Способ очистки гидрохлорида 2-фенил-3-карбэтокси-4- диметиламинометил-5-оксибензофурана
Патент 1088325
Авторы
Классы МПК
Способ очистки гидрохлорида 2-фенил-3-карбэтокси-4- диметиламинометил-5-оксибензофурана
Реферат
(19)SU(11)1088325(13)A1(51) МПК 5 C07D307/83, A61K31/34(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯк авторскому свидетельствуСтатус: по данным на 27.12.2012 - прекратил действиеПошлина:
(54) СПОСОБ ОЧИСТКИ ГИДРОХЛОРИДА 2-ФЕНИЛ-3-КАРБЭТОКСИ-4- ДИМЕТИЛАМИНОМЕТИЛ-5-ОКСИБЕНЗОФУРАНА
Изобретение относится к усовершенствованному способу очистки гидрохлорида 2-фенил-3-карбэтокси-4-диметиламиноме- тил-5-оксибензофурана (феникаберана) - лекарственного препарата, применяемого в качестве коронародилятора и спазмолитика. Известен способ очистки гидрохлорида 2-фенил-3-карбэтокси-4-диметиламиноме- тил-5-оксибензофурана, заключающийся в том, что технический гидрохлорид 2-фенил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-ок- сибензофурана растворяют в воде в весовом соотношении 1:7 соответственно при температуре 55-60оС, отфильтровывают от нерастворимых примесей, добавляют хлористый метилен при температуре 20-25оС, затем к охлажденному до 3-7оС раствору добавляют 8% -ный раствор едкого натра до рН 7, разделяют реакционную массу на два слоя, нижний слой, содержащий 2-фенил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси- бензофуран фильтруют и отгоняют хлористый метилен при температуре 30оС, добавляют в реакционную смесь абсолютного изопропилового спирта, затем добавляют раствор хлористого водорода в изопропиловом спирте при температуре 22-25оС до рН 3, нагревают реакционную смесь до 85-86оС с последующей обработкой ее активированным углем (марки Б), фильтрацией, охлаждением фильтрата до 10-15оС и перекристаллизацией полученного отфильтрованного осадка из абсолютного изопропилового спирта. Верхний водный слой в количестве 11,5 кг на 1 кг продукта, содержащий сухой остаток (23,06 г/л), ионы хлора (9,8 г/л) и 5,4% хлористого метилена, направляют на очистные сооружения. Выход фармакопейного гидрохлорида 2-фенил-3-карбэтокси-4-диметиламиноме- тил-5-оксибензофурана 49,88% от теоретического, считая на 2-фенил-3-карбэтокси-5-окисбензофуран (с учетом выделенного из маточника). Недостатками этого способа являются: многостадийность и сложность процесса очистки, вызванная переводом гидрохлорида 2-фенил-3-карбэтокси-4-диме- тиламинометил-5-оксибензофурана в основание и обратно в гидрохлорид; длительность процесса (31 ч) из-за многократного нагрева и охлаждения реакционной массы; большое количество (11,5 кг на 1 кг целевого продукта) сточных вод; применение в процессе очистки трех растворителей (вода, хлористый метилен, изопропиловый спирт); необходимость дополнительных технологических процессов (приготовление 8%-ного раствора едкого натра, приготовление раствора хлористого водорода в изопропиловом спирте); недостаточно высокий выход целевого продукта. Целью изобретения является упрощение технологического процесса и повышение выхода целевого продукта. Эта цель достигается способом, который заключается в том, что технический гидрохлорид 2-фенил-3-карбэтокси-4- диметиламинометил-5-оксибензофурана растворяют в воде в весовом соотношении 1:-4,5 соответственно при температуре 50-55оС, полученный раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 2,5-3,5 с последующей обработкой кислого раствора активированным углем, охлаждением полученного фильтрата до 0-1оС, сушкой выделенного продукта при температуре 60-70оС и перекристаллизацией из абсолютного изопропилового спирта в присутствии активированного угля. Отличие этого способа от известного состоит в том, что технический гидрохлорид 2-фенил-3-карбэтокси-4-диметиламиноме- тил-5-оксибензофурана растворяют в воде в весовом соотношении 1:2-4,5 соответственно при температуре 50-55оС, полученный раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 2,5-3,5 с последующей обработкой кислого раствора активированным углем, охлаждением полученного фильтрата до 0-10оС и сушкой выделенного продукта при температуре 60-70оС. Технический гидрохлорид 2-фенил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси- бензофурана растворяют в воде в соотношении 1:2,0-4,5 (при этом использование меньшего чем 1:2 количества воды дает при кристаллизации монолитную, требующую измельчения массу, что вызовет трудности при извлечении ее из реактора, использование большего чем 1:4,5 количества воды вызовет потери целевого продукта с маточниками вследствие хорошей его растворимости в воде), нагревают до 50-55оС (причем при температуре ниже 50оС слаб эффект очистки углем, более высокая чем 55оС температура увеличивает возможность попадания в целевой продукт примесей), подкисляют раствор до рН 2,5-3,5, приливая концентрированную соляную кислоту. Следует подчеркнуть, что при таком подкислении не наблюдается повышения температуры, так что слив концентрированной соляной кислоты ведут быстро. После чего обрабатывают активированным углем (марки А) в количестве 2-5% от веса взятого на очистку продукта, после фильтрации охлаждают полученный раствор до 0-1оС (при температуре ниже 0оС идет кристаллизация воды, при температуре выше 1оС возможны потери целевого продукта с маточником) выдерживают 1-3 ч. Выпавшие кристаллы отжимают от маточника и сушат до постоянного веса при 60-70оС. При более высокой температуре продукт частично разлагается, а при более низкой удлиняется процесс сушки. Высушенный продукт перекристаллизовывают из абсолютного изопропилового спирта, соотношение очищенного продукта и изопропилового спирта 1:8. Эти условия очистки технического гидрохлорида 