Способ получения производных пиридина или пиримидина

Способ получения производных пиридина или пиримидина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОД-, НЫХ ПИРИДИНА ИЛИ ПИЙИМИДИНА общей формулы I : A-CH S-Y-OR,Г/, где А - 4-пиридил или 4-пиримидинил; у -0-фенилен, незамещенный этилен или замещенный одним или двумя метилами или оксиметилом; R - метил или С2-Су-алканоил При условии, что если R-метил, то. Y не может быть пропилене, а если Y - группа -СН -СН-СН2ОН, то R водород , (о тлич ающвй с,я -тем, что соединение общей формулы II A-CHjZ подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III где A,Y и R имеют указанные значения; (один из и или галоид, тогда как другой - группа SH, при условии что, если Y - о тфенилен, jro 2 .галоид, а группа SH (с последующим выделением целевого продукта или метилированием для полуСО чения соединения 1,где R - метил,или ацилированием для получения соединения I, где R - С2-С5талканоил, и выделением целевого продукта.

СОЮ3 СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ЫЙ КОМИТЕТ СССР (21). 2993951/23-04 (22) 14.10.80 (31) 85011 (32) 15.10.79 (33) СШ (46) 30.03.84. Бюл. Р 12 (72) Джозеф Джорж Ломбардино и

Чарльз Армон Харберт (CmA) (71) Пфайзер Инк.(COIA) (53) 547.821,07 (088.8) (56) 1. N11еу D. The Chemisfry of

О е Ь3.о1 цгопр, р.ТХ. Ьопйоп, 1974, р.722. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДИНА ИЛИ ПИНИИИДИНА общей

Формулы I

A-СН S-У-OR, где A — 4-пиридил или 4-пиримидинил;

У вЂ” 0 -Фенилен, незамещенный этилен или замещенный одйим или двумя метилами или оксиметилом;

„„Я0 „„,1 083907 А

5(51) C 07 D 213/26; C 07 D 239/26//

//A 61 К 31/435

R — метил или С -С -алканоил При

2 условии, что если R-.ìåòèë, то.

Y не может быть пропиленом, а если .

Y — rpynna -CH>-CH-CHZOH, то R— водород, (о т л и ч а ю щ и и с. я .тем, что соединение общей формулы II

Л-Cí Z" подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

Z YOR где А,Y u R имеют указанные значения; (один из 2 " или 2 — галоид, -тогда как другой — группа SH, при условии что, если Y — î -.Ôåíèëåí, то 2— .1 галоид, а 21- группа SH (с последующим выделением целевого ф продукта или метилированием для получения соединения 1,где R — метил,или ацилированием для получения соедине- и и ния I, где R — С2-С вЂ”.алканоил, и выделением целевого продукта.

1 1083907

Изобретение относится к способам . собности подавлять воспалительную получения новых производных пириди-, реакцию, которая вызывается v крыс, :, на и пиримидина, обладающих противо- в то время как иммунорегулирующую воспалительными и иммунорегулирующи- активность оценивают по восстановлеми свойствами, и может быть использо- ни@ обРазований эритроцитарной Е-ровано в медицине. .5 зетки у мышей с удаленной зобной

Известна реакция алкилирования железой. У мышей наличие зобной тиолов алкилгалогенидами, в частнос- железы является необходимы,, нео ходимым условием ти в спиртах в присутствии алкогол- для полной реализации образования ятов, с образованием сульфидов (.1 1. нормальной розетки с зрит оц и с эритроцитами

Цель изобретения w получение íî- 0 овцы. С помощью такой про процедуры исвых производных пиридина или пири- следуется способность лекарс ость лекарственного мидина, обладающих сочетанием про- препарата восстанавливать чувствитивовоспалительных и иммунорегули- тельные к азатиоприну обр з ну о разующие рующих свойств. Розетку клетки у взрослой мыши с

Поставленная цель достигается 5 удаленной зобной железой до у до уровня, тем, что согласно способу получения . характерного для нормальных животпроизводных пиридина или пиримицина ных. В частности, образование розетобщей формулы I ки анализируется v мыши линии CD-1

