Способ получения производных гетероциклических феноксиаминов

Способ получения производных гетероциклических феноксиаминов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ФЕНОКСИАМИНОВ общей формулы (СН,. о-(СН2)гп-снс .А X метоксил или этокводород , сил/ X - хлор или бром, R - метил, этил, аллил, циклоге ксил, циклопропилметил или циклогексенилметил, m О при п 2, п О при m 2, или их оптически активных изомеров, или их солей, отличающийс я тем, что фенолят натрия общей формулы ONa где А и X имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы .-О Y-CH. И R имеет указанные значения где I - галоген, и целевой продукт выделяют з свободном виде или в виде соли, или разделяют на оптические изомеры. Приоритет по признакам: 06.07.79 при А - водород, метоксил или этоксил; X - хлор или бром; К - метил, этил, аллил или циклоОО гексил. сл 01.04.8О при СП А - метоксил или этоксил X - хлор или бром, R - циклопропилметил.

СОЮЗ СОВЕТ(")-(ИХ

СООИАЛИС ГИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (19) (11) 5(51) С 07 D 223/04

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И llATEHTV,. щ,- с Е,С 3

Х где А

Х

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 2938255/23-04 (22) 01.07.80 (31) 7917610 8007352 (32) 06.07.79, 01.04.80 (33) Франция (46) 07.04.84. Бюл,Р 13 (72) Мишель Томине и Жаклин Франсешини (Франция) (71) Сосьете д ЭтЮд Сьянтифик э

Эндюстриель де л Иль-де-Франс (Франция) (53) 547.741 891.2.07(088.8) (56) 1. Несмеянов А.Н., Несмеянов Н.А, Начала органической химии. М., 1970, с.115. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИН ПРО113БОДHb)Х ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ФЕНОКСИАМИНОВ общей формулы (С11,), ю-(н,1„,— сн -м-к ((u2l.Х водород, метоксил или этокси л, хлор или бром, метил, этил, аллил, циклогексил, циклопропилметил или циклогексенилметил, 0 при и = 2, 0 при m = 2, или их оптически активных изомеров, или их солей, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что фенолят натрия общей где А и Х имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где R имеет указанные значения

I — галоген, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли, или разделяют на оптические изомеры.

П р и о р и т е т и о и р и з н а к а м

06.07.79 при

А — водород, метоксил или этоксил;

X — хлор или бром, R — метил, этил, аллил или циклогексил.

012.04.80 при

А — метоксил или этоксил

X — хлор или бром, R — пиклопропилметил. 1085507

Изобретение относится к способу получения новых производных гетероциклических феноксиаминов общей формулы (С112, (1 )

0-(С11 ) „- М вЂ” 5 (,cn,)„

Х Х где А — водород, метоксил или этоксил, 10

X — хлор или бром, R — метил, этил, аллиЛ, циклогексил, циклопропилметил или циклогексенилметил, m = О при n = 2, 15 п = О при m = 2 или их оптически активных изомеров или их солей, обладающих- воздействием на центральную нервную систему, в частности обладающих местным анестезирующим воздействием.

Известна реакция получения простых эфиров фенолов взаимодействием фено,иятов щелочных металлов с галоидными алкилами (1) .

Целью изобретения является получение новых производных гетероциклических феноксиаминов общей формулы {1), основанное на известной реакции фенолятов щелочных металлов с галоидными алкилами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения новых производных гетероциклических феноксиаминов общей формулы (1), заключающемуся во взаимодействии фенолята натрия общей формулы (П)

40 где X и А имеют указанные значения, с соединением общей формулы (П) ) Н2 2 45 в где R имеет указанные значения, I — галоген.

Реакция между соединениями формулы (П) и соединениями формулы (РП)осу- 50 ществляется в инертном органическом растворителе, например в ксилоле или толуоле, при температуре кипения реакционной смеси.

Полученные соединения разделяют, 55 выделяют и очищают известными методами, например экстракцией, получением :..лей, п рекристаллизацией, хроматографией.

Разделение соединений общей формулы (I) проводят с использованием оптически активной кислоты.

Пример 1. 1-Метил-4-(2-метокси-3,5-дихлорфенокси)гексаметилени-65 мин, 1-метил-2-(2-метокси-3,5-äèхлорфеноксиэтил)пирролидин.

:Растворяют 13 r натрия в 180 мл этанола в двухлитровой колбе, снабженной мешалкой с герметичным уплотнением, дефлегматором и термометром, и в полученный раствор добавляют

108 г 3,5-дихлоргвайакола (0,56 моль) и 300 мл сухого толуола.

Далее дефлегматор заменяют 40 см колонной Вигро и весь спирт удаляют при помощи азеотропной дистилляции.

После удаления спирта соль натрия

3,5-дихлоргвайакола кристаллизуется в плотную массу.

:В конце стадии дистилляции добавляют толуол, по объему равный удаленному толуолу, и затем производят охлаждение.

Колонну Вигро снова заменяют дефлегматором и добавляют 103 г

1-метил-?-{2-хлорэтил)пирролидина (0,56 моль + 25% избытка). Полученную смесь медленно доводят до температуры кипения реакционной среды.

Смесь быстро разжижается при нагревании.

После того.как реакция становится менее энергичной смесь снова нагревают до температуры кипения и эту температуру поддерживают в течение

8 ч, Реакционную смесь затем охлаждают и растворяют в 400 мл воды и

80 мл концентрированной соляной кислоты. Толуол декантируют и промывают дважды подкисленной водой.

