клинически приемлемых антибактериальных агентов, например. других

Р-лактамов или аминогликозидов, ингибиторов лактамаз, например клавулановой кислоты, почечных тубулярных блок-агентов, таких как про- 15 беницид, и ингибиторов метаболизирующих энзимов, например ингибиторов пептидаз, таких как Z-2-ациламино-3-замещенных пропеноатов.

Предпочтительной фармацевтической композицией является такая,которая удобна для внутривенной, подкожной и внутримышечной инъекции, например, содержащая 1-10 вес.Ъ производного цефалоспорина, или для орального введения в дозированной форме, например в форме таблеток или капсул, содержащих от 100 мг до 1 r производного цефалоспорина.

Фармацевтическую композицию про- 3Р изводного цефалоспорина вводят человеку для сопротивления инфекций, вызываемой бактерияйи, внутривенно, подкожно или внутримышечно в количестве 0,5-50 r (лучше 0,5-10 г), 35

1-4 раза в день, В нижеследующих примерах характеристика спектров ЯМР дается в величинах относительно тетраметилсилана (8=0) как внутренний стандарт, (s= 40 синглет, а=дуплет, с=триплет, ш=мультиплет, ьг=плечо). Температуры даны в градусах Цельсия, а точка кипения ,петролейного эфира, если не указана другим образом, 47-61 С. Использованы следующие сокращения:

TFA — трифторуксусная кислота;

ТГФ - тетрагидрофуран1

НОЛЦ вЂ” уксусная кислота;

Et0AQ - этилацетат;

MeOH — метанол;

DMF — диметилформамид;

РМСΠ— диметилсульфоксид; . ether — диэтиловый эфир;

HPLC - жидкостная хроматография высокого давления, 55

В примерах производное цефалоспорина выделяют в форме соли, амфиона, амфотерного соединения или сони с кислотой, например НВг или СУ СООН.

Наиболее важная соль, которую выде- 60 ляют, зависит от нескольких факторов, таких как основность продукта, условия. реакции, обработки и очистки:и природа исходного материала (соль или свободное основание). На- 65 пример, в примерах 1-5 из-эа рК бензимидазольного кольца выделанная кислая .соль обычно представляет собой трифторацетат, но может быть и смесью амфиона и трифторацетата. В примере 6 из-за рК имидазолйнового кольца продукт может быть выделен в форме амфиона трифторацетата той же соли, что и исходное вещество (гидробромид), или смеси двух или трех компонентов, приведенных выше.

Пример 1. н н н щ HCi

Я (-Н 3

СООСН ОСОС4И9 Р

Раствор пивалоилоксиметил 3-метил-7-аминоцеф-3-ем-4-карбоксилат толуол-р-сульфоната (3 г) s воде (100 мл) обрабатывают избытком

NaHCOq . Смесь экстрагируют три раза этилацетатом и объединенные экстракты промывают рассолом и концентрируют. Остаток (2 г) растворяют в ацетонитриле (75 мл) и добавляют 2-хлор-2-имидазолин гидрохлорид (О 86 г). Смесь перемешивают при

40 С в течение 5 ч, фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из смеси изопропанол/эфир с получением пивалоилоксиметил.3-метил-7-(2-имидазолин-2-ил)аминоцеф-3-ем-4-карбоксилат гидрохлорида (0,99 r), имеющего

ЯИР-спектр в CD OD . — 1,2 (s, 9H);

2,15 (s, 3H); 3,55 (dd, гй); 3,8 (s, 4H); 5,15 (d, IH); 5,4 (а, IH);

5,25 (аа, гн).

Пример 2. К перемешиваемой суспензии пивалоилоксиметил-7-амино-3-метилцеф-3-ем-4-карбоксилат толуол-пара-сульфоната в этилацетате добавляют бикарбонат натрия (0,336 Г) в воде. Отделяют органический слоей, высушивают над MgS04 и добавляют один эквивалент НС1 в диэтиловом эфире. Смесь выпаривают до сухого остатка, в который затем добавляют сухой ДМФ (3 мл) 1и 2-хлоробензинзимидизол (1,218 г). Смесь перемешивают при 70 С в течение 24 ч и затем выпаривают до сухого остатка.

Остаток растворяют в СН2С1, промывают водой, органический слой высушивают и концентрируют, продукт очищают хроматографически на силикагеле с использованием СН С1 (МеОН)

НОАЦ 98,5:1:0,5 (по объему} в качестве элюента. Полученное масло затем очищают высаживанием иэ раствора CHgC1< диизопропиловым эфиром с получением пивалоилоксиметил-7-(бензимидаэол-.2-ил)-амино-3-метил1077573

10 цеф-3-ем-4-карбоксилатгидрохлорида (143), имеющего линии в ЯМР-спектре

В а,,ВМСО:-1,1 (s, 9H); 2,05 (s,ЗН);

3,65 (ц, 2Н); 4,25-4,8 (qs 2H)i

4,75 (q, 2Н); 6,9-7,4 (м, 2Н).