А-СН Я-У-OR, с Удаленной зобной железой в возрасгде A - 4-пиридил или 4-пиримидинилу те четыРех недель, пРичем мышь ису -0 -фенилен, незамещенный эти- пользуют для соединений спустя не 20 лен или замещенный одним менее 14 дней после операции (мышь или двумя метилами или окси- АТХ) . Спустя 1б ч после введения метилом; препарата приготавливают суспензии, К вЂ” метил или С -С -алканоил при содержашие единственную клетку, в условии, что если R метил 25 сбалансированном Растворе соли Хенкто У не может быть пропиле- са (HBSS) из извлеченных селезенок ном„. а если У вЂ” группа трех мышей. В каждую пробирку до-СН -CH-CH2OH, то R — водо- бавляют 0,1 мл лимфоцитов (6 ° 10 мл)

РоД, в HBSS и либо 0,1 мл HBSS, либо соединение обшей формулы II 0,1 мл раствора азатиоприна

А — СН Z

2 (О г/мл) в HBSS. Спустя 90 мин ин4 подвергают взаимодействию с соедине- кубирования при 37 С клетки промынием общей Формулы III

z2yoн вают дважды 5 мл HBSS б о ъем доводят до 0,2 мн и затем добавляют гце А,Y и В имеют указанные значения 35 0,2 мл эритроцитов овцы с концентодин из Z " или Z - галоид, тогда как рацией 1,2 -10 клеток на 1 мл . Десять другой — группа SH„ при условии, а наносят пипеткой на плас н

1 пластинки для ли -о-фенилен,то а-галоид,а гемагглютинации и подсчитывают число

Š— группа SH„c последующим выделе- розеток. Тем самым определяют способнием целевого продукта, или метилиро-40 ность соединения восстанавливать ванием для получения соединения 1, количество чувствительных к азатиогде К вЂ” метил,или ацилированием для прину образующих розетку клеток до полУчения соединения I где  — С2- нормального или более высокого уров-алканоил, и выделением целевого нЯ. У ноРмальных мЫшей чувствнтель- . продукта. ность к азатиоприну составляет 42+

Способ обычно осуществляют в +123. Тот же показатель у взрослых инертном растворителе в присутствии мышей с удаленной зобной железой основания. составляет 3+3%. Способность соедиВ качестве растворителя могут ис- нения, полученного по предлагаемому пользованы С1-С -алканолы С-- С - способу восстанавливать чувствитель50 кетоны, С -С -формамиды, С -С -аце- ные к азатиоприну образующие розетку тамиды, диметилсульфоксид. клетки до нормального и даже более

Соединения, получаемые по предла- высокого уровня при различных дозах гаемому способу, обладают противо- (мг препарата/кг веса мыши) представвоспалительными и иммунорегулирую- лена в таб.1. Чем выше проценты и шими свойствами и могут при сочета- 55 ниже эффективные дозы, тем более нии этих свойств найти применение активным является соединение в капри лечении ревматических артритов. честве иммунорегулирующего агента.

При аналогичном испытании 4-(2-оксиПротивовоспалительную активность ; . этилтиометил) пиримидин дает 38 Ъ соединений, получаемых по предлагае- Я восстановления образования розетки мому способу, устанавливают по спо- при пероральной дозе 1 мг/кг.

1083907

Табл.ица 1

Иммунорегулирующая активность производных пиридина. Е-розетки мышей (доза 1 мг/кг) СН2Я- Y-, 0R

50,43

СН вЂ” CH

Н сН вЂ” cH—

СН5 СН5 — СН -СН—

2 сн,он

57

Н

59 — СН- СН—

СН5

40 — CH — СН—

2

С6Н5

33 — СН вЂ” СН—

Сн, 56

Н вЂ” сн; снf

С6Н5

8,39

Н вЂ” сн; снН

43 осн — СН вЂ” СК—

КО2 . — cH — СН—

СНъ С6Н5

ЗЗ сн

t — сн — с— ! сн, 39

Н.