Водные растворы соединяют, фильтруют при помощи сажи и подщелачивают добавлением 20Ъ вЂ но раствора аммиака до тех пор, пока фенолфталеин не изменит окраску. Масло, которое при этом отделяется, декантируют и экстрагируют простым эфиром. Эфирный раствор сушат над карбонатом калия. Эфир отгоняют на заключительной стадии под вакуумом, до тех пор, пока не будет получен постоянный вес. Получено 182 г продукта.

При помощи ТСХ (двуокись кремния

МЕРК 5554, элюент — бензол:этанол: аммиак- 84:15:1) установлено, что полученный продукт является смесью по существу равных частей двух изомеров: 1-метил-4-(2-метокси-3,5-дихлорфенокси)гексаметиленимина и

1-метил-2-(2-метокси-3,5-дихлорфеноксиэтил)пирролидина.

Смесь оснований растворяют в

400 мл метилэтилкетона и добавляют

20,5 г сухой соляной кислоты (0,56 моль) в растворе в 40 мл метилэтилкетона.

Начинают кристаллизацию. Раствор выдерживают в течение ночи. Хлоргидрат выделяют фильтрацией, промывают метилэтилкетоном и сушат при

40 C. Получают 97 г продукта с т.пл. 155-157 С.

1085507

В соответствии с ТСХ анализом было установлено, что основная часть этого хлоргидрата содержит производное гексаметиленимина.

Маточные растворы подвергают дальнейшей обработке, чтобы получить про- 5 изводные пирролидина.

Хлоргидрат дважды перекристаллиэовывают в 185 и 150 мл ацетонитрила соответственно. Получают 69,5 г

1-метил-4-(2-метокси-3,5-дихлорфен- 10 окси)гексаметиленимин хлоргидрата с т.пл.161-162,5 С. Выход 69,5 г (36,5%) ° Данные элементного анализа полученного соединения приведены в табл.1. 15

Маточные растворы хлоргидрата растворяют в небольшом количестве воды и метилэтилкетон отгоняют. Оставшийся раствор разбавляют при помощи

325 мл воды, фильтруют с использованием сажи и подщелачивают добавлением 20%-ного раствора аммиака до тех пор, пока фенолфталеин не изменит окраску. Масло, которое отделяется, декантируют и экстрагируют простым эфиром. Эфирный раствор сушат над карбонатом калия и затем простой эфир отгоняют на заключительной стадии при помощи вакуума до тех пор, пока не будет получен постоянный вес.

Полученный вес 82 r. 30

Растворяют в 230 мп горячего изопропанола 82 г основания (0,27 моль) и 31,5 г фумаровой кислоты (0,27 моль), охлаждают и фильтруют образовавшийся осадок. Получают 109,5 r фумарата. 35

Полученный фумарат перекристаллизовывают из 275 мл метанола. Получают

78 г 1-метил-2-(2-метокси-3,5-дихлорфеноксиэтил)пирролидинфумарата. с т.пл.179-180 С. Выход 78 г (33Ъ) °

Анализ при помощи TCX обнаружил присутствие небольшого количества гексаметилениминопроизводного, который не был обнаружен при помощи спектра ЯИР.

P. р и м е р 2. Правовращающий

1-метил-2-(2-метокси-3,5-дихлорфеноксиэтил)пирролидин °

Фумарат рацемического продукта превращают в основание при помощи водного раствора аммиака и экстрагируют простым эфиром. 161 г этого основания (0,53 моль) растворяют в

320 мп метанола и добавляют к раствору 199 г L (+) дибензоилвинной кислоты (0,53 моль) в 400 мл метано- 5

55 ла. Дибензоилтартрат сразу же кристаллизуется. После выдерживания в течение ночи кристаллы отделяют,промывают при помощи 300 мл метанола и сушат при 40 С. Получают 161 r про- 60 дукта с т.пл.160 С,(ac) z = -37 (5%-ный раствор диметилформамида).

157 r дибензоилтартрата растворяют в 200 мл диметилформамида и затем к нему добавляют 65 мп воды, которая 65 дает 80Ъ-ный раствор диметнлформамида.

При охлаждении кристаллы, соли отделяют фильтрацией, промывают при помощи 200 мл 80%-ного раствора диметилформамида и затем водой, сушат при 40 С. Получают 136 r продукта с о т.пл.140-141 C,(î j П = -36,5 (5%-ный раствор диметилформамида ) .

136 г дибенэоилтартрата, 600 мл воды, 45 мл 20%-ного раствора аммиака и 300 мл простого эфира загружают в трехлитровую колбу, снабженную мешалкой. Основание, которое выпадает в осадок, немедленно растворяют в простом эфире и затем декантируют.

Водный раствор экстрагнруют простым эфиром и полученный в результате эфирный раствор сушат над карбонатом калия, а затем простой эфир отгоняют на заключительной стадии под вакуумом до тех пор, пока не будет получен постоянный вес 61,5 г (gJ =

47,5 (5Ъ-ный раствор диметилформамида).

Нагревают 61,5 г основания (0,202 моль) в присутствии 170 мл воды и 23,5 г фумаровой кислоты (0,202 моль) до образования раствора. Полученный кипящий раствор фильтруют при помощи сажи. При охлаждении фумарат медленно кристаллизуется .

Кристаллы отделяют фильтрацией, промывают водой и cymar при 40 С. Получают 74 г фумарата с т.пл.157157,5 С. Выход 74 г (34%) fccj =+19,5 (5В-ный раствор диметилформамида) .

