14 @ ,15 @ - или 14 @ ,15 @ -метиленпроизводные эстранового ряда,обладающие интерцептивным действием

14 @ ,15 @ - или 14 @ ,15 @ -метиленпроизводные эстранового ряда,обладающие интерцептивным действием

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

. 14Ы,, или 15 -Метиленпроизводные эстранового ряда общей формулы снз к -он сн. где а - водород или, если R, - о(.-метильная группа, то 14, 15-метиленовая группа имеет ,| -конфигурацию, обладающие интерцептивным действием§

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (191 (!И,SU

gag С 07 Л 1/00; А 61 К 31/565

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPblTMA

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ABTOPCH0IVIV СВИДЕТЕЛЪСТВУ

ОН (21) 2781 81 3/2 3-0 4 (22) 27.06.79 (31) ЧРС 07 J/206323 (32), 28.06.78 (33) ГДР (46) 23.04. 84. Вюл. Р 15 (72) Курт Понсольд, Рихард Проуза, Михаэль Оеттель, йоахим Штреке и Херберт Хоффманн (ГДР) (71) ФЕБ Йенафарм (ГДР) (53) 547.689.07(088.8) (,56) 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., "Медицина", 1972, ч.?l с. 123.

2. Физер Л., Физер N. Реагенты для органического синтеза. М., "Мир", 1971, т.Ш с. 286. (54 ) 14, 1 5К- ИЛИ 14 Р, 1 5Р-IIETHJIEH ПРОИЗВОДНЫЕ ЭСТРАНОВОГО РЯДА, ОБЛАДАЮЩИЕ HHTEPIJEIITHBHbIM ДЕЙСТВИЕМ, (57). 14, 15М- или 14 Р, 15/3-Метиленпроизводные эстранового ряда общей формулы с 3 3

2 где — водород или, если 8, — g, -ме тильная группа, то 14, 15-метиленовая группа имеет (,P -конфигурацию, обладающие интерцептивным действиемЯ

1087525

20 где И, — водород или, если g — - g, -†метильная группа, то 14,15-метиленовая группа имеет P,P --конфигурацию, обладающие интерцептивным действием. Известно, что некоторые 3-метокси-17-оксипроиэводные эстрановогс ряда (например, местранол) оказывают интерцептивное действие f1) ."

Недостатком данных. соединений является наличие побОчных эффектсв, вызываемых утеротропной и антигонадотропной активностью.

Известна реакция взаимодействия стероида, содержащего двойную связь, с метилендигалогенидом в присутствии цинко-медной пары или с диазометаном в присутствии иодистого цинка, приводящая к образованию соответствующего метиленпроизводного j2).

Целью изобретения является расширение средств воздействия на живой организм. указанная цель достигается свойствами соединений — 14К, 15К- или

14 Л>, 15Р-метиленпроизводных эстранового ряда общей формулы (1), обладающих интерцептивным действием.

Прецлагаемые соединения получают способом, основаннь .> на известной реакции получения метиленпроиэ:водных и заключающимся в том, что соответствующее производное 3-метокси-1,3,5 j10),14-тетраен-17-ола обрабать.вают метилениодидом или метиленбромидом в присутствии цинкогледной пары или диазометаногл в присутствии иодистого цинка в инертном органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир.

Пример 1. 3-Метокси-14Р, 15 1-метиленэстра-1, 3, 5 (10) -триен17 Р-ол, а) К 1 г З-метоксиэстра-1,3,5(10)

14-тетраен-17р-ола в 20 мл диэтилового эфира прибавляют 2 г цинко-медной пары, полученной по способу Шанка и Шехтера„ после чего добавляют по каплям 2 мл метилениодида., Затем реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота или аргона сначала при комнатной температуре, а затем при .40 С в течение 4-б ч, причем постепенно добавляют.еще 1,5 мл метилениодида и 2 г цинко-медной пары.