36; — СК СН2С вЂ”

1083907

Продолжение табл. 1

-СН СН22

Т а б л и ц а 2

Нротивовоспалительная активность пиридинов в процедуре с опухолью лапки крысы (пероральная доза 33 мг/кг) М / СН25 — Y — OR

R Подавление опухоли,% — СН вЂ” СН

2 2 — CH — Сй—

0Н220Н вЂ” СН вЂ” C H2—

СН3

-СН вЂ” CH—

CH

52

Н

17

Н;

Н

Л.

f а) 29 при дозе 10 мг/кгпв 16 при дозе 3,3 мг/кг. ссн, 40

- СН СН2— ll о

П р и м е ч а н и е. В контрольной группе (мыши с удаленной зобной железой) количество клеток, образующих розетку, составляет 0-3%. а) Отдельные результаты получены в двух испытаниях в) 60,58 при дозе 0,3 мг/кг;

42,53 при дозе 0,3 мг/кг;

42,51 при дозе 0,1 мг/кг;

21,33 при дозе 0,03 мг/кг;

16 при дозе. 0,01 мг/кг. с) 50 при дозе 10 мг/кг.

Противовоспалительную активность . введен лекарственный препарат (шесть соединений определяют при помощи крыс в группе), и контрольной групстандартного испытания на опухоли пой (животные. которым был введен лапки крысы, вызванной каррагенином. только растворитель) значительно по

При этом испытании противовоспали- сравнению с результатами, получентельную активность определяют при 25 ными при использовании стандартных помощи ингибирующего воздействия соединений типа ацетилсалициловой препарата на образование опухоли кислоты (доза 100 мг/кг) или фенилна задней лапке самцов белой крысы бутаэона (доза 33 мг/кг), причем(вес 150-190 г) как реакции на под- оба последних препарата вводят перокожное введение в области ступни 30 ральньщ путем. Активность .испытываелапки крысы каррагенина. Каррагенин мого соединения выражается в Ъ подавводят в виде 1Ъ-ной водной суспен- . вления опухоли при заданной пероральзии (0,05 мл) через 1 ч после пере- ной дозе. Способность соединений порального введения лекарственного давлять развитие опухоли при раэличпрепарата. Образование опухоли оце- 35 ных пероральных дозах (мг препара-, нивают в течение 3 ч после введения та/кг веса крысы) представлена в каррагенина, измеряя объем лапки, табл . 2. Чем выше процент подавления в которую была сделана инъекция, в развития опухоли и ниже доза, тем начале эксперимента и затем спустя более активным является соединение, 3 ч. Увеличение объема сРУстя 3 < 4() полученное по предлагаемому способу. после введения каррагенина отражает, При аналогичном испытании 4-(2-оксииндивидуальную реакцию. Соединени этилтиометил) пиридин дает. 11% появляются активными, если разность давления развития опухоли при дозе в реакциях животных,,которым был 33 мг/кг, 1083907

Активность 4-(2-окисэтилтиометил) пиридина как в качестве противовоспалительного, так и в качестве иммунорегулирующего агентов (табл.l и 2) является наиболее высокой. Кроме того, это соединение не .оказывает 5 влияния на синтез простагландина

in vitro в клетках МС5-5(2С.я, 100.и М) и. следовательно, не обладает этим известным вредным побочным действием многих других нестероидных проти- 10 вовоспалительных (НСПВ) препаратов, т.е. ульцерогенностью. Тот факт, что 4-(2-оксиэтилтиометил) пиридин легко отличить от классических НСПВ препаратов, устанавливается благоцаря отсутствию его активности в процедуре, связанной с эритемой, выэванной ультрафиолетовым. излучением, при применении в дозе 33 мг/кг.

В этой процедуре при использовании индометацина, Фенилбутазона и других . НСПВ препаратов наблюдается очевидное подавление эритемы.