Описанный процесс повторяют с использованием эквивалентного количества 2-хлор-5-нитробензимидазола вместо 2-хлоробензимидазола при

50 С. Продукт очищают хроматографически при пониженной температуре на силикагеле с использованием СН С1 (ЭтОАц) 70:30 (по объему) в качестве элюента, растворяют в СН С1 и отфильтровывают, затем подвергают хроматографии при пониженной температуре с использованием в качестве элюента СН С1 (диэтиловый эфир)

Меон 69:30:1 (по объему) с получением пивалоилоксиметил-7-(5-нитробензимидазол-2-ил)-3-метилцеф-Э-ем-4-карбоксилата (25%), имеющего линии ЯМР-спектра в d

5,25-5,8 (q, 2Н); 5,8 (м, 2Н); 7,35

8,0 (м, ЭН); 8,5 (м, IH).

Пример 3.

15

25

Н H H

СООСН,ОСОСН3

Раствор ацетоксиметил-7-амино-3(2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил)-тиометил-цеф-3-ем-4-карбоксилата . (0,28 г) и гидрохлорида 2-фторимидазола (0,1 г) в сухом ДМФ (1 мл) нагревают при 60 С 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюирование СН2С1 (Меон)

95:5 (по объему). Очищенное соединение затем обрабатывают одним экви- 45 валентом НС1 в Меон. Добавлением полученного раствора в,сухой эфир получают гидрохлорид. Гидрохлорид ацетоксиметил-7-(имидазол-2-ил)-амино-3-(2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил)-тиометилцеф-3-ем-4-карбоксилата характеризуется следующими пиками в ИК-спектре (KBr): см ) 1780 (широкий), 1740 (расщеплен), 1655 (узкий) и линиями в ЯМР-спектре в а

Исходный сложный эфир, используемый в указанном процессе получают следующим образом.

К раствору NaC1 (3 г) в ацетоне (6 мл) добавляют хлорметилацетат 65 (2,17 г) . Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и затем добавляют раствор 3-(2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил)ацетил-амино-цеф-3-ем-4-карбоксилата натрия (4,7 r) в ДМСО (6 мл).Смесь нагревают при

50ОC в течение 5 ч, ацетон выпаривают и остаток добавляют в 200 мл воды. После растирания получают порошок, который отфильтровывают и промывают эфиром, Влажный продукт очищают путем хроматографии на силикагеле с элюированием CHgC1 (MeOH)

95:5.(по объему), Полученный ацетоксиметиловый сложный эфир характеризуется следующими линиями в ЯМР-спектре в d6DNCO+CD OD: — 2,1 (s, 3H);

2,7 (s, 3H); 3,8 (м, 2Н); 4,2 и 4,7 (q, 2Н); 5,2 (d, IH); 5,45 (s,2Н);

5,80 (а, IH): 5,9 (м, 2н); 9,3 (s, IH).

К раствору PCly (2,08 г) в сухом

СН С1 у (12 мл) добавляют хинолин

{1,93 г).Образующуюся суспензию охлаждают до -15 С и порциями добавляют указанный выше ацетоксиметиловый сложный эфир (2,63 г). Первую смесь нагревают до комнатной температуры и после одного часа перемешивания образующегося раствора его добавляют под азототл в раствор 1,3- бутандйола (3 r) в СН С12(5 мл), охлажденного до -15 С. Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре и снова добавляют СН>С12 (100 мл). Выпавший осадок отфильтровывают с получением гидрохлорида ацетоксиметил-7-амино-3-(2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил)-тиометил-цеф-3-ем-4-карбоксилата (1,8 г), характеризующегося следующими частичными линиями в ЯМР-спектре в абРМСО+

+CD COOD: — 2,1 (s,. 3H); 2,7 (s, 3H);

5,2 (brs, IH); 5,7 (brs, IH).

При добавлении триэтиламина к су пензии гидрохлорида в смеси вода/

/СН С1 до установления рН 8 получают свободное основание. Органическую фазу затем отделяют и выпаривают.

Hp и м е р 4. К раствору гидрата толуол-пара сульфоновой кислоты (54 мг) в сухом ДМФ (1 мл) добавляют 2-фтор-1-трифенилметил-имидазол (110 мг) и раствор нагревают в бане предварительного нагрева до 80 С. !