Пример 3. Левовращакнций

1-метил-2- (2-метокси-3, 5-дихлорфеноксиэтил)пирролидин.

Спиртовые растворы, полученные при образовании правовращающего 1-метил-2-(2-метокси-3,5-дихлорфеноксиэтил)пирролидиндибензоилтартрата и содержащие примерно 88 r основания, подвергают концентрированию. Остаток растворяют в 400 мл воды, 60 мл

20%-ного раствора аммиака и простого эфира при энергичном перемешивании. Основание, которое выпадает в осадок, растворяют в эфире. Эфирный раствор декантируют. Водную Фазу экстрагируют три раза эфиром.

Эфирные фазы соединяют и сушат над карбонатом калия. Эфир отгоняют на заключительной стадии под вакуумом до тех пор, пока не будет. получен постоянный вес. Получают 69,5 г основания.

Растворяют 67 г основания (0,22 моль) в 140 мп метанола и затем добавляют раствор 83 г D (-) дибензоилвинной кислоты (0,22 моль) в 165 мл метанола. Дибенэоилтартрат йемедленно кристаллизуется. Его отделяют фильтрацией, промывают метанолом и сушат при 40 С. Вес продук-„ о

108 >,ii 7

Водные фазы соединяют, фильтруют при помощи сажи и превращают в щелочные добавлением 20Ъ-ного раствора аммиака до тех пор, пока фенолфталеин не изменит свою окраску.Масло, которое отделяется, экстрагиру60 ют эфиром и эфирный раствор сушат на карбонате калия. После удаления эфира продукт дистиллируют под вакуумом.

> 1 б

Промежуточная фракция: 180-182 /

/5 мм рт.ст. Вес 175 r.

12i> г, т,пл. 1 34 — 1 7 3 С,(ь), .37, 2 . - i i l,, é р а с т в о р,д и ме т и л >1> о р м» ми д»

Растворяют 124 г дибензоилтартра>а в воде и в избыточном количестве .>ммиака. Основание, которое при этом отделяется, быстро экстрагируют

:>фиром.

Эфирные раствор декантируют и водную фазу экстрагируют простым

:>фиром, Эфирные фазы соединяют и сушат карбонатом калия. Затем эфир 10 отгоняют на заключительной стадии под вакуумом до тех пор, пока не бупет получен постоянный вес 56 г. :) "= -44,8

Загружают 54 г основания 15 . 0,178 моль), 145 мл воды и 21 r фумаровой кислоты (0,178 моль) в

500 мл круглодонную колбу, снабженную дефлегматором, и смесь нагревают до тех пор, пока не будет полУчен раствор. Полученный кипящий раствор фильтруют с использованием сажи. При охлаждении фумарат кристаллизуется. Его отделяют фильтрацией, промывают водой и сушат при 40 С. в

Получают 68 г продукта с т.пл.

157-158 С,f

Пример 4. 1-Аллил-4-(2-метокси-3 5-дихлорфенокси)гексаметилениI

30 мин 1-аллил-2- (2-метокси-3, 5-дихлорI

1 феноксиэтил ) пирролидин. аналогично примеру 1, используя

246 г 3,5-дихлоргвайакола (1,275 моль) и 221 r 1-аллил-2 †(2хлорэтил)пирролидина (1,275 моль) 35 получают 411 r смеси по существу равных частей двух изомеров: 1-аллил-4-(2-метокси-3 5-дихлорфенокси)— гексаметиленимина и 1-аллил-2-(2метокси-3,5-дихлорфеноксиэтил)пир- 40 ролидина.

Растворяют 397 r смеси оснований (1,20 моль) в 1250 мл ацетонитрила и затем добавляют 230 r сухой лимонной кислоты (1,20 моль). Суспен- 45 эию нагревают до образования раствора, а затем раствор охлаждают в течение ночи. Осадок отделяют фильтрацией, промывают 1200 мл ацетонитри.ла сушат на воздухе и затем в суI

>7 шильной печи при 40 С. Получают 738 г смеси цитратов двух продуктов.

Эту смесь трижды перекристаллизовывают после того как смесь была проI о пущена через сажу в 95 ->>ом спиртс3, Получают 227 г продукта, ЯМР-спектр показывает структуру гексаметиленимина, т.пл. 90-95 С. Выход 37t.

Ацетонитрил после промывки и спирт по ле перекристаллизации перегоняют на заключительном этапе под вакуумом. Остаток растворяют в воде и фильтруют при помощи сажи. Затем основание осаждают добавлением 20Ъного раствора аммиака до тех пор, пока фенолфталеин не изменит свою ок1>(3(if у, Мс><. .ло > кото1>ос >1>и .> i »м отделяется, декаптируют и экст1..ii ируют ; фиром., Эфирный р» твор сушат н»д карбонатом к»лия и эфир отгоняют на заключительном этапе при ttoMo щи вакуума до тех пор, пока не будет получен постоянный вес. Образуется 184 г основания (0,56 моль), которое растворяют в горячем состоянии в 550 мл изопропанола и 65 г фумаровой кислоты (0,56 моль). При охлаждении фумйрат кристаллизуют и отделяют фильтрацией, затем промывают изопропанолом, сушат на воздухе а затем при 40> С. Получают 141 г

О продукта с т,пл.135-136 С.