4 (2-Оксиэтиометил) пиридин при таких дозах обеспечивает защиту от . полиартрита,.вызванного введением полной дозы препарата Френда крысам

Уистара-Льюиса. Соединение по предлагаемому способу является активным в указанной процедуре при использо вании в дозах 3,3 — 3,33 мг/кг, а 30 величина Е3 для него составляет приблизительно 33 мг/кг. Его противоартритный эффект селективен при медленном введении, вторичной реакцией при этом является образование 35 лимфоидных клеток (распространение заболевания на лапку, В которую не была сделана инъекция) . При быстром введении никакого эффекта, не было отмечено, развивалось острое воспа-. 40 ление лапки, в которую был введен препарат Френда, либо на 4-й день, либо на 16-й. Оно не оказывает воздействия на потерю веса, вызванную заболеванием в резуль.тате введения того же препарата. С другой стороны, пироксикам и фенилбутазон являются эффективными при подавлении как пер-. вичной, так и вторичной реакции, и, в частности, предотвращают потерю веса. Такая структура противоартритной активности также отличает 4-(2оксиэтилтиометил) пиридин от известных НСПВ лекарственных препаратов.

Четыре ежедневные пероральные дозы 4- (2-оксиэтилтиометил) пиридина . в количестве 33 мг/кг не оказывают воздействия на гуморальную иммунную реакцию мыши на красные кровяные клетки овцы. При тех же условиях. 60 такие иммуноподавляющие лекарственные препараты, как метотрексат, циклофофамид, азатиоприн и 6-меркаптопурин являются абсолютно ингибиторами. 65

4- (P-оксиэтилтиометил) пиридин не вызывал каких-либо значительных ульцерогенных эффектов у крыс при дозах 100 мг/кг. -Хотя и была обнаружена слабая ульцерогенная тенденция для левамизола при дозе 100 мг/Kl, в статистическом смысле такой эффект является незначительным. Эти результаты отличны от результатов, полученных для фенилбутазона, аспирина и индометацина, для которых были отмечены различные ульцерогенные эффекты .при пероральных дозах 100, 50 и 10 мг/кг соответственно.

4-(2-оксиэтилтиометил) пиридин является менее тосичным препаратом по сравнению с левамизолом, по крайней мере, для крыс и мышей.

Его переральный показатель LDyo для мышей превышает 1000 мг/кг.

Для крыс аналогичный показатель также превышает 1006 мг/кг. При пероральном введении в виде капсулы (без добавок) в течение 14 дней со6акам (доза 30 мг/кг в день) он не вызывал каких-либо отклонений в общем состоянии животных °

Пример 1. 4-(2-Оксиэтилтиометил) пиридин.

В атмосфере азота метилат натрия (170,1 r, 3,15 моль, 2,1 экв.) растворяют в 2,7 л абсолютного этанола и раствор охлаждают при перемешивании в ледяной бане. Твердный

4-пиколилхлорид хлоргидрат (97%, 253,6 r, 1,5 моль, 1 экв.) добавляют частями в течение 15 мин. Затем по каплям в течение 30 мин добавляют раствор 2 меркаптоэтанола (128,9 г, 1,65 моль) в 300 мл этанола ° Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 21,5 ч. В реакционную смесь добавляют диатомовую,землю, смесь после непродолжительного перемешивания фильтруют. Осадок на фильтрами обрабатывают 2.1500 мл абсолютного этанола, фильтруют, фильтраты соединяют с предыдущим фильтратом, и соединенный этаноловый раствор упрривают до масла, содержащего твердые частицы (290r) . Масло растворяют в 1500 мл горячего хлороформа, обрабатывают активированным углем, фильтруют, вновь концентрируют до масла (274 r) и хроматографируют на 1,5 кг силикагеля в колонне диаметром 10 см с использованием хлороформа в ка- честве элюента. СобирЖу2 фракции, объемом,3,5 л. Фракции 3 18 объединяют, концентрируют до масла, к маслу добавляют 1,0 л этилацетата, который затем уйаривают. Получают чистый 4-(2-оксиэтилтиомил) пирйдин (195,7 г).

ИК-спектр (пленка): 3,17, 3,51, 3,58, 6,27, 9,45, 3,2,27 p-.

1083907

IIMP (CDC1g ) ТМС/сб 8,63-8,42 (м, 2Н), 7,38-7,18 (м,2н), 3,73 (м,2Н), 3,72 (с,2Н), 2,98 (с,широкий, 1Н) и 2,68 (т, 2Н) м.д.