Через 5 мин для завершения образования добавляют 2-фторимидазол-7-амино-3 (1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил-цей-Э-ем-4-карбоновую кислоту. Нагревание продолжают 2,5 ч, затем добавляют следующую порцию фторимидазола (50 мг), нагревание продолжают 30 мин, смесь охлаждают и выпаривают при комнатной температуре. К остатку добавляют воду (10 мл) и этилацетат (25 мл), смесь фильтруют

1077573

12 и разделяют фазы. Водный слой концентрируют до 4 мп, фильтруют и подвергаю препаративной жидкостной хроматографии под высоким давлением на

Ватмане с использованием в качестве элюента смеси воды/ацетона. Затем его промывают ацетоном и эфиром и получают 7-(имидазол-2-ил-)-амино-3-(2,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил-цеф-3-ем-4-.карбоновую кислоту (15 мг), характеризующуюся следующи- 10 ми линиями в ЯМР-спектре в d6 DMCO+

+СЕЕ СООВ: — 3,52 (а, IH); 3,79 (6, IH); 4,33 (d, IH); 4,6 (6, IH);

5,12 (d, IH); 5,58 (d, IH); 6,83 (s, 2Н); 9,49 (s, IH), 15

Аналогично описанному процессу с использованием 4-карбокси-2-фтор-1-трифенилметил-имидазола, 4-этоксикарбонил-2-фтор-1-трифенилметил-имидаэола и 3-ацетоксиметил-7-аминоцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в качестве исходных веществ получают следующие соединения:

Н

М

О сн,ососн, СООН

rye R — СООС ЕЕ6 или СООН .

4 7,Ф

1 . Продукт очищают жидкост ной хроматографией под высоким давлением с использованием в качестве элюента сйеси воды/МеОН/НОАц 74:25:1 (по объему) 35

2. Продукт характеризуется следующими линиями в ЯМР-спектре в d6DMCO

1,22 (, ЗН); 2,03 (Б, 3ЕЕ); 3,32-3,61 (q, 2Н); 4,17 (q, 2Н); 4,56-4,93 (qs 2Н); 5,14 (d, IH); 5рб7 (q, IH); 4p

7,01 (d, IH); 7,28 (s, IH).

3. Продукт очищают жидкостной хроматографией под высоким давлением, используя смесь воды/ИеОЕЕ/НОАц 76,5:

:1?,5:1 (по объему).

4 . Продукт характеризуется следующи-45 ми линиями в ЯМР-спектре в d>DMCO.:

-CD) COg D: — 2,03 (Я, 3Й); З,Х3-3,6 (q ° 2Н); 4,72-5,0 (q> 2Н); 5,16 (а, ПЕ); 5,71 (d, IH); 7,24 (s, IEI).

Исходный имидазол получают следующим образом.

К раствору 2-фторимидазола (4,45 г) в СЕЕ2С1< (100 мл) и триглетиламине (7,93 мл) добавляют трифенил-метил-хлорид (14,4 гЕ и перемешивают 2,5 ч. Раствор промывают водой и рассолом сушат (MgSO@ ), а затем обрабатывают обесцвечивающим активированным углем, фильтруют и выпаривают, Сухой остаток растирают 60 с эфиром и затем метанолом с получением 2-фтор-1-трифенилметил-имидазола 13,6 г). Т.пл. 182-185 С.

Раствор 2-фтор-1-трифенилметил-имидазола (3,,28 r) в сухом ТГФ g5 (33 мл) обрабатывают под аргоном при

-75 С двумя эквивалентами трет.-буо тилатом лития (10 мл 1,93 М раство ра в пентане), После перемешивания в течение 3 ч при -75 С добавляют

ДИФ (1,5 мл). Реакционную смесь выдерживают еще 1 ч при -75 С, затем медленно нагревают до комнаткой температуры. Реакцию завершают разбавлением эфиром, промывкой 2NHCl и затем рассолом. Эфирный слой концентрируют под потоком аргона с получением 4-формил-2-фтор-1-трифенилметилимидазола (2,2 г), Т.пл. 177179ОС.

Раствор 4-формил-2-фтор-1-трифенил-метил-имидазола (356 мг) в этаноле (5 мл) и СН С1 (3 мл) обрабатывают нитратом серебра (0,37 г) в воде (0,5 мл), затем по каплям добавляют 5 мл раствора гидроокиси калия (5 мл раствора 2,1 r КОН в

35 мл воды), Смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч, фильтруют и зкстрагируют фильтрат эфиром.