140 r фумарата перекристаллизовывают из 275 мл, а затем из 145 мл изопропанола и, наконец, из 190 мл воды. Образуется 90 г 1-аллил-2-(2метокси-3,5-дихлорфеноксиэтил)пирролидин-фумарата с т.пл. 137 †1 С.

Выход 16 5Ъ.

Пример 5. 1-Этил-2(3,5-дихлорфеноксиэтил)пирролидин.

Растворяют 19 r натрия в 245 мл абсолютного спирта в двухлитровой колбе, снабженной мешалкой с уплотнением, дефлегматором и термометром.

Раствор этилата охлаждают и в него добавляют 133 г дихлорфенола (0,815 моль) и 430 мл сухого толуола. Дефлегматор заменяют колонной

Вигро и спирт удаляют при помощи азеотропной дистилляции. Соль натрия дихлорфенола выпадает в осадок и среда становится густой, хотя перемешивать ее возможно.

После охлаждения колонну Вигро заменяют дефлегматором, в смесь добавляют 139 r 1-этил-2-(p-хлорэтил) пирролидина (0,815 моль + 5Ъ избытка) и смесь нагревают до температуры кипения, которую поддерживают в течение 8 ч. 1-этил-2-(P-хлорэтил)пирролидин получают из его хлоргидрата непосредственно перед использованием.

:После того, как реакция завершена, реакционную смесь растворяют в

1,8 л воды и 85 мл концентрированной соляной кислоты. Фазу толуола декантируют и затем промывают 100 мл воды и 10 мл концентрированной соляной кислоты.

1085507

Растворяют 175 г основания (0,61 моль) в 335 мл метилзтилкетона и затем добавляют раствор 22,5 г сухой соляной кислоты (0,61 моль) в 260 мл метилэтилкетона до изменения окраски метилового красного.

Хлоргидрат медленно кристаллизуют и отделяют фильтрацией, промывают

130 мл метилэтилкетона и сушат в сушильном шкафу. Образуется 151,5 r хлоргидрата. Хроматографический анализ этого материала (двуокись кремния МЕРК

5554 — элюент-бензол:этанол:аммиак

84:15:1) показал, что он является смесью хлоргидратов 1-этил-2-(3,5дихлорфеноксиэтил)пирролидина и

1-этил-4-(3,5-дихлорфенокси)гексаметиленимина. Смесь имеет более высокое содержание пирролидина.

Перекристаллизовывают 150 г смеси хлоргидратов из 150 мл, а затем из 225 мп ацетонитрила. Получают

46 г материала продукта с т.пл.

138-140 С. Далее его перекристаллиэовывают из 95 мл, затем из 50 мл изопропанола, в результате чего образуется 27 r продукта с т.пл.152153 С. В результате хроматографического анализа получено только одно пятно. Выход 10,5Ъ.

Пример б. 1-Метил-2-(2-метокси-3,5-дибромфеноксиэтил)пирролидин.

Растворяют 15 r натрия в 215 мл абсолютного этанола в двухлитровой круглодонной колбе, снабженной мешалкой, дефлегматором и термометром

Добавляют 187 r 2,5-дибромгвайакола (0,66 моль) в 365 мл сухого толуола. Спирт полностью удаляют при помощи азеотропной перегонки. В результате получают густую суспензию, в которую добавляют 190 мл толуола, Охлаждают и затем добавляют 102,5 г

1-метил-2-(P-хлорэтил)пирролидина (0,66 моль + 5Ъ избытка). Полученную смесь выдерживают при температуре кипения в течение 8 ч. Затем реакционную смесь растворяют в 500 мл воды и 66 мл соляной кислоты (а =1,18)

Слой толуола декантируют и промывают при помощи 200 мл разбавленной (1:20) соляной кислоты. Водные растворы соединяют вместе и фильтруют . при помощи сажи и затем превращают в щелочные при помощи 20Ъ-ного раствора аммиака. Масло декантируют, экстрагируют эфиром.

Эфирный раствор сушат карбонатом калия и затем эфир отгоняют до тех пор, пока не стабилизируется вес.

Образуется 165 r основания,,которое, как было установлено при помощи ТСХ, является смесью следующих изомеров:

1-метил-4-(2-метокси-3,5-дибромфенокси )гвксаметиленимина и 1-метил-2(2-MP TQKcH — 3, 5-дибромфеноксиэтил )— пирролидина.

Растворяют 164 r основания (0,448 моль) н этаноле и раствор

52 г фумаровой кислоты (0,448 моль) в 685 мл абсолютного спирта добав— ляют в полученный раствор. При охлаждении фумарат кристаллизуют и за тем отделяют фильтрацией, промывают ,спиртом и сушат. При помощи TCX ана10 лиза этого материала было установлено, что он содержит больше пирролидинового производного. Фумарат подвергают очистке при помощи перекристаллизации из 320 мл метанола, затем дважды осуществляют перекристаллизацию из 100 мл и 80 мл диметилформамида. соответственно. Образуется

33 г 1-метил-2-(2-метокси-3,5-дибромфеноксиэтил)пирролидинфумарата

20 с т.пл. 192 С. Выход 10Ъ.

Пример 7. 1-Этил-2-(2-метокси-3,5-дихлорфеноксиэтил)пирролидин.

Аналогично примеру 1 осуществля25 ют реакцию 333 г гвайакола (1 72 моль)

У и 292 r 1-этил-2-(P-хлорэтил)пирролидина (1,72 моль + 5Ъ избытка), который готовят непосредственно перед взаимодействием из его хлоргидрата, в результате чего после перегонки

30 образуется 414 г продукта, который подвергают перегонке при 173-180 /

- 1 мм рт.ст. Полученное вещество растворяют в 800 мл метилэтилкетона..