При выдерживании продукта он мед ленноо кристаллизуется (т . нл . 4 7-4 FC) . 5

Двукислый фосфат готовят следующим образом.

Основание (свежеприготовленное масло, 195,7 r, 1,16 моль) растворяют в 488 мл этилацетата и раствор охлаждают в ледяной бане. В перемешиваемый раствор основания в течение

l0 мин по каплям добавляют раствор фосфорной кислоты (86,5%, 132,5 г, 1,16 моль) в 488 мл этилацетата.Соль 15 выпадает в осадок в процессе добавления. Полная кристаллизация этой соли достигается путем удаления осадка.из ледяной бани, добавления

687 мл метанола и перемешивания.

Фильтрация дает неочищенную двукислую Фосфорнокислую соль (274,.5 r) .

Перекристаллизация из 7 л горячего абсолютного этанола: .(путем растворения, Фильтрации горяего раствора, упаривания до 5,5 л и охлаждения) дает чистый двукислый фосфат 4-(2оксиэтилтиометил) пиридина (228,9 г, т.пл. 96,5-98,5 С);

ИК-спектр (КВ): 3, 00; 3, 57; б, 12;

7,75;9,44 р . 30

ПМР (ВМЯО-d6) ТМС/с ": 8,73-8, 33 (м, 6Н, 4Н обменивается c D O),, 7,53-7, 25 (M, 2н), 3,80 (с, 2Н), 3, 55 (т, 2Н). и 2,52 (т. 2Н) м.д.

Вычислено, В: С 35,96; Н 5,28; 35

N 5,24; Р 11,59

СЕН„МОЯ. Й3 РО,„

Найдено,Ъ: С 35,61; Н 5,03;, N 5,08; P 11,71.

Основание высокой чистоты (т.пл.. 4()

48-49 С) выделяют из этой соли путем растворения соли в виде, подщелачивания полученного раствора гидратом окиси натрия, экстракции основания хлороформом и упаривания досуха.

Аналогично 2-меркаптоэтанол (11,9 г, 0,152 моль) растворяют в 138,5 мл абсолютного этанола и раствор охлаждают до 18 С. Добавляют метилат натрия (15,7 г, 0,291 моль), температура поднимается до

38 С, образуется прозрачный раствор.

Реакционную смесь охлаждают, и при температуре ниже 30 С, порциями в течение 10 мин добавляют 4-пиколил бромид бромгидрат (35 r, 0,138 моль),5

Затем реакционную смесь нагревают до кипения и кипятят в течение 80 мин. Реакционную смесь концентрируюж до клейкой массы, которую затем растворяют в 140 мл воды и дважды экстра..60 гируют 140 мл этилацетата.Объединенные этилацетатные экстракты вновб промывают дважды 150 мл 1 н. раствора едкого натра, сушат безводным сульфатом магния, фильтруют и концен-55 трируют до половины первоначального объема. При 30-35 С очень меделенно добавляют фосфорную кислоту (l2„0 г, 0,122 моль), осаждается неочищенная двукислая фосфорнокислая. соль, которую отделяют фильтрацией после перемешивания в течение 1 ч.

Неочищенный продукт перекристаллизовывают из абсолютного этанола, в результате получают очищенный дву-. кислый фосфат 4-(2-оксиэтилтиометил) пиоидина (14,0 г).

Пример 2. 4-(3-Окси-2-бутилтиометил) пиридин.

Метилат натрия (3, 40 r 63 моль) растворяют в 30 мл абсолютного этанола в атмосфере азота и охлаждают в ледяной бане. Затем к этому раствору добавляют суспензию тонко измельченного хлоргидрата 4-пиколилхлорида (5,07 r, 30 ммоль), суспендированного в 30 мл абсолютного этанола, в течение 15 мин, а затем добавляют раствор 3-меркапто-2-бутанола (3 19 r 30 ммоль) в б мл абсолютного этанола в течение 5 мин. Затем реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 14 ч. Реакционную смесь фильтруют, отфильтрованное вещество экстрагируют дополнительным количеством этанола. Этанольные растворы соединяют и упаривают до масла (6,31 r) которое помещают в хлороформ, твердые частицы удаляют фильтрацией, а полученный раствор концентрируют до масла. Полученное масло подвергают хроматографированию на

200 г силикагеля с хлороформом в качестве элюента. Фракции продукта соединяют и упаривают до масла -( (5,03 r) ° В результате растворения масла в 50 мл этилацетата, фильтрации через диатомовую землю и удаления растворителя получают 4-(3-оксй2-бутиланметил)пиридин (масло).