Водный слой обрабатывают концентрированной НС1 с образованием кислой среды и экстрагируют СНС > . .Органический слой осушают над MgSO фильтруют и растворитель выпаривают с получением 4-карбокси-2-фтор-1-трифенилметил-имидазола (261 мг) в виде белого сухого вещества, характеризующегося следующими линиями

ЯМР-спектра в d6DMCO: — 7,0-7,68 (m, 16Н); 11,5-12,5 (br, IH)

Раствор 4-карбокси-2-фтор-1-трифенилметил-имидазола (280 г) в ТГФ (0,75 мл) обрабатывают под аргонсм

1,5-диазобицикло-5,4,0- ундец-5-еном (0,112 мл), затем йодистым этилом (0,069 мл). Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, затем добавляют воду и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт осушают

М8804 и выпаривают с получением .4-этокси-карбонил-2-фтор-1-трифенилметил-имидаэола (185 мг) в виде желтой пены, характеризующейся следующими линиями в HNP-спектре в

СРС1 : — 1р38 (t, ЗН); 4,36 (q, 2Н);

7,0-7,5 (m, 16Н).

Пример 5. Суспензию безводной толуол-пара-сульфоновой кислоты (0,74 г) и 3-ацетометил-7-аминоцей-3-ем-4-карбоновой кислоты (1,17 г) в сухом ДМФ (175. мл) перемешивают

15 мин при комнатной температуре с образованием частичного раствора.

Затем добавляют еще порцию 2-фтор-имидазола (0 74 r) и смесь перемешивают при 90 С 2 ч. Растворитель выпаривают при комнатной температуре, добавляют 2% (по объему) водного НОАц (20 мл) к осадку и смесь экстрагируют этилацетатом (20 мл).

Водный слой концентрируют до 15 мл, 1077573

13

1 фильтруют и фильтрат очищают препаративной жидкостной хроматографией высокого давления на Ватмане "Партисил 10" с использованием в качест.ве элюента смеси воды /МеОН/НОАц (по объему) ° Затем продукт очищают растиранием c àöåòoíoì и промывкой ацетоном и эфиром с получением 3-ацетокси-метил-7-(имидаэол-2-ил)-аминоцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты (0,42 r). в виде гидратированной смешанной соли ацетат/толуол-пара0

-сульфоната, имеющей T.ïë. > 160 (разложение) и характеризующейся следующими линиями в ЯИР-спектре в

Dg О: — 2,28 (s, 3Н); 3,58 (d., IH);

3,89 (d, IH): 4,92 (d, IH); 5,13

{а, IH) 5 42 (а, IH)i 5,70 (а, IH)i

7,08 (s, 2H).

Аналогично описанному процессу с использованием соответствующих 20

7-аминоцефалоспориновых производных получают следующие соотношения (см. табл. 2):

1. Реакцию проводят при 85 С в течение 3 ч, 25

2. Продукт очищают выделением остатка из реакционной смеси в дистиллированной воды, фильтрованием и экстрагированием этилацетатом. Водный слой осветляют активированным ЗО углем, устанавливают рН б водным раствором NaOH и снижают объем до

2 мл. Затем продукт кристаллизуют.

3. Продукт имеет T.пл. 203-220 (разложение). 35

4. Продукт очищают препаративной жидкостной хроматографией высокого давления на Ватмане "Партисил 10" с использованием в качестве элюата воды /MeOH/НОАц 70:30:1 (по объему). 4п

5. Продукт (дигидрат) характеризуется следующими линиями в ЯИР-спектре в DgO+TC>A: — 3,3 (d, IH); 3,64 (а, IH); 3,92 (а, IH); 4,26 (а, IH);

4,93 (s, IH); 5,20 (d, ЕЙ); 6,56 .(s, 2Н); бр75 (а, IH); 7,25 (d, IH), 6. Продукт очищают препаративной

ЖХВД на Ватмане "Партисил" с использованием смеси води/MeOH/ÍOéö 90:

:10:1 и кристаллизуют при обработке ацетоном.

7. Соль толуол-пара-сульфоната характеризуется следующими линиями в ЯИР-спектре в d6DMCO+CD>CO>D:2г32 (s, ЗН); 3,64 (d., IH); 3,9 (d, ен); 4,19 (а, IH); 4,46 (а, ен); 55

5 05 (a 2Н); 5,17 (d, IH) 5 57 (а, IH); 7,06 (Б ° 2н); 7,14 (а, 2н)

7,54 (а, 2н).

Пример б. Раствор 0,18 r пивалоил-оксиметил-,3-метил-7-амино- 60

-цеф-3-ем-4-карбоксилата (0,18 г) и гидрохлорида 2-фтор-имидазола (0,24 r) в дМФ (1 мл) и ацетонитриле (1 мл) нагревают при 50 С 7 ч.