Добавляют раствор 47,5 F сухой со35 ляной кислоты в 400 мл метилэтилкетона. Хлоргидрат кристаллизуют при охлаждении и затем отделяют фильтрацией, промывают метилэтилкетоном и сушат в сушильной печи при 40 С.

40 В результате получают 306,5 г хлоргидрата с т.пл.126-128 С, который перекристаллизовывают из 613 мл ацетона.

Получают 252 r 1-этил-2-(2-мет, окси-3,5-дихлорфеноксиэтил)пир олидин хлоргидрата с т.пл.129-130 С.

Выход 41Ъ.

Пример 8. Правовращающий 1этил-2-(2-метокси-3,5-дихлорфеноксиэтил)пирролидин.

175 r 1-этил-2-(2-метокси-3,5-дихлорфеноксиэтил)пирролидина (0,55 моль) растворяют в 260 мл

95Ъ-ного этанола. Добавляют раствор

82,5 r правовращающей винной кислоты (0,55 моль) в 260 мл 95Ъ-ного этанола. После охлаждения и добавления затравочного кристалла тартрат кристаллизуют. Его отделяют фильтрацией, промывают 100 мл 95Ъ60 ного этанола и сушат при 40 С. Образуется 104 г правовращающего тарТраха; (oL) > =+21,5о (5Ъ-ный водный раствор).

ПерекристаллизовываюФ 103,5 г тартрата из 207 мл 95Ъ-ного этанола. Получают 82 r продукта.(a) >--— 24,3О (5%-ннй водный раствор).

81 r тартрата растворяют в 425 мл слегка теплой воды и затем основание осаждают добавлением 20%-ного раствора аммиака. Масло, которое декантируется, экстрагируют эфиром. После сушки эфирной фазы и выпаривания получают 47,5 г основания.tan =+55,8 (5%-ный раствор диметилформамида).

Растворяют 46 r основания 10 (0,145 моль) в 140 мл этилацетата и добавляют раствор 5,5 r сухой соляной кислоты (0,145 моль) в 55 мл этилацетата. Хлоргидрат кристаллизу- . ют отделяют фильтрацией, промывают 15 этйлацетатом и сушат в сушильной печи при 40 С. Образуется 47,5 r целевого продукта с т.пл.121-122 С.

$8J =+18,9 (5%-ный водный раствор).

Выход 25%.

Пример 9. Левовращающий

1-этил-2-(2-метокси-3,5-дихлорфеноксиэтил)пирролидин.

Спиртовые жидкости, образовавшие-, ся при осаждении и перекристаллизации правовращающего тартрата 1-этил-2(2-метокси-3,5-дихлорфеноксиэтил)пирролидина, растворяют в 850 мл воды и концентрируют до объема

400 мл, Затем добавляют раствор 31 г хлорида калия (0,375 моль + 10% избытка) в 140 мл воды. Тартрат калия, который выпадает в осадок, отделяют фильтрацией и промывают водой.

Вышеупомянутую жидкость подщелачи-З5 вают при помощи 20%-ного раствора аммиака. Масло декантируют, экстрагируют эфиром и эфирный раствор сушат на карбонате калия. Эфир затем отгоняют на завершающей стадии под, 40 вакуумом до тех пор, пока не стабилизируется вес. Образуется 107 r продукта, который является смесью приблизительно 20% правовращающего основания и 80% левовращающего осно- 45 вания.

Этот продукт растворяют в 160 мл абсолютного этанола и затем добавляK)T 53 г левовращающей винной кислоРаствоРенной в гоРячем состоянии в 160 мл этанола. Раствор филь1 труют и затем охлаждают. Тартрат кристаллизуют, отделяют фильтрацией, промывают 95%-ным этанолом и сушат в сушильной печи при 40 С. Получено о

107,5 r.(оД = -21,6 (5%-ный водный раствор), Тартрат перекристаллиэовивают из

215 мл 95%-ного этанола. Получают

95 r продукта с т.пл. 80-85 С. После перекристаллизации температура плав- 60 ления продукта 102-103 С. Он содержит 1 моль воды.(ыф=-24,7 (5%-ный водный раствор) .

94 r тартрата растворяют в слегка теплой воде. 65

Основание осаждают добавлением

20%-ного Раствора аммиака и затем экстрагируют эфиром. Образуется 52,5 r основания.(М) - =-57,50 (5%-ный раствор диметилформамида).

Растворяют 51 r основания (0,16 моль) в 150 мл этилацетата.

Добавляют раствор 5,9 г сухой соляной кислоты в 65 мл этилацетата.Хлоргидрат кристаллизуют и отделяют фильтрацией, промывают этилацетатом и сушат в сушилыЖй печи при 40 С. В результате получакт 41, 5 г целевого продукта с т.пл.117-119 С,(a),=-20,4 (5%-ный водный раствор). Выход 22%.

;Пример 10.. 1-Этил-2-(2этокси-3,5-дихлорфеноксиэтил)пирролидин.

Приготавливают раствор этилата натрия из 9,2 г натрия и 120 мл абсолютного этанола и затем добавляют 83 r 2-этокси-3,5-дихлорфенола (0,4 моль). Спирт отгоняют и затем добавляют 240 мл сухого ксилола.Последние следы спирта удаляют путем азеотропной дистилляции. После охлаждения добавляют 71 г 1-этил-2-(p-хлорэтил)пирролидина (0,4 моль + 10% избытка) и реакционную смесь выдерживают в течение ночи.