ИК-спектр (пленка): 3,08, 3,40, 3,45, 6,24, 7,08, 9;20, 12,27 р.. ш/,„ю„197, ш/а(, 197.

ПМР (CDCl ) тМС/А 8,57 (м, 2Н), 7,30 (м, 2Н), 3,85 (м, 1H) 3,76 (c, 2Н), 3, 12 (с, широкий, 1Н, обменивается с Р20), 2,75 (м, 1H) и

1,20 (д, бН) .

Вычислено,Ъ: С 60,88; Н 7,ббпр

N 7/10.

Сю H15NOS

Найдено,Ъ: С 6,81; Н 7,77;N 7,18.

П р и м е*р 3. 4-(2,3-g@ g

1-пропилтиометил) пиридин.

Метилат натрия (3,24 r, 70 ммоль) растворяют в 36 мл абсолютного этанола в атмосфере азота и перемешиваемый раствор охлаждают в ледяной бане. Далее при охлаждении к ра с вору в течение 15 мин добавляют суспензию тонко измельченного хлор- ) гидрата 4-пиколилхлорида (5,07 г, 1083907

25

30 ммоль) в 35 мл абсолютного этанола, затем по каплям в течение

- . 5 мин добавляют раствор 3-меркапто-1,2-пропандиола (3,24 г, 30 моль) в 6 мл абсолютного спирта. Реакционную смесь нагревают до комнатной 5 температуры, и затем перемешивают в течение ночи (16 ч). Реакционную смесь оставляют фильрацией через диатомовую землю, нераетворимые частицы и диатомовую землю экстраги- 10

° руют этанолом, фильтрат соединяют с экстрактом, и полученный объем концентрируют до масла (5,83 г) .

В результате вакуумной перегонки, которая вызывает значительное разложение, получают 2,0 мл относительно . чистого продукта (т.кип. 230 С/0,3 мм). Дистиллят помещают в холодный метанол, твердые примеси отделяют фильтрацией, а очищенный 4-(2-,3диокси-1-пропилтиометил) пиридин получают путем выпаривания фильтрата до масла (2,15 г).

ИК-спектр (пленка): 2,97, 3,46, 3,50, 6,21, 7,05, 9,40, 12,25,и.

Вычислено,Ъ: С 54,25; Н 6,58;

N 7,03

9НИМ 2

Найдено,Ъ: С 54,11; Н 6,39;N 7,31.

Пример 4. 4-(2-Оксифенилтиометил) пиридин. 30

Метилат натрия (2-16 r, 40 моль) растворяют в 24 мл абсолютного спирта, раствор перемешивают в атмосфе-. ре азота и затем охлаждают в ледяной бане. К этому раствору при охлажде- 35 нии добавляют 4-пиколилхлорид хлор-. гидрат (3,38 г, 20 ммоль), суспендированного.в 20 мл абсолютного." этанола, в течение 15 мин. Затем в течение 5 мин добавляют раствор

2-меркаптофенола (2,52 г, 20 ммоль) в 4 мл абсолютного этанола. Смесь медленно нагревают и перемешивают в атмосфере азота в течение 3 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют через диатомовую землю. Отфильтрованный осадок суспендируют в 75 мл этанола. Этанольные фильтраты соединяют и концентрируют, получают твердое вещество (2,02 г). Перекристаллизация из водного этанола дает 4-(2-окси фенилтк метил)пиридин (1,24 г, т;пл

142-145 С). Вычислено,Фъ С 66,33; Н 5,10;

N645 55

С., 2Н „.,ИОБ

Найдено, В: С 66, 23; H 5, 19;

N 6,43, m/å 217.