После выпаривания остаток обрабаты- 65 вают хроматографически на силикагеле с использованием в качестве элюента

СН,С1 1МеОН 95:5 (пО объему). Иасля1. нистый продукт обрабатывают одним эквивалентом НС1 в МеОН. Раствор выпаривают, остаток растирают с эфиром и фильтруют с получением гидрохлорида пивалоил-окси-метил-7-(имидазол-2-ил)-амино-3-метилцеф-3-ем-4-карбоксилата, характеризующегося следующими линиями в ЯИР-спектре в аби4сО+сВЗс000: — 1, 2 (s 9н); 2, 1 (s, 3н); 3,6 (m, 2н); 5,25 (а, IH);

5,7 (а, IH): 5,85 (m, 2Н); 7,05 (s, 2Н)

Пример 7. Аналогично примеру 4 с использованием соответствующих исходных веществ получают следующие соединения (см. табл. 3):

1. Смешанная соль толуол-пара-сульфонат/ацетата имеет следующие характеристики в ЯМР-спектре в

d6DMCO — 1 6-1 9 (m, 2Н); 2,05 (s, 3Н); 2,5 (t, 2Н); 3,3-3,7 (m,4Н);

4р9 (q, 2н); 5,17 (а, IH); 5,63 (q, IH); 6,61 (s, IH); 7,28 (q, 2Н);

8,,8 (s ЕН).

2 ° Жидкостная хроматография высокого давления, растворитель — смесь воды/Меон/НОАц 70:30:1 (по объему).

3. Смешанная соль толуол-пара-сульфонат/ацетата имеет в ЯИР-спектре следующие характерные линии в абпмсо: — 1,6-1,9 (й, 2н); 2,5 (t, 2Н); 3,3-3,7 (m, 4H); 3,95 (s, 3н); 4,34 (s, 2Й); 5,08 (а,IH);

5,70 (q, IH); 6,58 (s, IH); 8,65 (s, ЕН), 4, Смешанная соль толуол-пара-сульфонат/ацетата имеет следующие характерные линии в ЯИР-спектре в

dgDMC0: — 1,6-1,9 (m, 2Н); 2,44 (1, 2н); 3 42 (Ф, 2н); 3,59 (а, 2н);

4,04 (s, 2Н); 5,08 (d, IH); 5,50 (а, IH); 6,57 (s, IH); 7,84 (s, IH).

Используемый в качестве исходного вещества 2-фтор-1-трифенилметил-4-(3-окси)-пропилимидазол получают следующим образом.

К раствору 2-фтор-1-трифенилметил-имидазола (1,31 r) в ТГФ (22 мл) при -70 С под аргоном добавляют третО

-бутилат лития (4 мл 2N раствора в пентане). Красный раствор перемешивают при -70 С в течение 2 ч после чего добавляют йодид меди +0,78 r), Образовавшийся раствор темно-красного цвета перемешивают при -70 С в

О течение.1 ч и добавляют аллил-бромид (1,8.мл), Смесь нагревают до комнатной температуры в течение 18 ч и за тем вносят s эФир (150 мл). После этого смесь промывают насыщенным вод йым раствором хлорида аммония (6 раэ по 50 мл), затем рассолом .(50 мл), обрабатывают активирован16

1077573

55 в

С00Н

60

1. ЯИР-спектр амфиона в D О:

2,38 (s, ЗН); 3,70 (d, IH); 4,11 (а, ХН); 4,22 (s, 4Н); 5,60 (а, IH);

5,80 (а, IH). 65 ным углем и высушивают MgSO<. Раствор выпаривают с получением 4-аллил-2- »тор-1-трифенил-метил-имидазола в виде слабо-желтого твердого вещества с Т.пл. 136-138.

К перемешиваемому раствору-этого производного аллила (3,68 r) в ТГФ под аргоном при 5 С добавляют дибоо ран (40 мл 1И раствора в ТГФ).

Смесь перемешивают при 5 С в течео ние 15 мин, затем при комнатной температуре еще 16 ч. К раствору добавляют воду (20 мл), затем через

15 мин 2н.11аон (20 мл водного раст-, вора) и H<0<(6 мл 30 вес.Ъ водный раствор), Смесь выдерживают 2 ч 15 при 50 С при энергичном перемешивании, затем охлаждают, насыщают

NaC1 и слой разделяют. Водный слой экстрагируют эфиром (трижды по

75 мл) и объединенные экстракты . промывают рассолом и высушивают

MgS04. Растворитель выпаривают и остаток очищают хроматографически на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси CH>CIZ /ИеОН 25

40:1 об с получением 2-фтор-Х-трифенилметил-4-(3-окси)-пропилимидазола в виде кристаллического твердого вещества, имеющего в ЯМР-спектре в CD30D следующие характерные линии: — 1,5-1,9 (м, гн); 2,47 (t, 2H); 3,54 (t, 2H); 6,37 (s,IH);

7,0-7,5 (м, I5H}.