После этого смесь фильтруют, разбавляют простым эфиром или смесью эфир, насыщенным водным раствором хлористого аммония и водой, органическую

25 фазу высушивают сульфатом натрия и упаривают. Кристаллический остаток перекристаллизовывают из петролейного эфира и метанола. Выход 745 мг (70%) . в) 2„4 г йодида цинка суспендируют в 10 мл абсолютного диэтилового эфира, суспензию охлаждают до

0 С и по капле добавляют 30 мл

0,5 М эфирного раствора диазометана. Реакционную смесь сгущают в ротационном испарчтеле до половины обьема и затем добавляют 300 мг 3-метоксиэстра-1,3 5(10), 14-тетраен-17(-ола в 10 мл простого эфира, перемешивают в течение 30 мин при комнат40 ной температуре,а затем еще в течение 4 ч нагревают до 40ОC.Påàêöèoííóþ смесь фильтруют, разбавляют диэтиловыгл эфиром и повторно промывают насыщенчым водным раствором хлористо45 го аммония и водой. Оставшийся после упаривания маслянистый осадок кристаллизуют из петролейного эфира.

Выход 1,4 r (60%).

Пример 2. З-Метокси-14@, 15Ы-метиленэстра-1,3,5(10) -триен17 -ол. !

К 1 г З-метоксиэстра-1, 3, 5 10), 55

Изобретение относится к новым химическим соединениям — 14,, 15 - или

14Р, 15Р-метиленпроизводным эстранового ряда общей формулы

5ензол, повторно промывают насыщенным водным раствором хлористого аммония и водой, органическую фазу высушивают сульфатом натрия и упаривают, маслянистый остаток кристаллизуют из петролейного эфира. Выход

800 мг(75,2Ъ), т.пл. 137-138 ()0+119,5O(v=1, СНСГ ) б) К 1,5 г активного цинко-медного комплекса, полученного по способу

Ле Гоффа, в 40 мл абсолютного диэтилового эфира прибавляют 1 мл меа тиленбромида и нагревают до 40 С в атмосфере азота или аргона. Затем к реакционной смеси прибавляют 1 г

З-метоксиэстра-1,3,5(, 0),14-тетраен-17)-ола, растворениorо в 5 мл абсолютного диэтилового эфира, а также дополнительно 1,2 мл метиленбромида и перемешивают в течение

1,5 ч при 40ОС . Затем разбавляют диэтиловым эфиром и бензолом,фильт,,руют, фильтрат повторно промывают

14-тетраен-17 -ола, растворенного в 25 мл диметилового эфира этиленгликоля и 25 мл диэтилового эфира, прибавляют 3 г цинко-гледной пары и в соответствии с примером 1

3 мл метилениодида. В атмосфере азота или аргона снабжала при комнатной температуре, а затеи при 40 С перемешивают в ечение 2-3 ч, зев тем смесь фильтруют, разбавляют диэтиловым эфиром или смесью эфирбензол, повторно промывают насыщенным водным раствором хлористого ам3 087525

MOHANß И R<.ÌÃ<>l4 < ВЬ<< Уl

К 400 мг З-метокси-14, 15р-метиленэстра-1,3,5-(10)-триен-17-ола, растворенного в 300 мл метанола, при 0 С прибавляют 380 мг боргидрио да натрия и оставляют на ночь при комнатной температуре, затем смесь н вакууме упаривают до половины объема и выливают в ледяную воду, подкисленную уксусной кислотой.

Осадок высушивают и после препаративной тонкослойной хроматографии с использованием кизельгеля (подвижная фаза: бензол/ацетон 3:2 ) получают 90 мг 3-метокси-14)i15 3-метиленэстра-1, 3, 5 (10) -триен-17р-ола и 21 0 мг 3 — ме ток си-1 4, 1 5Р-метил енэстра-1,3,5 (10) триен-17 -ола, т. пл. 117-119 C,(ca) +104, 0 (C=.1, СНС З)1.