Пример 5. 2-(4-Пиколилтио) Q) пропионат натрия.

Метилат натрия (5,1 r, 94 ммоль) растворяют в 50 мл абсолютного этанола и раствор охлаждают в ледяной бане. К этому раствору добавляют суспензию хлоргидрата 4-пиколилхлорида(5,0 r, 30,4 ммоль)в 45 мл этанола, и реакционную смесь при охлаждении перемешивают в течение 10 мин.

Затем в течение 10 мин добавляют

2 -меркаптопропионовую кислоту (3,23 r,30,4 ммоль), растворенную в 5 мл этанола ° Смеси дают нагреться до комнатной температуры и затем ее перемешивают в течени ночи (16 ч) . Реакционную смесь фильтруют через фиЛьтр с целью удаления солей, оставляют активированным углем и концентрируют, В результате получают неочищенный 2-(4-пиколилтио) пропионат натрия (.7 г масла); используется без очистки для следующей стадии.

Пример 6. (4-Пиколилтио) фенилацетат натрия.

Метилат натрия (6,8 г, 0,12ммоль) растворяют в 150 мл этанола и раствор охлаждают до 0 С. К холодному раствору метилата в течение 5 мин добавляют раствор с -меркаптофенилуксусной кислоты (7;0 г, 0,042 моль) в 50 мл этанола ° Спустя 5 мин к полученной смеси добавляют суспензию

4-пиколилхлорид хлоргидрата (6,83 r

0,042 моль) в 50 мл этанола в течение 5 мин. Реакционную смесь извлекают из ледяной ванны и перемешивают в течение 60 ч. Реакционную смесь фильтруют и упаривают. Получают .(4-пиколилтио) фенилацетат натрия (11,8 г, твердое вещество) .

ИК-спектр: 3,0, 6,1, 6,25, 7,3, 13,6 Р-.

Используется без очистки на следующей стадии °

Пример 7. Этил 2- (4-пиколилтио) пропионат.

Неочищенный 2-(4-пиридилметилтио) пропионат натрия (7 r) помещают в

100 мл абсолютного этанола и к полу-" ченной смеси добавляют 5 мл . молекулярного сита 3 A. Через реакционную смесь барботируют сухой хлористый водород в течение 15 мин и в течение 45-мин кипятят с обратным холодильником. Смесь охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи (16 ч),Смесь фильтруют через диатомовую землю и концентрируют до получения полутвердой смеси. Для этой смеси повторяют стадию зтерификации с тем исключением, что насыщение хлористым водородом продолжается в течение 1 ч при кипячении, а:затем кипячение продолжают в течение ночи ° Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через диатомовую землю и упаривают до масла.

Масло энстрагируют хлороформом, при этом удалаяют соли, которые вновь отделяют: фильтрацией, далее хлороформ отгоняют. Получают этил-2(4.Г

1О8З9О7

1з пиколилтио) пропионат (восковидное твердое вещество) .

ИК-спектр (КВч): 3,0,3,5, 5,75, 6,15, 6 30, 6,70, 8,6, 12,25Р

Пример 8. Метил (4-пиридилметилТНо) фенилацетат. 3 (4-пиридилметилтио) фенилацетат натрия растворяют в метаноле и медленно добавляют сухой хлористый водород так, чтобы подцерживать лекое кипение в течение l ч. ПосЛе охлаж- 10 дения и перемешивания в течение 16 ч реакционную смесь фильтруют и концентрируют, получают метил (4-пиридилметилтио)фенилацетат(11,6 г;. масло) . 15

Пример 9 . Метил 3- (4-пиколил." тио) пропионат.

В атмосфере азота метилат натрия (3,7 r, 68 ммоль) растворяют в 45 мл метанола и раствор охлаждают в ледя- 20 ной бане. Затем медленно добавляют хлоргидрат 4-пиколилхлорида (5, О r, 30 ммоль), суспендированного в 7,5 мл метанола. Спустя 10 мин в течение последующих 10 мин добавляют раствор 25 метил 3 меркаптопропионата в 7,5 мл метанола. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентри руют до масла. Масло хроматографируют с на 250 г силикагеля с использованием короткой, но широкой колонки и этилацетата в качестве алюента. Фракции, содеражещие продукт, соединяют и упаривают. Получают метил 3-(4-пиколил- З тио) ацетат (63 г; масло).