Смесь нагревают до температуры кипения, которую поддерживают в течение

4 ч, а затем охлаждают и растворяют в 600 мл воды и 30 мл концентрированной соляной кислоты.

Водную фазу декантируют и фильтруют при помощи сажи, а затем основание осаждают добавлением 60 мл концентрированного раствора аммиака. Его декантируют. Водный раствор экстрагируют метиленхлоридом и органическую фазу сушат карбонатом калия.

После удаления растворителя остаточный продукт подвергают перегонке под вакуумом. Получают 101 r основания с т.кип.198-200 /8 мм рт.ст.

Основание растворяют в 300 мл абсолютного этанола. Раствор 58,5 r безводной лимонной кислоты в 200 мл этанола добавляют в полученный раствор. Образовавшийся цитрат выделяют фильтрацией, промывают спиртом и сушат на воздухе. T.ïë.95-100 С.

После фильтрации с использованием сажи продукт перекристаллизовывают из 130 мл этанола. Получают 124 r.

1-этил-2-(2-этокси-3,5-дихлорфеноксиэтил пирролидинцитрата с т.пл.

95-100 С. Выход 59%.

Пример 11. 1-Циклогексил-4(2-метокси-3,5-дихлорфенокси)-гексаметиленимин, 1-циклогексил-2-(2метокси-.3,5-дихлорфеноксиэтил)пирролидин.

Аналогично примеру 1 осуществляют реакцию 116 r 3,5-дихлоргвайакола (0,6 моль) и 148 г 1-циклогексил-2(2-хлопэтил)пирролидина (0,6 моль +

1.085 : 07

+11% избытка), в результате которой образуется 233 г продукта, который является, как было установлено при помощи TCX анализа, смесью двух изомеров: 1-циклогексил-4-(2-метокси3,5-дихлорфенокси)гексаметиленимина и 1-циклогексил-2-(2-метокси-3,5-дихлорфеносиэтил)пирролидина.

233 г основания растворяют в

450 мл воды и 53 мл концентрированной соляной кислоты. Раствор охлаждают и вводят затравочный кристалл с целью инициирования кристаллизации, затем смесь выдерживают в течение ночи. Образуется 163 r хлоргидрата.

Хлоргидрат содержит фактически только гексаметилениминопроизводное.

Хлоргидрат перекристаллизовывают с фильтрацией при помощи сажи, в результате чего получают 150 r хлоргидрата 1-циклогексил-4-(2-метокси3,5-дихлорфенокси)гексаметиленимина с т.пл.174-176 С. Выход 61%.

Водные растворы затем фильтруют с использованием сажи и превращают в щелочные добавлением 20%-ного раствора аммиака. Масло декантируют и экстрагируют эфиром. Полученный эфир1О

l5

20 ный раствор сушат карбонатом калия и затем эфир отгоняют на заключительной стадии под вакуумом до тех пор, пока не будет получен постоянный вес.30

Полученный вес 92 г.

86 г основания (0,23 моль) растворяют в 260 мл ацетонитрила и 53 r фосфорной кислоты (2 0,23 моль). Образовавшийся фосфат выпадает в оса- 35 док в виде масла, которое кристаллизуют после выдерживания в течение ночи. Этот фосфат отделяют фильтрацией, промывают ацетонитрилом, сушат на воздухе и затем под вакуумом над 4О серной кислотой, но полученный продукт является полукристаллическим, Его растворяют в 150 мл абсолютного этанола и выдерживают в течение ночи. Затем его кристаллизуют, отделяют45 фильтрацией, промывают этанолом и сушат при 40 С. Образуется 55 r 1-циклогексил-2-(2-метокси-3,5-дихлорфеноксиэтил)пирролидинбисфосфата с т.пл.138-138,5 С. Выход 17%.

Пример 12. 1-Циклопропилме- 50 тил-4-(2-метокси-3,5-дихлорфенокси)гексаметиленимин, 1-циклопропилметил2(2-метокси-3,5-дихлорфеноксиэтил)пирролидин.

Аналогично примеру 1 осуществляют 55 реакцию 174 г 3,5-дихлоргвайакола (0,90 моль) и 186 г 1-циклопропилметил-2-(2-хлорэтил)-пирролидина (0,90 моль + 10Ъ избытка), в результате которой образуется 329 r про- 6О дукта (теор.310 r), который, как было установлено при помощи ТСХ анализа, является смесью двух изоме,ров: 1-циклопропилметил-4-(2-мет окси-3,5-дихлорфенокси)гексиметиленимина и 1-циклопропилметил-2-(2метокси-3,5-дихлорфеноксиэтил)пирро лидина.

Растворяют 328,5 г основания в

500 мл этанола и в полученный раствор добавляют 173 г лимонной кислоты (0,8 моль), растворенной в 1000 мл этанола. Цитрат медленно кристаллизуют. Его выделяют фильтрацией,промывают 300 мл этанола и сушат при

40 С. Образ ется 389 г цитрата с т.пл. 60-65 С, который, как было установлено при помощи ТСХ анализа, является смесью, содержащей большее количество гексаметилениминопроизводного, чем пирролидинопроизводного °

Этот цитрат перекристаллизовывают с фильтрацией на саже последовательно из 780 мл ацетонитрила, 510 мл, а затем 646 мл метилэтилкетона. Образуется 189 г 1-циклопропилметил-4-(2-метокси-3 5-дихлорфенокси)—

I а гексаметиленимина с т.пл.71-73 С.