Пример 8. Процесс проводят аналогично примеру 3 с использованием в качестве исходного вещества

7-амино-3-(1,2,3-тиадиазол-5-ил)-тиометил-цеф-3-ем-5-карбоновой кислоты. Продукт очищают жидкостной хроматографией под высоким давлением с использованием в качестве элюента смеси воды /MeOH/ÍOÀö

70:30:1 (по объему). Получают

7-(имидазол-2-ил)-амино-3-(1,2,3-тиадиазол-5-ил)-тиометил-цей-3-ем- .

-4-карбоновую кислоту, имеющую в 45

ЯМР-спектре в db DMCO+CDgCOgD линии:

3,47 (а, IH); 3,71 (а; IH); 4,36 (s, 2H); 5,13 (а, IH); 5 58 (d,IH);

6,81 (s, гн): 8,88 (s, IH).

Пример 9. Аналогично приме- 50 ру 1 с использованием соответствующих исходных веществ получают следующие соединения (см. табл. 4): ! 7 R

2. HBr соль, Т.пл. 160-164 С, ЯИР-спектр в CDgOD: — 1,35 (a, ÇH);

2,13 (s, Зн); 3,28 (а, IH); 3,59 (d, IH); 4,2 (br, ÇH),; 5,12 (d, IH);

5 3 (а IH), 3. ЯМР-спектр гидратированной соли ТГА в ааВИСО: — 1,35 (s, бН);

2,02 (s, ЗН); 3,35 (s, 2H); 3,7 (br, 2H); 5,05 (d, IH); 5,38 (d, IH);

8,50-9,40 (m., гН).

4. Дигидрат соли TFA имеет T.ïë.

175-177ОC (разложение), ЯИР-спектр в а6DMCÎ: — 2,07 (s ЗН); 3,30 (m, 2H); 3»50 (m, IH); 4 15 (ш, IH);

5,15 (d, 1Н); 5,21 (t IH) 5,51 (d, IH); 7,40 (s, 5H); 9,0 (br, IH обратимо).

5. TFA соль, Т.пл. 110-115 С, ЯМР-спектр в d DMCO: — 2,03 (s, ЗН);

2,26 (s, ÇH); 3,30 (d, IH); 3,62 . (d, IH); 3»73 (m, 2H); 4»13 (m, 2H);

5,16 (a, IH); 5,51 (а, IH); 7,22 (m, IH).

6. HBr соль, Т.пл. 153-156 С

ЯМР-спектр в а-DMCO:): — 2,06 (s, Зн):

2,97 (s, ЗН); 3,49 (s, 2H); 3,64 (s, 4H); 5,1 (d, IH); 5,44 (а, IH).

7. ЯЙР-спектр соли ТРА в

CDqOD1CFqC00D1- 2,10 (s, ÇH); 3,44 (а, IH); 3,81 (а, IH); 3,81 (s, 4Н);

4,86 (а, IH); 5,19 (а, IH); 5,20 (d, IH); 5,51 (d, IH), .8. HBr соль. Т.пл. 167-170 С, ЯМР-спектрва ОИСО: — 1,52 (br, 8Н);

2,08 (s, 3? ); 3,38 (а, IH); 3,65 (а, ХН); 3»92 (я, гН); 5,12 (а, IH)

5,45 (d, IH).

9. TFA--соль, ЯМР-спектр в а ЭИСО:—

2,0 (s, ÇH); 4,75 (а, IH); 5,0 (a, IH); 5,55 (m, IH); 5,2 (M, IH).

Некоторые резонансы замаскированы обратимыми плато.

10. Т.пл. 137-145 С (разложение), ЯМР-спектр в адЭИСОг- 2,02 (s Зн);

3,2-4,5 (м, 9Н); 5,1 (га, IH); 4,45 (м, IH); 6,8-7,5 (м 5H).

11. T.ïë. 17.2-180 С (разложение), ЯИР-спектр в адЭИСО:- 1,95 (s, Зну;

2,7-4,5 (м, YHj: 5,0 (м, IH); 5,5 (м, IH); 7,1 (м, X4H).

12. ЯмР-спектр в а DMco: — 2,0 (s, ЗН); 2,9 (s, бн); 3,0-3,8 (br, обратимо); 4,6-5,1 (br, ÇH);

5,2 (s, IH); 5,4- 5,6 (g, IH); 6,7 (а, гн); 7,2 (а, гй).

13. TFA соль, ЯРМ-спектр в

d6DMCO/TFAВ - 2,05 (s, Зн); 3,45 (8» 2H) 3 6-4,0 (м, 2H); 4,55 (м, IH); 5,05 (d, IH); 5,4 (dd, IH);

9,55 (а, IH).