Пример 4. 3-Метокси-14и„

15М-метиленэстра-1, 3, 5 (10) триен17 -ол. а) К 100 глг З-метокси-14<,15oLметиленэстра-1,3,5(10) -триен-17она, растворенного в 150 мл метанола, при 0 С <<оибавля«<т 400 мг борО гидрида натрия и оставляют на ночь при комнатной температуре. Смесь выливают в ледяную воду, подкисленную уксусной кислотой, осадок высушивают и после препаратинной тонкослойной хроматографии с использованием кизельгеля (подвижная фаза: бензол/ацетон/метанол 45:5:1) получают 180 мг З-метокси-14г,15 г-метилэстра-1, 3, 5 (10) -триен-17а<.-ола и

220 мг 3-метокси-14, 15 -метиленэстра-1, 3, 5 (101 триен-17 3-ола, т.пл. 118-120 C,tan +132,0 (C=1,СНСЕ;) б) К 1 00 мг 3-метокси-1 4, 1 5с(метиленэстра-1, 3, 5 {10) -триен-17-ола, растворенного в 12 мл абсолютного тетрагидрофурана, прибавляют 100 мг алюмогидрида лития при 0 С и оставляют на 1,5 ч при комнатной температуре. После добавления этилацетата и диэтилового эфира промывают насыщенным водныгл раствором хлористого аммония и водой, отделяют органический слой, высушивают сульфатом натрия и упаривают н вакууме. После препаративной тонкослойной хроматографии с использованием кизельгеля (подвижная фаза:бензол/ацетон/метанол 45:5:1) получают 60 мг 3-метокси- 14, 1 5<-метиленэстра-1, 3, 5 (10)— триен-175 -ола и 26 мг 3-метокси-14

1Ы-метиленэстра-1,3,5 (10) -триен17(3-ола.

Пример 5. 3-Метокси-17a„ метил-14Р,15Р-метиленэстра-1,3,5 (10)-триен-17Р-ол.

К 500 мг З-метокси-17ф-метилэст-. ра-1„3,5(10),14-тетраен-17Р-ола, растворенного н 12 мл диметилового эфира этиленгликоля и 12 мл диэтилового эфира, прибавляют 1,5 r цинкомедной пары получают в соответствии с примером 1, после чего по каплям добавляют 1,5 мл метиленйодида.

В атмосфере азота или аргона сначала при комнатной температуре, а затем при 40 C перемешивают н течение о

2 ч. Затем реакционную смесь фильт15 руют, разбавляют диэтиловым эфиром и бензолом, повторно промывают насыщенным раствором хлористого аммония и водой и упаривают органическую фазу. Остаток перекристаллизовывают

2g из метанола. Выход 300 мг (60Ъ), т.пл. 158-160 C,pa<) +120,8 (C=1, CHCe, Фармакологические свойства предлагаемых соединений изучают на примере З-метокси-14 3,15Р-метиленэстра1,3,5 (10)-триен-17Р-ола (контрольное обозначение CTC 593) . Интерцептивное действие этого соединения у крыс-самок, отнесено к ДТПЛ, имеет тот же порядок, что и изнестное соединение — местранол. Оно примерно вдвое эффективнее по сравнениЮ с этинилэстрадилом (табл.1 и 2).

Зстрогенные свойства СТС 593, изу35 ченныс в тесте Аллен-Дойзи на онариэктомированных мьмах, в 9 раз слабее, чем аналогичные свойства этинилэстрадиола. Утеротропное действие у инфантильных крыс составляет

4Q лишь 70% от действия стандартного соединения местранола (табл.3 ), в то время как антиэстрогенные свойства в 1,4 раза выше, чем у кломифенцитрата.

Лнтигонадотропная активность

СТО 593 у крыс (табл.4) примерно в

4 раза слабее, чем активность местранола, эффективная доза для ТД, составляет 0,65 мг/кг массы тела/

5 сут., в то время как местранол вызывает одинаковый эффект уже при

0,15 мг/кг массы тела/5 сут.

Андрогенное, анаболическое и антиандрогенное.действие соединения СТС 593 не наблюдались у инфантильных самцов крыс после общей дозы 0,75 или 3,0 мг/животное, введенной внутрь в течение 6 сут. Оно оказывается неэффективным также с точ60 ки зрения проявления прогестагенной ,активности, однако при дозе 50 мг/кг, введенной кроликам внутрь, проявля ет антипрогестагенные свойства. Тормозящее действие (ТД), равное

65 97,3Ъ, является достоверным (табл.5} .