2-фенил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-4-оксибензофурана позволяют применить только один растворитель, исключить многократные нагревы и охлаждения реакционной масы, отгонку растворителя. П р и м е р. В колбу емкостью 0,25 л загружают 30 г технического гидрохлорида 2-фенил-3-карбэтокси-5-диметиламиноме- тил-5-оксибензофурана (содержащего следы 2-фенил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-оксибензофурана, до 0,2% производного бензодифурана и хлоргидрат диметиламина), заливают 99 мл воды и нагревают массу при перемешивании до 50-55оС. Доводят рН раствора концентрированной соляной кислотой до 2,5 (синее пятно по Конго). К массе добавляют 1,5 г угля марки А (5% от веса загруженного гидрохлорида 2-фенил-3-карбэток- си-4-диметиламинометил-5-оксибензофурана), дают выдержку 15 мин при перемешивании и температуре 50оС, после чего фильтруют через угольную подушку. Фильтрат (водный раствор гидрохлорида 2-фенил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-оксибензофурана) проверяют на рН (должно быть 2,5), охлаждают до 0оС и при этой температуре дают выдержку в течение 3 ч. Выпавший осадок отфильтровывают и хорошо отжимают от маточника. Пасту гидрохлорида 2-фенил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси- бензофурана, содержащую до 15% влаги, сушат до постоянного веса при температуре 60-70оС. Получают 22,3 г очищенного продукта. Перекристаллизация очищенного гидрохлорида 2-фенил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-оксибензофурана. В колбу емкостью 0,25 л загружают 20 г очищенного гидрохлорида 2-фенил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-оксибензо- фурана с содержанием влаги не более 0,5% и 160 мл абсолютного изопропилового спирта. Включают мешалку и обратный холодильник. Нагревают массу до кипения и перемешивают до полного растворения. Проверяют реакцию по Конго (рН 2,5), в случае, если нет синего окрашивания (пятна), приливают изопропиловый спирт, насыщенный хлористым водородом (содержание HCl 18,21%), до синего пятна по Конго. Расход изопропилового спирта, насыщенного HCl (содержание HCl 18,21%), 1,5 мл, загружают 1 г угля марки Б (5% от веса загруженного продукта на перекристаллизацию) и перемешивают массу 30 мин. Изопропанольный раствор фильтруют через горячую воронку Бюхнера, используя угольную подушку (фильтрующий материал- два слоя фильтровальной бумаги, бязь). Фильтрат охлаждают холодной водой при перемешивании до 20оС. Для более полного выделения целевого продукта раствор охлаждают до 10оС и перемешивают при этой температуре 1 ч. Гидрохлорид 2-фенил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-оксибензофуран отфильтровывают через воронку Бюхнера (фильтрующий материал - фильтровальная бумага, бязь), промывают осадок охлажденным спитом, абсолютным изопропиловым, до 10оС (2 раза по 3,5 мл). Получают 17 г сухого гидрохлорида 2-фенил-3-карбэтокси-4-диметиламиноме- тил-5-оксибензофурана с содержанием основного вещества 99%. Выход составляет 85% (регламент, 83,7%) от взятого на перекристаллизацию. ИК-спектр полученного гидрохлорида 2-фенил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-оксибензофурана полностью совпадает с ИК-спектром образца, полученного по известному способу. Хроматограмма в тонком слое сорбента идентична хроматограмме образца, полученного по известному способу. Водный маточник упаривают при давлении 0,9 атм при температуре 50оС. Отогнанная вода используется на последующей стадии очистки. Из кубового остатка после охлаждения до 0оС отфильтровывают 3,2 г гидрохлорида 2-фенил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-оксибензофурана, который присоединяют на очистку к последующей серии. Выход составляет 53,5% (с учетом выделенного из маточника) от теоретического, считая на 2-фенил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-оксибензофуран. По- лученный продукт отвечает временной фармакопейной статье (ВФС 42-712-78), т. пл. 201,0-202,2оС, содержание влаги 0,5%, сульфатная зола 0,054%, содержание основного продукта 99,77%. В таблице приведены характеристики процесса очистки феникаберана. Данный способ очистки гидрохлорида 2-фенил-3-карбэтокси-4-диметиламиноме- тил-5-оксибензофурана (феникаберана) позволяет значительно упростить технологический процесс за счет того, что исключают получение основания 2-фенил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-оксибензофура- на. Также исключаются экстракция хлористым метиленом, отгонка хлористого метилена и очистка в изопропиловом спирте. Кроме того, сокращается количество сточных вод (11,5 кг на 1 кг продукта) и повышается выход целевого продукта с 49,88 до 53,5%.
Формула изобретения
СПОСОБ ОЧИСТКИ ГИДРОХЛОРИДА 2-ФЕНИЛ-3-КАРБЭТОКСИ-4-ДИМЕТИЛАМИНОМЕТИЛ-5-ОКСИБЕНЗОФУРАНА, включающий растворение технического гидрохлорида 2-фенил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-оксибензофурана в воде при повышенной температуре и перекристаллизацию очищенного гидрохлорида 2-фенил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-оксибензофурана из абсолютного изопропилового спирта в присутствии активированного угля, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, технический гидрохлорид 2-фенил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-оксибензофурана растворяют в воде в весовом соотношении 1 : 2 - 4,5 соответственно при температуре 50 - 55oС, полученный раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой до рн 2,5 - 3,5 с последующей обработкой кислого раствора активированным углем, охлаждением полученного фильтрата до 0 - 1oС и сушкой выделенного продукта при температуре 60 - 70oС с последующей перекристаллизацией его.РИСУНКИ
Рисунок 1