14, Т.пл. р 180 С, ЯИР-спектр в

2»05 (s,3H); 2,85 (s, бН);

3,25-3,6 (м, ЗН); 4,05 (t, IH);

4,95 (s IH) 5,12 (d, IH) 5»4-5,55 (g, IH); — 6,7 (а, гн); 7,2 (а, гй};

8,4-8.8 (м, IH); 9,2 (м, IH);:9,75 (а, IH).

1077573

15. ЯМР-спектр в d6DMCO:- 2,35 (s, бн); 3,65 (м, бн); 4,3 (аа, гн);

5,.1 (а, тн); 5,45 (а, 1н); 6,95 (s, ТН ).

16. HNP-спектр s D6DMCO:- 2,65 (s, Зн); 3,65 (s, 4н); 3,75 (аа, гн); 5

4,4 (dd, 2Й); 5,1 (а, IH); 5,5 (dd., 1Н); 9,5 (d., IH).

17. T.ïë. 120-150c C (разложение), ЯМР-спектр В CDgCOgD: 0,3 (Mp IH)

0,9 (м, ТН); 2,08 (s, Зн); 3g13p9 (M, 4H); 5i10 (d, IH); 5i34 (d, IH).

18. ИК-спектр продукта (KBr ) имеет следующие пики поглощения:

1775 см {СО-NH); 1730 см (COOH);

1650 см (гуанидин). 15 !

19. HMP-спектр в CdClq +CDgOD:5,10 (а, IH); 5,55 (а, IH); 3,0-4,6 (M, I2H).

20, ЯИР-спектр в d6DMCO+CD3COOD

3,7 (s, 4H); 3,85 (dd, 2Н); 4,55 (dd, гй); 5,2 (а, IH),; 5,55 (ds IH);

7, 2-7,7 (м,4Н).

21. ЯИР-спектр в CD10D: — 3,8 (s, бН); 4,0 (s, ЗН); 4.,36 (s, 2Н);

5,15 {а, п;); 5,4 (а, 1Н).

22. ЯмР-спектр в а РмсО:- 3,65 (s, 4Н); 3,6-4,0 (м, 2H); 4,55 (dd, гн); 5,1 (а, IH).; 5 5 (а, IH);

7,3-8,0 (м, 4Н}.

23, ЯИР-спектр н d

3,6-3,8 (м, 2EI}; 3,7 (s. 4H); 4,5 (dd, гн); 5,15 (s, IF.); 5,55 (s, IH);

7 7 (s 5H}.

24. Т.пл. 169-172 С, ЯИР-спектр

a cD oD(Dgo)d>DMco;- 3,5 (аф, 2H) 35

3,75 (s, 4н); 3,95 (а, IH); (IH).;

5,05 (d, IH); 5,30 (d, IH); 7,358,0 (м, 4н).

25. Т.пл. 230 С (разложение), ЯИР-спектр в d@D_#_COfCFg COOD:- 2,0 40 (s, 3H); .3,6 (м, áH); 4,7 (d, IH);

5,0 (d, IH); 5,1 (а, IH)I 5,5 (а,IH).

26. Гидрохлорид имеет T.ïë. 171 C .. (разложение), ЯМР-спектр в d6DMCO/

/CDqCOg D: — 2,1 (s, ÇH): Зс54 {g> 2H); 45

3,2-3,3 (м, ЗН); 4 1 (t, IH); 5.15 (а, IH); 5,2 (t, IH); 5,6 (а, IH);

7,4 (в, 5н).

27. Гидробромид (трифторацетат) имеет Т.пл. 172-175 С (разложение), ЯИР-спектр в d6DMCO/СВ СО, В: — 2,05 (s, 3H); 3,55 (g, 2H); 3,1-3,8 (м, IH); 4 2 (M, IH); 5,1 (а, IH); 5i2 (м, IH); 5,9 (d IH); 7,38-7,8 (м, 9Н).

28. Трифторацетат имеет T .ïë.

178-185ОC (разложение), ЯИР-спектр

d DMCO/CD OD;- 2,15 (я, Зн):

3 3-3,8 (м, ЗН): 4,0-4,4 (м, IH);

5,0-5у7 (м, ЗН}; 7,8-8,0 (м, 4Н).

29.,HBr/TFA соль имеет T.пл. 60

172-176 С {разложение), ЯМР-спектр в d6DMCO/CD>CO D 2,05 (s ÇH);

3,4 (м,ЗН); 3,5 (g, 2Н); 4,12 (м, IH); 5,1 (а, IH), 5,1 5 (M, IH); 5,5 (а, IH); 7,45 {M, 4й).