1087525

Таким образом, З-метокси-14, 15Р-метиленэстра-1.3,5(10) -триен17(-ол по сравнению с местранолом обладает менее выраженными нежелательными (астрогенными, антигонадотропными, прогестагенными) побочными действиями. Кроме того, соединение проявляет антиэстрогенные и антипрогестагенные действия, имеющие значение для терапевтического применения соединения. В частности,. оно обладает в б раз менее выраженными по сравнению с местранолом постиплантарно нежелательными плодоповреждающими свойствами.

Фармакологические свойства осталь ных соединений представлены в табл.б. При этом З-глетокси-14р,1 л метиленэстра-i,3,5(10) -триен-17 .-ол (контрольное обозначение СТС 651, табл.2) и 3-метокси-17Ы-метил-14 Я, 15 -метиленэстра-1,3,5(10)-триен17(-ол {контрольное обозначение

CTC 681) отличаются наиболее высокими интерцептивными активностями в отношении ДТИ<. За ними следуют 3метокси-14р4,15K,-метиленэстра-1,3,5 (10) -триен-17oL-ол (контрольное обозначение СТС 652) и 3-метокси-14 р, 15 -метиленэстра-1, 3, 5 (10) -триен17 -ол (контрольное обозначение

СТС 592), причем З-метокси-14oL,1Ûметиленэстра-1, 3, 5 (10) -триен-17Рол имеет: наиболее сильное утеротропное действие (табл.б, утеротропная активность представлена дозой, требуемой для удвоения веса матки) .

З-глетокси-17 .-метил-14Р,15Р-метиленэстра- 1, 3, 5 (10) -триен-17Р-ол, З-метокси-14>г.,15<-метиленэстра-1, 3,5(10) -триен-17рг,-ол и, прежде всего, 3-метокси-14 Р, 15Р-метиленэстра1,3,5 (10 -триен-17о -ол проявляют меньшие утеротропные действия.

Из табл 6 следует, что 3-метокси14 $ 15P-метиленэстра-1, 3,5 (10) -триен-17o . — ол обладает наиболее выра15

ДТБ (В),=1-- —" — — — - . 100;

"ч К v

ДТИ(%)= 1 — — - 100

t i, где l1 — число оплодотворенных самок (группа); опытная группа; контрольная группа (кунжутное масло);

25 к — чисъо всех беременностей (ДТБ„) и соответственно нормально беременных (ДТБ ) самок (группа); среднее число всех импланта30 ций ДТИ„) и соответственна нормальных имплантаций (ДТИ ) у каждой оплодотворенной самки в пределах группы.

Относительную частоту беременнос35 ти сравнивают по тесту Риана, число имплантаций сравнивают по тесту Данна

Относительно ДТБ и ДТБ> эффективные дозы (ЭД ) для тормозящего действия (ТД ) определяют с помощью пробит-анализа, равными 5,50 и 95;.

Эффективные дозы (ЭД„р)для ДТИ4 и

ДТИ определяют графйческим способом. Результаты приведены в табл.

1,2 и 6.

1 Та блица 1 имплантации соединениегл местранолом у оплодотваии на 1-й день берегленАктивность торможения

СТС 593 в сравнении с ренных крыс при введен ности.

Крыса-самка

ТИ, ДТИ озаь г/кг нутрь

Опло- Всего Н дотво бере- м рение менно- г стей б

14 12,5 12,5

1 6,8 0,2 8>3 91,7 45,3 8,7

1 Кунжутное масло 5 мл 14 14

Местрол 0,2 12 11

>кенным побочным эстрагенным действием у глышей.