Спиртовые жидкости после кристаллизации цитрата концентрируют до объема 280 мл. Их разбавляют 1 л воды и раствор превращают в щелочной добавлением 20%-ного раствора аммиака.

Масло декантируют и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу сушат карбонатом калия и затем метилхлоридом отгоняют на заключительной стадии под вакуумом до тех пор, пока не будет получен постоянный вес.

Полученный вес 76 r.

Растворяют 69 г основания (0,2 моль) в 275 мл абсолютного этанола. Добавляют 23 г фумаровой кислоты (0,2 моль) и смесь нагревают до образования раствора. Затем полученный раствор охлаждают. Фумарат кристаллизуют, отделяют фильтрацией, промывают 60 мл этанола и сушат в сушильной печи. Полученный вес 65 r.

Этот продукт является смесью, содержащей преимущественно пирролидинопроизводное. его перекристаллизовывают с фильтрацией при помощи сажи из 130 мл 95 -ного этанола.

В резул тате образуется 54 г

1-циклопропилметил-2-(2-метокси-3,5 дихлорфеноксиэтил)пирролидинфумарата с т.пл.162-163 С. В результате TCX ( анализа присутствие гексаметилениминопроизводного не было обнаружено.

Пример 13. Получение 1-(1циклогексенилметил)-2-(2-метокси3,5-дихлорфенокси-этил)пирролидина, 1-(1-циклогексенилметил)-4-(2-метокси-3,5-дихлорфенокси)азефина.

60 мл этанола заливают в 250 мл колбу-баллон, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, затем порциями добавляют 1,4 г натрия. После полного растворения добавляют 11,6 г 3,5— дихлоргвайакола и затем растворитель выпаривают под вакуумом.

1085. 07

Твердый остаток растворяют в

60 мл ДМФ, раствор нагревают примерно до 100 С, затем по каплям добавляют раствор 8 r 2- f1 †(1-циклогексенилметил )2-пирролидинил)хлорэтана (0,030 моль) в 40 мл ДМФ.

Нагревание продолжают 2 ч, затем растворитель выпаривают досуха под вакуумом. Остаток нагревают с 300 мл воды, затем смесь превращают в щелочную при помощи аммиака. Суспенэию три раза экстрагируют 100 мл простого эфира и органический слой промывают 100 мл воды. Эфирный раствор сушат на сульфате магния, затем растворитель выпаривают досуха под ва- 15 куумом, Образуется 12 r продукта.

При помощи ЯМР-спектра установлено, что он является смесью, содержащей примерно 30% пирролидинпроизводного и 70% его азефинового изомера. 20

Смесь растворяют в 40 мл метилэтилкетона и подкисляют до рН 1 концентрированным раствором соляной кислоты в изопропаноле. Кристаллизацию осуществляют путем добавления затравочного кристалла, затем смесь .выдерживают в течение ночи. Кристаллы отделяют фильтрацией, промывают изопропанолом и сушат в сушильной печи при 60 С. Получают 7,3 г продукта с т.пл. примерно 172 С. При помощи ЯМР- о спектра установлено, что он является смесью, содержащей 80-85% производного азефина. Фильтрат выпаривают досуха, затем остаток нагревают с 65 мл изопропанола. Нерастворимые кристаллы отделяют фильтрацией изопропанолом, затем сушат в сушильной печи при 50 С.

Образуется 1 г продукта с т.пл. примерно 160 С. Выход 84. При помо- 40 щи ЯМР-спектра установлено, что он является 1-(1-циклогексенилметил)-2(2-(2 -метокси-3,5-дихлорфенокси)этил) пирролидином.

Данные элементного анализа полу- 45 ченных соединении приведены в табл.1

Соединения по изобретению имеют следующие номера: 1-метил-2-(2метокси-3,5-дихлорфеноксиэтил)пирролидин фумарат (рацемический) (1);

1-метил-2- (2-метокси-3,5-дихлорфеноксиэтил) пирролидин (правовращакяций) (2), 1-метил-2- (2-метокси-3,5-дихлорфеноксиэтил)пирролидин (левовращающий) (3), 1-этил-2- (2-метокси3,5-дихлорфеноксиэтил пирролидин хлоргидрат(15ацемический) (4), 1-этил2- j2-метокси-3,5-дихлорфеноксиэтил пирролидин хлоргидрат(правовращающий) (5); 1-этил-2-(2-метокси-3,5дихлорфеноксиэтил) пирролидин хлор- 60 гидрат(левовращающий)(6), 1-аллил-2- (2-метокси-3,5-дихлорфеноксиэтил)пирролидин фумарат (рацемический)(7);

1-этил-2-(2-этокси-3,5.-дихлорфеноксиэтил)пирролидин цитрат (рацемический) (8) 1-этил-2- (3,5-дихлорфеноксиэтил1пирролидин (рацемический) (9) 1-метил-2- (2-метокси-3,5дибромфеноксиэтил) пирролидин Фумарат (рацемический)(10), 1-метил-4- (2метокси-3,5-дихлорфенокси) гексаметиленимин,хлоргидрат (11), 1-аллил4- (2метокси-3, 5-дихлорфенокси) гексаметиленимин цитрат (12), 1-циклогексил-4- (2-метокси-3, 5-дихлорфенокси) гексаметиленимин хлоргидрат (13), 1-циклогексил-2-j2-метокси3,5-дихлорфеноксиэтил)пирролидин бисфосфат (14)," 1-циклопропилметил-4(2-метокси-3,5-дихлорфенокси) гексаметиленимин цитрат (15)/ 1-циклопропилметил-2-t2-метокси-3,5-дихлорфеноксиэтил)пирролидин фумарат (16). 1оксичность 0Ь р, Mr/Kr (основание ), приведена в табл.2.