30, HBr/TFA соль имеет Т.пл. 178185ОС (разложение), HMP-спектр н

d6DMCO/CDqCOg5:- 2 05 (s, ЗН); 3,47 (g, гн); 3,2-3,7 (м, 1Н); 4,2 (, IH) 5,08 и 5,1 (2а, IH) 5,25-5,6 (м, 2Н) 5,4 {м, 4H).

31.(ЯМР-спектр TFA соли н d6DMCO

1,9 (s); а 2,05 (s) (total = ÇH);

3,2-3,6 (м,ЗН); 4,1 (t, IH); 5,0 (м,iН); 5,1 (а, IH); 5,45 (d, IH);

6,7-7,4 (м, 4Н), 32. ЯИР-спектр TFA соли в d6 DMCO/

/CDqCOOD: — 2,3 (s, Зн}; 3,4-3,85 (м, ЗН); 4,2 (t, IH): 5,05-5,20 (гл, IH); 5.30 (а, IH); 5,07 (а, IH);

6,7-7,1 (м, ЗН).

33. Гидратированная НВг/TFA соль имеет Т.нл. 110 С (разложение), ЯМР-спектр в CDy CO2D: — 0,88 (м, ЗН);

1,34 (м, IOH); 2,12 (s, ЗН); 3,23,8 (g, 2Н); 5,22 (а,. IH); 5,55 (d, IH).

34. TFA соль имеет Т,пл. 145147ОC, ЯМР-спектр в CDC17 /CD30D:— !

2 25 (s, ÇH); 3,4-3,55 (м, 2Н);

3,55-4,0 (м, 5н}; 5,15 (а, IH); 5,4 (а, хн). !

35. HBr /TFA .соль имеет Т, пл.

180 С (разложение), ЯМР-спектр в

D<0; — 2 0 (s, ЗН); 3,15-3,65 (g,2Н);

3 75 (dd, IH); 4 05 (dd, IH); 5 15 (d, IH); 5,35 (d, IH).

36. Смешанная HBr/TFA соль имеет

T.ïë. 160ОC (разложение), ЯМР-спектр

В аЬПМСО:- 2,1 (s, ЗН); 2,0-2,4 (м,4Н); 3,25-3,72 (g, 2H); 4,2-4,6 (м, 2Н); 5,15 (d, IH); 5,3 (d, IH);

37.. НВг/TFA соль имеет Т.пл.

170 С (разложение), HMP-спектр в

d@DMCO/DZO 2,1 (s ЗН): 2,6 (м,2Н);

3,15-3,85 (д, 2Н); 4,5-5,1 (м, 2Н);

5,15 (d, IH) 5,35 (д., IH) 5,8 (Ьга, IH); 6,05 (brd, IH).

38 . HBr/TFA соль имеет Т.пл.155 С

О (разложение), ЯМР-спектр в CD CO

2,27 (s, ÇH); 3,5 (br, 2Н); 3,8 (s, 6Н); 5,15 (s, 2H); 5,27 (d., 1Н);

5,62 (d, IH).

39. Полугидрат HBr/TFA соль имеет

Т.пл. 196-199 С, ЯИР-спектр в

CDqCO2D:- 2,11 (8, ЗН); 3,42-3,7 (g, 2Н); 5 19 (d, IH); 5,56 (а, IH);

7 05 (M IOH).

40. ЯМР-спектр TFA амфиона в

CD 0D(DgO)DC1 3,80 (м, 6Н); 4,3 (а, IH}; 4,5 (d, IH); 5,2 (а, IH);

5,3 (s, 2Н); 5,5 (d, ХН}.

41 . ЯМР-спектр HBr/TFA соли в

Q6 DMCO(CDg СО D) TFA: — 0,25 (м, IH);

0,80. (м, IH) 2,65 (s 3H) 3,2-3,8 (м, 4Н); 4,25 и 4,5 (g, 2Н); 5,1 (а, IH); 5,4 (а, IH).

42. HBr/TFA соль имеет Т.пл.

165ОC (разложение}, HNP-спектр в а тИСО/CD CO

19

1077573

4,25 (ьг, гн); 5,05 (d, IH); 5,4 (а, IH) .

43. ЯИР-спектр TFA соли в

d DMCO+ÑD COOD: — 2,05 (s, Зн); 3,2-3,8 (м, ЗН); 4,0 (t, тН); 4,9-5,1 (м, ÇH); 5,45 (Ьг, тН); 6,8 (d, 2EI);

7 2 (d, гн).

44. ЯМР-спектр 2.TFA соли в DgO:—

2,0 (s, ЗН); 3,2-4,4 (м,6Н); 4,44,7 (м, IH) 5 15 (d, IH) 5,4 (а, тн).

Пример 10. Аналогично приме