ДТБ (действие торможения беременности) и ДТИ (действие торможения имплантации} относятся к торможению всех беременностей и соответственно имплантаций, а ДТВ > и ДТИ вЂ” к торможению нормальных беремейностей и соответственно имплантаций в пределах каждой группы. Норглальными считают беременности, когда они проявляют по крайней мере, одну нормальную имплантацию. Расчеты параметров ДТБ4, ДТБ.>, ДТИ и ДТИ проводят по формулам

1087525

Продолжение табл. 1 ан сего

8,8 8,2 16,7 16,7 30,0 34,7

СТС 593

То же

0,1 12

0,3 12

10 10

3,8

1,7

3,4 33,3

0,7 50,0

58,3 70,0 72,7

75,0 86,7 94,7

0,9 12

2 Кунжутное масло

5 мл 12 12

12 13,0 13,0

0 40

Местрол

СТС 593

3,8

10,6 10,5 10

2,3 0

1,8 50

0 60

8,8

То же

3,3

1,6

1 5

0 80

" Данные достоверны при P (0,05.

Таблица

Сопоставление интерцептивного действия СТС 593 и СТС 651 у оплодотворенных крыс в сравнении с местранолом и этинилэстрадиолом (по тесту торможения имплантаций при введении на 1-й день беременности) ЭД, мг/кг массы тела внутрь для

Вещество

ЭД

ДТЯ дтв, ДТИ дти 1

Местранол

0,17

0,15

0,17

О, 15

Этинилэстрадиол 50

0,37

0,21

CTC 593

50

0,22

0,2 10

0,08 10

0,16 10

0,32 10

0,64 10

1,28 10

0,097

0,340

1,107

0,45

0,078

0,474

2,591

0,065

0,163

0,387 О, 30

0,044

0,147

0,454

100 70,8 100

10 18,5 19,2

80 32,3 82,3

70 74,6 86,1

100 87,7 100

100 88,5 100

I 0ß 7525

Прод якеftttt. т RC л, 2

Вещество массы тела внутрь для дти, ЛТИ

0,043

0,110

0,265

0,059

0,183

0,583

CTC 6 51

0,107

0,096

95

Данные примера 2 табл.1. По примеру 1 ЭД О определялась для ДТИ, равной 0,175 мг/кг массы тела внутрь, а для ДТИ вЂ” равной 0,155 мг/кг массы тела внутрь.

Т а б л и ц а 3

Вес матки,мг

Общая доза мкг/животное в течение 3 сут. внутрь

Вещество

0,6 мл

Кунжутное масло

Местранол

0,6

6,0

0,1

CTC 593

1,0

10,0

Достоверно при р (0,05.

Т а б л и ц а 4

Антигонадотропная активность соединения CTC 593

Вещество

N ca семенник

10 159,2 + 5„4

Начальный контроль

Конечный контртчь

10 346,1 27,1

9 312 4 + 42 5 18,1

0,25

0,50

СТС 593

10 272,3 + 37,7 39,6 0,65

10 217 б + 24 2 68, ч

I.

1 00 утеротропная активность СТС 595 в сравнении с местранолом у инфантильных крыс-самок линии

Вистар

31,93

70,11

95 45

27,63

52,40

75-., 90

2,68

1,59

4,81

1,29

3,66

3,40

1087525

Т а б л и ц а 5

Ироге<тагенная и антипрогестагенная активность

< ТС 593 на матке инфантильных кроликов в тесте

Макфейла

Значение по

Макфэйлу

ТД, Ф

Общая доза в течение 4 сут.

Вещество

4 мг/животное/подкожно 6

3,0

2 мг/кг/внутрь

2 мг/г/внутрь

4 мг/животное/подкожно 6

3,8

+ прогестерон

10 мг/кг/внутрь

4 мг/животное/подкожно 5

СТС 593

+ прогестерон

26,7

2,2

50 глг/кг/внутрь

4 мг/животное/подкожно 6

СТС 593

97,3

0,08

Таблица 6 утеротропное и интерцептивное действие описываемых 14,15-метилен7-ол-эстратриенов на мышах

CTC

593

0,45

651

0,2

652

3,0

592

7,0

81,7

681

0,56

Составитель Ю.Хропов редактор Н.рогулич Техред А.Бабинец

Корректор, М. Демчик

Заказ 2581/22 Тираж 381 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5, филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,4

Прогестерон

СТС 593

СТС 593

Общая доза для удвоения свежего веса матки MK1/животное/внутрь

ДТИЛ после разового введения внутрь

10 мгк/г массы тела на

1-й день беременности,t

80,2

84,4

60,0

35 0