ПМР (СРС1 ) ТМС/д: 7,4 (с, д, 4Н), 6,3 /с, 5Н), 27 (д, 2 Н), 1 6 (д, 2 Н), ИК-спектр(пленка}:3,0, 3,5, 5,80, 40

6,25, 7,0, 7,15, 12,25@..

Вычислено,Ъ: С 55,74; Н 6,27;

N 6,49, С„„Н„,ИО9 0,25 Н„О

Найдено,Ъ: С 55,"87; Н 5,99;N 6,59 45 М.В.211; m/е 211.

Пример 10. 4-(2- Оксиэтилтилметил) примидин.

В атмосфере азота метилат натрия (1 19 г, 22 ммоль) растворяют в

23,2 мл абсолютного этанола и перемешиваемый раствор охлаждают в ледяной бане. Затем в течение 5 мин добавляют 2-меркаптоэтанол (1,56 r, 20 ммоль) в 4 мл абсолютного этанбла. Далее в течение 15 мин добавляют неочищенный 4 -пиримидилметилбромид (3,74 г) в 10 мл этанола. Реакционной смеси дают возможность нагреться

14 до комнатной температуры и перемешивание при комнатной температуре IJpoдолжают в течение 16 ч. Твердые частицы удаляют фильтрацией через диатомовую землю. Осадок с фильтра суспендируют в этаноле и вновь фильтруют, фильтрат соединяют с первым фильтратом, затем растворитель отгоняют. Полученное в результате полутвердое вещество кипятят в 35 мл хлороформа, твердые частицы отделяют фильтрацией, а фильтрат концентрируют до масла (1,64 г).

Масло растворяют в хлороформе и хроматографируют на 71 г силикагеля,. собирая фракции объемом 25 мл. Элюентом сначала является хлороформ, затем хлороформ — 0 5 Ъ метанола (фракции 181-220) и, наконец, хлороформ — 13 метанола (фракции 221-320).

Собирают фракции 161-229 и фракции

230-320. Эти фракции упаривают отдельно, получают две порции продукта (0,42 г и 1,09 r соответственно).

Большую порцию, которая содержит твердые частицы, вносят в .20 мл хлороформа, раствор осветляют фильтрацией и вновь концентрируют. В результате получают очищенный 4-(2оксиэтилтиометил) пиримидин (0,62 г„ масло) .

ИК-спектр (пленка): 3, О 3,4.3, 3,47, 6,29, 7,19, 9,4 1)4..

ПМР (СРС1 ) ТМС/Р: 9,20 (с. 1 Н), 8,75 (д, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 4,173,33 (м, 5Н, обменивается в 320 ) и 2,47 (к, 2Н) м д.

Пример 11. 4-(2- Оксиэтилтилметил) пиридин .

Метилат натрия (361 мг,. 6,7 моль) растворяют в 15 мл этилового спирта и охлаждают в бане с ледяной водой.

По каплям в течение 5 мин добавляют.

2-бромэтанол (760 мг, 6,08 ммоль), п осле чего но каплям добавляют раствор 4-пиколилмеркаптана (760 мг, 6,08 ммоль) в 5 мл этилового спирта.

Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 20 ч.Выпавшие в осадок соли удаляют фильтрацией, и фильтрат упаривают. Полученный продукт хроматографируют на 20 г силикагеля, используя в качестве элюента хлороформ и затем 13 раствор метанола в хлороформе. Фракции с колонки анализируют методом тонкослойной хроматографии хлороформ — метанол 9:1, Й g . 0,25) . Фракции чистого прбдукта собирают и упаривают, получают чистый продукт в виде масла (186 мп) .

ВНИИПИ Заказ 1802/56 Тираж 410 Подписное

° М М

Филиал ППП "Патент.", г. Ужгород, ул.Проектная, 4