Местные анестезирующие свойства соединений по изобретению доказываются испытаниями, которые описаны ниже

Местные поверхностные анестезирующие свойства устанавливаются методом Реньера, исследованием подавления окулопальпебрального рефлекса на роговой оболочке глаза кролика.

Берется группа из десяти кроликов.

Глубина анестезируюшеro воздействия на роговую оболочку глаза после вливания в глаз двух капель водного раствора продукта исследуется при помощи сравнения с глубиной анестезирующего воздействия на роговую оболочку глаза водного раствора хлоргидрата кокаина при различных уровнях концентрации. Испытание осуществляется методом перекрещивающегося эксперимента. Среднее число в час ударов волоском по роговой оболочке глаза, которое на вызывает никакой реакции, указывает на интенсивность анестезирующего воздействия. Следовательно, Р имеется возможность оценить глубину анестезирующего воздействия в процентах в зависимости от концентрации и определить графическим способом показатель СЕ 50. Показатель

СЕ 50 используется для обозначения концентрации раствора, который после введения в заданном объеме снижает у животных чувствительность на

50%. Показатели активности определяются по Формуле

СЕ 50 для известного анастезиющего средства у

СЕ 50 для исследуемого продукта

Показатель активности в качестве поверхностного анестезирующего средства на кроликах следующий: для соединений 1-7 соответственно 1,36, 1,72, 1,92 4,65, 3,52, 2,12; 1,84, для соединения 11 — 1,56, для сс единения 16 — 5,68.

Элемент, % Соединение

С Н CI N 0 Br P

Пример

1-Гексаметиленимин

С ДД С1 No

1д й> 3

С Н Cl ДДО, 18 2 6

С Н С1 НО 18 23

С Н С1 NO

23 2 о

9,43

5,95 31,22 4,14

5,53 16,82 3,30

5,55 16,73 3,36

49, 33

51 33

51,26

51, 30

22,77

1-Пирролидин

23,03

5,43 16,71

22,85

3,27

Р ктивност» по передаче анестезирующего воздействия исследуется следующим образом.

Местное анестезирующее средство, введенное в переднюю лапу крисы вдоль сидалищного нерва в дозе 1 мл, оказывает анестезирующее воздействие на нервние окончания, которое характеризуется и измеряется щипком среднего пальца ступни задней лапы крысы. <о

Соединения по изобретению или контрольное анестезирующее средство (ксилокаин) вводят в объеме 1 мл в заданных концентрациях группе из десяти кроликов-самцов. д5

Спустя 30 мин, 1 ч, 2ч и 3 чпосле введения ущипывают три средних пальца задней лапы и наблюдается положительная реакция животного на каждый шипок эа пальцы. Суммируя положительные реакции у десяти животных, можно получить анестезирующее воздействие в процентах. Показатель СЕ 50 затем определяется графическими методами.

Показатель активности передачи анестезирующего воздействия для крыс следующий: для соединений 1-6 соответственно 3,31; 4, 2,1; 2,4

4,14 3,4, для соединения 8 — 2,44, для соединений 11 и 12 соответственно 2,4 и 2,8.

Распространение анестезии у гвинейских свиней изучалось в соответствии с процедурой, основанной на исчезновении кожного рефлекса, кото- 35 рый проявляется у гвинейской свиньи при механическом воздействии (J.PharmacoI. Exp.Ther., т.85, 1945, с.78-84).

Снова в эксперименте используют- 4р ся группы из десяти взрослых самцов гвинейской свиньи и за день до экс перимента на спине аккуратно удаляется щетина с поверхности площадью

16 см . Чернила используются для 45

2 определения четырех областей ABCD:

A — левая передняя область,  — правая передняя область, С вЂ” левая задняя область, D — правая задняя область.

В центре каждой области выполняется проверка на наличие кожного рефлск . а п1 I

5 мин центр внутрикожного отверстия начинают регулярно возбуждать с частотой: 1 возбуждение каждые 3 с до тех пор, пока рефлекс не восстановится, или, если анестезия является общей, число возбуждений составляет

6. Проверка анестезирующего воздействия продолжается через каждые пять минут в течение 30 мин.

Контрольным соединением является прокаин.

Берутся группы, состоящие из

10 гвинейских свиней, для каждой заданной концентрации прокаина и соединения по изобретению, 5 животным вводится соединение по изобретению в области А и С, а оставшимся вводится прокаин в области. В и D. На следующий день проводится перекрестный эксперимент, когда области для введения препаратов меняются.

Берутся еще две группы и повторяется тот же самый эксперимент с двумя другими концентрациями соеди; нения по изобретению и н.

При этом средний эффект возбуждения, полученный для 10 гвинейских свиней, вычисляется для каждого уровня концентрации.

Определение анестезирующего воздействия в процентах в зависимости от концентрации дает возможность определять показатель СЕ 50 графическим способом.

Показатель активности передачи анестезирующего воздействия у гвинейских свиней следующий: для соединений 1-